JP2024501690A - 多標的タンパク質キナーゼ阻害剤の医薬組成物及びその使用 - Google Patents

多標的タンパク質キナーゼ阻害剤の医薬組成物及びその使用 Download PDF

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Abstract

多標的タンパク質キナーゼ阻害剤化合物を含有する医薬組成物及びその使用。医薬組成物は、有効成分として式ＩＩ、式Ａ又は式Ｂで表される化合物と、賦形剤と、を含有する。前記医薬組成物は製造方法が簡単で、製造過程がスムーズで、工業生産に適しているという特徴を有し、また、この医薬組成物から製造された経口製剤、特に経口固形製剤は、溶出率や含有量均一性等有利な製剤特性及び優れた安定性を有し、医薬品としての使用及び貯蔵に適している。【選択図】なし

Description

本発明は、２０２０年１２月３１日に中国で提出され、「多標的タンパク質キナーゼ阻害剤の医薬組成物及びその使用」を発明の名称とし、出願番号が２０２０１１６４２４５２．１である特許出願、及び２０２１年７月２２日に中国で提出され、「多標的タンパク質キナーゼ阻害剤の医薬組成物及びその使用」を発明の名称とし、出願番号が２０２１１０８２９５９６．６である特許出願に基づく優先権を主張し、この２つの特許出願の全内容は援用により本出願に組み込まれる。
本願は医薬品製剤の技術分野に属し、具体的には多標的タンパク質キナーゼ阻害剤の医薬組成物及びその使用に関する。
悪性腫瘍は人類の生命の健康を脅かす最も重篤な疾病の１つであり、心血管疾患に次ぐ人類の第２の主要な死因となっている。化学療法は、外科療法及び放射線療法に加えて悪性腫瘍に対する最も重要な治療手段である。伝統的な化学療法薬は主に、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びチューブリン等の、すべての細胞の生死に関係している共通成分に作用するため、選択性が低く、毒性が高い。一方、標的治療薬は、腫瘍細胞のうち、正常な細胞と大きく異なり、細胞の成長増殖を制御する重要分子及びそのシグナル伝達経路に作用し、腫瘍細胞に対する選択性が高く、正常な組織に対する毒性が低いなどの利点があり、抗腫瘍薬として盛んな研究が行われている。
数多くの細胞シグナル伝達経路制御分子の中で、プロテインキナーゼファミリーは最も重要なシグナル伝達分子である。研究によると、多くの腫瘍の発生及び進展はプロテインキナーゼの遺伝子異常又は過剰な活性化が原因であるため、プロテインキナーゼは最も重要な抗腫瘍治療標的となっている。プロテインキナーゼファミリーのメンバーの中で、ＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、上皮成長因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血管内皮成長因子受容体）、ＰＤＧＦＲ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血小板由来増殖因子受容体）、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－ＳＲＣ、ＭＥＴ、ＢＴＫ、ＡＬＫ、Ａｂｌ、ＦＬＴ３等のチロシン、セリン・トレオニンプロテインキナーゼは最も重要であり、癌遺伝子（ｏｎｃｏｇｅｎｅ）又は癌タンパク質（ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）とされている。
現在、これらのチロシン、セリン・トレオニンプロテインキナーゼに対する小分子阻害剤が複数あり、臨床腫瘍治療に利用されている。典型的な例として、主に非小細胞肺がんの治療に用いられる２つのＥＧＦＲの阻害剤であるゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）及びエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、固形腫瘍の抗血管新生治療に用いられる２つの血管新生阻害剤（主にＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲ等を標的とする）であるスニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）及びソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、主にフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に用いられるＢｃｒ－Ａｂｌキナーゼ阻害剤であるイマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）が挙げられる。
益々多くの標的抗腫瘍薬が臨床に利用されるにつれて、人々はいくつかの問題に目を向けるようになっている。まず、単一又は少数のキナーゼ癌遺伝子又は癌タンパク質に対する抗腫瘍薬は、効率が低く、薬剤耐性が生じやすいなどの欠点がある。典型的な例として、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられる。この２つの医薬品は１０～２０％の非小細胞肺がん患者にのみ有効である。その作用機序に関する研究によると、ゲフィチニブ及びエルロチニブは選択性ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に該当し、主にＥＧＦＲにおけるエクソン１９の欠失変異及びエクソン２１のＬ８５８Ｒ点変異が発生した患者に対して最も感受性が高い（ＥＧＦＲエクソン１９の欠失変異及びエクソン２１のＬ８５８Ｒ点変異を併せてＥＧＦＲ感受性変異と呼ぶ。）。これらのＥＧＦＲ感受性変異患者でも、ゲフィチニブ及びエルロチニブを用いた６～９ヶ月の治療後、ほとんど薬剤耐性が生じた。研究によると、薬剤耐性が生じる原因は様々であり、主に（１）ＥＧＦＲ感受性変異に加えて二次変異が発生し、即ちＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異が発生したこと、（２）ＭＥＴ遺伝子（ＭＥＴがチロシンキナーゼ）の増幅が発生したことが考えられる。また、従来のプロテインキナーゼ阻害剤は未だにＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋ及びＣＤＫ等の一部のキナーゼ標的に集中しており、ほかのキナーゼメンバーに対して十分に研究されておらず、阻害剤の骨格構造及び作用機序の面において研究する余地が大きい。また、標的薬は従来の抗腫瘍薬に比べ、低毒性、高特異性という特徴を有するが、低分子キナーゼ阻害剤の臨床試験では、程度は異なるが、毒性や副作用が認められた。例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療におけるＭｉｄｏｓｔａｕｒｉｎの一般的な副作用は主に、白血球減少、吐き気、粘膜炎、頭痛、皮膚あざ、筋骨格痛、鼻出血、高血糖、上気道感染などがあると報道されている。
低分子キナーゼ阻害剤の低有効性、薬剤耐性及び安全性の問題を解決するための新しい抗腫瘍薬の研究は、現在の抗腫瘍標的薬の研究開発の重点である。現在、有効な解決策への模索が進められており、最も有望な方法として、下記の２つがある。（１）腫瘍の発生や進展に関係している複数のキナーゼを同時に標的とするマルチキナーゼ阻害剤。例えば、ＥＧＦＲがヒトの様々な腫瘍組織において過度に発現したり、異常かつ過剰に活性化したりする場合、ある１つの低分子キナーゼ阻害剤はＥＧＦＲの活性を阻害できるのみならず、新生血管や細胞の成長増殖を制御するほかの重要なキナーゼ、例えばｃ－Ｋｉｔ、ｃ－ＳＲＣ、ＭＥＴ、ＢＴＫ、ＡＬＫ、Ａｂｌ、ＦＬＴ３等のキナーゼ癌遺伝子又は癌タンパク質の活性も阻害できれば、腫瘍治療の有効性を向上させ、薬剤耐性の発生率を低減することができる。（２）薬剤耐性突然変異を産生するキナーゼを直接的に標的とすること。例えば、上記したように、ＥＧＦＲ阻害剤であるゲフィチニブ及びエルロチニブが使用された後、ＥＧＦＲそのものはもとの変異（つまり、ＥＧＦＲ感受性変異）に加えて二次変異が発生し、即ちＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異が発生しやすい。この変異の発生は、ＥＧＦＲ阻害剤であるゲフィチニブ及びエルロチニブの失効を引き起こす主な原因の１つである。したがって、薬剤耐性突然変異、即ちＴ７９０Ｍ変異を直接的に標的とするＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の研究開発は、このような腫瘍薬剤耐性を克服するための直接的なアプローチである。
特許文献１には、新規多標的タンパク質キナーゼ阻害剤であって、主に作用する標的は、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ等を含み、腫瘍疾患の治療に用いられる化合物Ｉ及びその製造方法並びに使用が開示されている。
国際公開第２０１１／１４７０６６号
本願は、化合物Ｉをもとに、化合物Ｉよりも容易に創薬できる化合物Ｉの塩酸塩（例えば、式ＩＩ、式Ａ）を発見した。この塩酸塩は、溶解度、安定性等の性能が化合物Ｉよりも優れたのみならず、溶解性、吸湿性、安定性等様々な面を考慮すれば、全体として化合物Ｉのほかの塩形よりも医薬品の製造に適している。かかる研究及びスクリーニング過程は特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０７３２８５に記載されており、この特許出願の全内容は援用により本出願に組み込まれる。腫瘍疾患の治療において化合物Ｉの使用が高い将来性を有するため、優れた製剤特性を有し、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩（例えば、式ＩＩ、式Ａ）を含有する医薬組成物の開発は、この分野の急務となっている。
本願が解決しようとする課題の１つは、経口投与の要求を満足しており、有効成分として式ＩＩで表される化合物、特に式Ａで表される化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
関連要求を満足しており、式ＩＩで表される化合物、特に式Ａで表される化合物を含有する医薬組成物及び／又は経口製剤を得るための継続的研究では、本願の発明者は、医薬組成物の成分について真剣にスクリーニング実験を行い、特定の医薬組成物の処方組成により上記課題を解決できることを見出し、本願に至ることができた。
一側面では、本願は、有効成分として式ＩＩで表される化合物と、賦形剤と、を含有する医薬組成物を提供する。
式中、ｍは１～５であり、好ましくは１～３である。ｎは０～１０であり、好ましくは０～５であり、より好ましくは３～５であり、さらに好ましくは３、３．５、４、４．５又は５であり、さらにより好ましくは５である。
第２の側面では、本願は、有効成分として式Ａで表される化合物と、賦形剤と、を含有する医薬組成物を提供する。
式中、ｎは０～１０であり、好ましくは０～５であり、より好ましくは３～５であり、さらに好ましくは３、３．５、４、４．５又は５であり、さらにより好ましくは５である。
第３の側面では、本願は、有効成分として式Ｂで表される化合物と、賦形剤と、を含有する医薬組成物を提供する。
本願の一部の実施形態において、上記式Ｂで表される化合物は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ角で表して、８．５±０．２度、１１．８±０．２度、１９．６±０．２度、２５．２±０．２度、２７．２±０．２度に特徴的なピークを有し、好ましくは、上記式Ｂで表される化合物は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ角で表して、８．５±０．２度、１１．８±０．２度、１２．６±０．２度、１９．６±０．２度、２０．０±０．２度、２３．７±０．２度、２５．２±０．２度、２７．２±０．２度に特徴的なピークを有し、より好ましくは、上記式Ｂで表される化合物は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ角で表して、７．３±０．２度、８．５±０．２度、９．０±０．２度、１１．８±０．２度、１２．６±０．２度、１４．３±０．２度、１８．１±０．２度、１９．６±０．２度、２０．０±０．２度、２１．１±０．２度、２１．９±０．２度、２３．７±０．２度、２５．２±０．２度、２６．１±０．２度、２７．２±０．２度又は７．３±０．２度、８．５±０．２度、９．１±０．２度、１１．８±０．２度、１２．６±０．２度、１４．３±０．２度、１８．１±０．２度、１９．６±０．２度、２０．０±０．２度、２１．１±０．２度、２１．９±０．２度、２３．７±０．２度、２５．２±０．２度、２６．１±０．２度、２７．２±０．２度に特徴的なピークを有し、さらに好ましくは、上記式Ｂで表される化合物は、実質的にＣｕ－Ｋα放射線を用いて得られた図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する。
本願の一部の実施形態において、上記式Ｂで表される化合物の単結晶は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用い、三斜晶系、
空間群に属し、その単位胞パラメータが｛ａ＝７．０４１４２（７）オングストローム，ｂ＝１２．１５２９１（７）オングストローム，ｃ＝１８．１３１８８（１０）オングストローム、α＝９３．２２１５（５）度、β＝９５．３０３９（６）度、γ＝９１．９５５４（６）度，Ｖ＝１５４１．３２（２）オングストローム３｝である。
本願の一部の実施形態において、上記（第１の側面、第２の側面、第３の側面）医薬組成物における各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で０．５％～９０％、又は１％～９０％、又は０．５％～８５％、又は０．５％～８０％、又は１％～８０％、又は５％～８０％、又は５％～７５％、又は５％～７０％、又は５％～６５％、又は５％～６０％、又は５％～５５％、又は５％～５０％、又は５％～４５％、又は５％～４０％、又は１０％～７０％、又は１０％～６５％、又は１０％～６０％、又は１５％～６０％、又は２０％～６０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、残部が賦形剤である。
本願の一部の実施形態において、上記（第１の側面、第２の側面、第３の側面）医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で１％～９０％であり、好ましくは５％～８０％、５％～６５％、５％～５５％、５％～４５％又は５％～４０％であり、
賦形剤は、質量百分率で１％～９９％であり、好ましくは５％～９５％、１０％～９０％、２０％～８０％又は３０％～７０％であり、且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記（第１の側面、第２の側面、第３の側面）医薬組成物における各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で５％～９０％、又は１０％～９０％、又は１０％～８０％、又は１５％～８０％、又は２０％～７０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、残部が賦形剤である。
本願に記載の「賦形剤」は、「薬学的に許容されるアジュバント」、「アジュバント」又は「添加剤」とも呼ばれ、有効成分のほか、処方配合及び医薬品製造時に使用されるすべての添加物の総称であり、通常、薬用可能な不活性成分であり、安全性について合理的に評価されたものである。賦形剤の実例として、結合剤、崩壊剤、滑沢アジュバント（滑沢剤、流動化剤、粘着防止剤）、安定剤、充填剤（又は希釈剤という）、及び矯味剤、増粘剤、分散剤、着色剤、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、香料及コーティング材料（可塑剤、遮光剤、色素）等の物質を含むが、これらに限定されない。例えば、賦形剤は、例えば製剤製造がプロセスの要求を満足できるように、流動性及び／又は粘着性を高める等、医薬品製剤の操作特性を高めることができる。さらに、上記「賦形剤」は有効成分と良好な相溶性を有しなければならず、即ち賦形剤自体又はそこに含まれる不純物が有効成分における構造基と化学反応したり、有効成分の分解を起こした結果、有効成分の含有量を低減したりすることがない。
本願の一部の実施形態において、上記賦形剤は充填剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、滑沢アジュバント、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、香料、溶媒又はコーティング材料のうちの１種又は複数種を含む。
本願の一部の実施形態において、上記賦形剤は充填剤を含み、場合により、結合剤、崩壊剤、矯味剤、滑沢アジュバント、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、香料又はコーティング材料のうちの１種又は複数種をさらに含む。
本願の一部の実施形態において、上記賦形剤は充填剤を含み、また、場合により、崩壊剤、結合剤又は滑沢アジュバントのうちの１種又は複数種をさらに含む。１つの実施形態において、上記賦形剤は充填剤及び滑沢アジュバントを含み、また、場合により、崩壊剤及び／又は結合剤をさらに含む。１つの実施形態において、上記賦形剤は充填剤と滑沢アジュバントからなる。別の１つの実施形態において、上記賦形剤は充填剤、滑沢アジュバント及び崩壊剤からなる。別の１つの実施形態において、上記賦形剤は充填剤、滑沢アジュバント、崩壊剤及び結合剤からなる。
本願の医薬組成物は、充填剤、滑沢アジュバント及び崩壊剤以外のほかの賦形剤を含んでもよい。その具体的な実例として、結合剤、矯味剤、抗菌剤、ｐＨ調整剤、色素、増粘剤、分散剤、着色剤、酸化防止剤、安定剤、コーティング材料及び香料等が挙げられる。好ましくは、ほかの賦形剤の上記医薬組成物における質量百分率が０％～２５％であり、好ましくは０％～２０％、０％～１５％、０％～１０％又は０％～５％である。
本願に記載の「充填剤」又は「希釈剤」とは、成形及び投与量分けを容易にするために、医薬組成物の質量や体積を増すための賦形剤である。本願に記載の充填剤は単一の充填剤でもよく、２種以上の充填剤の混合物でもよい。本願の一部の実施形態において、上記充填剤はデンプン、プレゲル化デンプン、粉砂糖、水酸化マグネシウム、乳糖、微結晶セルロース、糖アルコール類又は無機カルシウム塩類からなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記糖アルコール類はキシリトール、ソルビトール及びマンニトールからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記無機カルシウム塩類はリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム及び硫酸カルシウムからなる群から選択される１種又は複数種である。１つの実施形態において、上記充填剤はプレゲル化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、マンニトールからなる群から選択される１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせである。１つの実施形態において、上記充填剤はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、プレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムであり、２種の充填剤の組み合わせでは、２種の充填剤は質量比で１：１０～１０：１、又は１：７～７：１、又は１：６～６：１、又は１：５～５：１、又は１：４～４：１、又は１：３～３：１、又は１：２～２：１、又は１：１である。
本願に記載の「結合剤」又は「接着剤」とは、接着性がないか低い物質又はアジュバントを粒子に凝集結合させ、又は圧縮成形することができ、接着性を有する賦形剤を指し、固体粉末又は粘性液体でありうる。本願の一部の実施形態において、上記結合剤はデンプンスラリー、コポビドン、セルロース誘導体、粉砂糖、シロップ、ポリビニルピロリドン、漿剤（ｍｕｃｉｌａｇｅ）、ポリエチレングリコール４０００及びデキストリンからなる群から選択される１種又は複数種であり、上記セルロース誘導体は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、上記デキストリンはマルトデキストリンを含み、上記ポリビニルピロリドンはポビドンとも呼ばれ、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ９０等を含み、上記コポビドンは、コポビドンＶＡ６４、コポビドンＶＡ６４Ｆｉｎｅ等を含み、上記漿剤は、アラビアガム漿剤、ゼラチン漿剤等を含む。
本願に記載の「崩壊剤」とは、医薬組成物の胃腸管における崩壊を促進し、有効成分の溶出速度を高めるための賦形剤を指す。本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物は崩壊剤を含まない。本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物は崩壊剤を含み、且つ上記崩壊剤は乾燥デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マルトデキストリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシデンプン、プレゲル化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、発泡崩壊剤、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種である。好ましくは、上記崩壊剤は乾燥デンプン、プレゲル化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種である。１つの実施形態において、上記崩壊剤は好ましくは、プレゲル化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムのうちの１種又は複数種であり、より好ましくは、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムであり、さらに好ましくはカルボキシメチルデンプンナトリウムである。上記クロスポビドンは、クロスポビドンＣＬ－Ｍ、クロスポビドンＣＬ－ＳＦ、クロスポビドンＣＬ－Ｆ、クロスポビドンＣＬ等を含む。
本願に記載の「矯味剤」又は「調味剤」とは、服用者が医薬品の匂いや味を感知しにくくなるように、医薬品の不快な匂いや味を改善又は遮断するための薬用アジュバントを指し、さらに甘味剤（又は甘味料という）、芳香剤、粘漿剤及び発泡剤等に分けられる。本願の一部の実施形態において、上記矯味剤は、甘味剤、芳香剤、粘漿剤又は発泡剤のうちの１種又は複数種を含む。
本願の一部の実施形態において、上記甘味剤はソルボース、キシロース、キシリトール、グリセリン、グリチルリチン酸二ナトリウム、マンノース、ガラクトース、マルトース、乳糖、フルクトース、シクラマート、サッカリンナトリウム、ステビオールグリコシド、グルコース、スクロース、スクラロース、アスパルテーム及びネオテームかならる群から選択される１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記芳香剤は天然揮発性芳香油及び人工合成香料等から選択され、例えば、上記芳香剤はアニス油、ローズ油、ハッカ油、オレンジ果皮油、レモン油、ローズ香料、レモン香料、バニラ香料、バニリン、バナナ香料、パイナップル香料及びリンゴ香料からなる群から選択される１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記粘漿剤はデンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ペクチン及び寒天かならる群から選択される１種又は複数種である。
本願に記載の「滑沢アジュバント」は、広義の滑沢剤であり、医薬組成物の粒子間及び粒子とダイオリフィスの間の摩擦力を低減し、力の伝達及び分布を改善するための賦形剤を指す。滑沢アジュバントは、摩擦を低減し、粒子の流動性を増加させ、ダイオリフィスと医薬品の粒子との間の粘着を防止するという３つの作用に基づき、さらに滑沢剤、流動化剤、粘着防止剤に分けられる。
本願の一部の実施形態において、上記滑沢アジュバントは滑沢剤及び／又は流動化剤を含む。
本願の一部の実施形態において、上記滑沢剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク粉、シリカ、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ステアリルマグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、水添植物油、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸マグネシウム又はポリエチレングリコール類からなる群から選択される１種又は複数種である。好ましくはタルク粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムのうちの１種又は複数種であり、さらに好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
本願の一部の実施形態において、上記流動化剤はコロイダルシリカ又は水酸化アルミニウムからなる群から選択される１種又は複数種である。好ましくはコロイダルシリカである。
本願の一部の実施形態において、上記ｐＨ調整剤は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は水酸化カリウムからなる群から選択される１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記抗菌剤は安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ウロトロピン、エタノール、ベンジルアルコール、パラベン類、安息香酸、ソルビン酸、ベンジルアルコール又はフェネチルアルコールからなる群から選択される１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記酸化防止剤は亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、メチオニン、チオ尿素、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、リン酸、クエン酸、ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－ヒドロキシアニソール、ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－クレゾール、トコフェロール、ノルジヒドログアヤレト酸、トコフェロール又は没食子酸エステル類からなる群から選択される１種又は複数種である。
本願に記載の「コーティング材料」、「コーティング粉」、「コーティング剤」又は「コーティングプレミックス」は、複数の薬用アジュバントの混合物であり、主に色付け、味や匂いのマスキング、遮光、賞味期限延長、外観向上等の作用を発揮する。本願に記載の「フィルムコーティング錠剤」又は「フィルムコーティング錠」とは、（本願に記載の医薬組成物を打錠して製造した）コアにフィルムをコーティングした錠剤を指す。上記フィルムコーティングは、この分野慣用のコーティング材料及び方法により製造されることができる。例えば、フィルムコーティング材料は通常、フィルム形成剤（又は高分子材料という）、可塑剤、孔形成剤、着色剤、遮光剤及び一部の固体材料のうちの１種又は複数種を含み、さらに、上記コーティング材料は、溶媒に溶解してコーティング液とすることができる。中では、高分子材料はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクリル樹脂、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコールフタレート、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びポリビニルアルコール等からなる群から選択され１種又は複数種であってもよく、可塑剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリルモノアセテート、グリセリルトリアセテート、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、シリコーン油、コーン油、流動パラフィン等からなる群から選択され１種又は複数種であってもよい。孔形成剤（放出速度調整剤とも呼ぶ）は、スクロース、塩化ナトリウム、界面活性剤等からなる群から選択され１種又は複数種であってもよく、固体材料は、タルク粉、ステアリン酸マグネシウム、コロイダルシリカ等からなる群から選択され１種又は複数種であってもよく、遮光剤は、二酸化チタンを含み、さらに場合により、この分野の一般的な着色剤を用いることができる。例えば、上記着色剤は、アマランス、カルミンレッド、レモンイエロー、可溶性インジゴ、オレンジＧ、エオシン、マゼンタ、メチレンブルー、スダンイエロー又はマーキュロクロムからなる群から選択される１種又は複数種である。コーティング材料は、例えば、オパドライ（登録商標）シリーズコーティング粉、アクリーズ（登録商標）シリーズコーティング粉、シュアテリック（登録商標）シリーズコーティング粉、シュアリース（登録商標）シリーズコーティング粉、エトセル（登録商標）シリーズコーティング粉等の市販されているプレミックスコーティング粉をそのまま使用することもできる。上記コーティング材料は胃溶性コーティング材料であってもよく、腸溶性コーティング材料であってもよい。上記フィルムコーティングによる質量増加がコア質量に対して１～５％であり、好ましくは１．５～４％であり、より好ましくは１．５％～３％である。コーティング溶媒は水及びエタノールから選択され、好ましくは水であり、最終生成物に残されずに乾燥中に除去されることができる。例えば、オパドライ（登録商標）シリーズコーティング粉の型番として、オパドライ８５Ｇ６４７８８、８５Ｆ１８４２２、０３６６５０７、８５６８９１８、８５Ｆ１２２５２、０３Ｆ５８９０８等がある。
本願の一部の実施形態において、上記溶媒は水、エタノール又は植物油からなる群から選択される１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記界面活性剤はポリエチレングリコール系、ポリソルベート系、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、乳化剤ＯＰ、ペレガルＡ、セトマクロゴール１０００、プルロニック（登録商標）、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセロール、軟石鹸、硬石鹸、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、セテアリル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、塩化ベンザルコニウム、クロラムフェニコール及び臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムからなる群から選択される１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記（第１の側面、第２の側面、第３の側面）医薬組成物を経口製剤とし、好ましくは、上記経口製剤は、経口固形製剤及び／又は経口液剤を含み、より好ましくは、上記経口固形製剤はカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤及び散剤からなる群から選択される１種又は複数種であり、上記経口液剤は経口溶液剤から選択される。
第４の側面では、本願は、有効成分として式ＩＩ、式Ａ又は式Ｂで表される化合物と、賦形剤と、を含有する医薬組成物であって、上記賦形剤は充填剤を含み、場合により、滑沢アジュバント、崩壊剤及び／又は結合剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
本願の一部の実施形態において、上記賦形剤は充填剤及び滑沢アジュバントを含み、場合により、崩壊剤及び／又は結合剤をさらに含む。
本願の一部の実施形態において、上記賦形剤は充填剤、滑沢アジュバント及び崩壊剤を含み、場合により、結合剤をさらに含む。
本願の一部の実施形態において、上記賦形剤は充填剤、滑沢アジュバント、崩壊剤及び結合剤を含む。
本願の一部の実施形態において、上記滑沢アジュバントは滑沢剤であり、場合により、流動化剤をさらに含む。
本願の一部の実施形態において、上記滑沢アジュバントは滑沢剤及び流動化剤である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤はデンプン、粉砂糖、水酸化マグネシウム、プレゲル化デンプン、乳糖、微結晶セルロース、糖アルコール類、無機カルシウム塩類からなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記糖アルコール類充填剤はマンニトール、ソルビトール及びキシリトールからなる群から選択される１種又は複数種であり、上記無機カルシウム塩類充填剤はリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記充填剤はプレゲル化デンプン、乳糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、二水硫酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、より好ましくは、上記充填剤はプレゲル化デンプン、乳糖、微結晶セルロース、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、より好ましくは、上記充填剤はプレゲル化デンプン、乳糖、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム又はマンニトールからなる群から選択される１種又は複数種であり、より好ましくは、上記充填剤はプレゲル化デンプン、乳糖、微結晶セルロース又はマンニトールからなる群から選択される１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤はプレゲル化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、微結晶セルロースからなる群から選択される１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと乳糖の組み合わせであり、好ましくは、上記充填剤はプレゲル化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、微結晶セルロースからなる群から選択される１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせであり、より好ましくは、上記充填剤はプレゲル化デンプン又は微結晶セルロースからなる群から選択される１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせであり、より好ましくは、上記充填剤はプレゲル化デンプン又は微結晶セルロースからなる群から選択される１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせである。
本願の一部の実施形態において、上記プレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、プレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、プレゲル化デンプンと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせでは、２種の充填剤は質量比で１：１０～１０：１、又は１：７～７：１、又は１：６～６：１、又は１：５～５：１、又は１：４～４：１、又は１：３～３：１、又は１：２～２：１、又は１：１である。
本願の一部の実施形態において、上記滑沢剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水添植物油、タルク粉、シリカ、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ステアリルマグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸マグネシウム又はポリエチレングリコール類からなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク粉、シリカ、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ステアリルマグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ドデシル硫酸ナトリウム又はドデシル硫酸マグネシウムのうちの１種又は複数種であり、さらに好ましくはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク粉、シリカ、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ステアリルマグネシウム又はラウリル硫酸マグネシウムのうちの１種又は複数種であり、さらに好ましくはタルク粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムのうちの１種又は複数種であり、さらにより好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
本願の一部の実施形態において、上記流動化剤はコロイダルシリカ又は水酸化アルミニウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくはコロイダルシリカである。
本願の一部の実施形態において、上記滑沢アジュバントは滑沢剤と流動化剤の組み合わせであり、上記流動化剤と滑沢剤の質量比が１：６～６：１、又は１：５～５：１、又は１：４～４：１、又は１：３～３：１、又は１：２～２：１、又は１：１、１：２、１：１．５、２：１、２：３、３：１、３：２、４：３又は５：３である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物は崩壊剤を含有し、上記崩壊剤は乾燥デンプン、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マルトデキストリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシデンプン、プレゲル化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、発泡崩壊剤、カルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは乾燥デンプン、プレゲル化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスポビドンからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくはクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群からなる群１種又は複数種であり、さらに好ましくはクロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムであり、より好ましくはカルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムである。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物は結合剤を含有し、上記結合剤はデンプンスラリー、コポビドン、粉砂糖、シロップ、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、漿剤、ポリエチレングリコール４０００及びデキストリンからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記セルロース誘導体はメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択され、さらに好ましくはコポビドン、粉砂糖、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、さらに好ましくはコポビドンＶＡ６４及びポリビニルピロリドンである。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤はプレゲル化デンプン、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムからなる群から選択される１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせであり、上記滑沢アジュバントは滑沢剤及び／又は流動化剤であり、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、上記流動化剤はコロイダルシリカであり、場合により、前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択され、場合により、上記結合剤はコポビドンから選択される。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物は、有効成分、充填剤、滑沢剤及び流動化剤を含有し、上記充填剤はプレゲル化デンプン又は微結晶セルロースであり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカであり、より好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、より好ましくは、上記医薬組成物は崩壊剤をさらに含有し、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムから選択される。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物は、有効成分、充填剤、滑沢剤及び流動化剤を含有し、上記充填剤はプレゲル化デンプン及びマンニトールであり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカであり、より好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物は、有効成分、充填剤及び滑沢剤を含有し、上記充填剤は微結晶セルロースであり、好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物は、有効成分、充填剤、滑沢剤、流動化剤及び崩壊剤を含有し、上記充填剤は微結晶セルロースと乳糖であり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカから選択され、より好ましくは、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムから選択され、さらに好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物は、有効成分、充填剤、滑沢剤及び流動化剤を含有し、上記充填剤は無水リン酸水素カルシウム又は無水リン酸水素カルシウムとプレゲル化デンプンの組み合わせであり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカから選択され、より好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、さらに好ましくは、上記医薬組成物は崩壊剤をさらに含有し、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムから選択される。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物は、有効成分、充填剤、滑沢剤及び流動化剤を含有し、上記充填剤は炭酸カルシウム又は炭酸カルシウムとプレゲル化デンプンの組み合わせであり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカから選択され、より好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、さらに好ましくは、上記医薬組成物は崩壊剤をさらに含有し、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムから選択され、さらに好ましくは、上記医薬組成物は結合剤をさらに含有し、上記結合剤はコポビドンから選択される。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で０．５％～９０％、又は１％～９０％、又は０．５％～８５％、又は５％～８０％、又は５％～７５％、又は５％～７０％、又は１０％～７０％、又は５％～６５％、又は５％～６０％、又は５％～５５％、又は５％～５０％、又は５％～４５％、又は５％～４０％、又は１０％～６５％、又は１０％～６０％、又は１５％～６０％、又は２０％～６０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、
充填剤は、質量百分率で５％～９９％、又は１０％～９５％、又は１５％～９５％、又は１５％～９０％、又は１５％～８５％、又は１５％～８０％、又は２０％～８０％、又は２５％～９０％、又は２５％～７５％、又は３０％～７０％、又は３５％～９０％、又は３５％～７０％、又は４０％～９０％、又は４０％～７０％、又は４５％～７０％、又は５０％～９０％、又は５０％～７０％、又は５５％～７０％であり、
崩壊剤は、質量百分率で０％～２０％であり、０％～１５％、又は０％～１０％、又は０％～８％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０．５％～３％、又は１％～３％、又は１．５％～３％、又は２％～３％であり、
結合剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０％～２％であり、
滑沢アジュバントは、質量百分率で０％～１８％、又は０．１％～１８％、又は０％～１５％、又は０．１％～１５％、又は０％～１０％、又は０．１％～１０％、又は０％～８％、又は０％～７％、又は０％～６％、又は１％～６％、又は０．５％～６％、又は０％～５％、又は１％～５％、又は１．５％～４．５％、又は２％～４％、又は２％～３．５％、又は２％～３％、又は２．５％～５％、又は３．５％～５％、又は４％～５％であり、
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％、又は０％～２０％、又は０％～１５％、又は０％～１０％、又は０％～５％であり、
且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で１％～９０％であり、好ましくは５％～８０％、５％～６５％、５％～５５％、５％～４５％又は５％～４０％であり、
充填剤は、質量百分率で１０％～９５％であり、好ましくは２５％～９０％、３５％～９０％、４０％～９０％又は５０％～９０％であり、
崩壊剤は、質量百分率で０％～１５％であり、好ましくは０％～１０％、０％～６％、０％～５％又は０％～３％であり、
滑沢アジュバントは、質量百分率で０％～１８％であり、好ましくは０．１％～１８％、０％～１５％、０％～１０％、０％～６％、０％～５％、０．１％～１５％、０．１％～１０％、０．５％～０％、１％～５％、２．５％～５％、３．５％～５％又は４％～５％であり、
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％であり、好ましくは０％～２０％、０％～１５％、０％～１０％又は０％～５％であり、且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で５％～９０％、又は１０％～９０％、又は１０％～８０％、又は１５％～８０％、又は２０％～７０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、
充填剤は、質量百分率で５％～９０％、又は１５％～９０％、又は１５％～８５％、又は２５％～８５％、又は２５％～８０％、又は３５％～７５％、又は３５％～７０％、又は５０％～７０％、又は５５％～７０％であり、
崩壊剤は、質量百分率で０％～５％、又は０％～４％、又は０．５％～４％、又は１％～３％であり、
結合剤は、質量百分率で０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％であり、
滑沢アジュバントは、質量百分率で２％～７％、又は２％～６％、又は２．５％～６％、又は３％～５％、又は３％～６％、又は３．５～６％、又は４％～６％、又は４％～５％、又は５％～６％であり、
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～５％であり、且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記滑沢アジュバントは滑沢剤である。
本願の一部の実施形態において、上記滑沢アジュバントは滑沢剤と流動化剤の組み合わせであり、上記流動化剤と滑沢剤の質量比が１：６～６：１、又は１：５～５：１、又は１：４～４：１、又は１：３～３：１、又は１：２～２：１、又は１：１、１：２、１：１．５、２：１、２：３、３：１、３：２、４：３又は５：３である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で０．５％～９０％、又は１％～９０％、又は０．５％～８５％、又は５％～８０％、又は５％～７５％、又は５％～７０％、又は１０％～７０％、又は５％～６５％、又は５％～６０％、又は５％～５５％、又は５％～５０％、又は５％～４５％、又は５％～４０％、又は１０％～６５％、又は１０％～６０％、又は１５％～６０％、又は２０％～６０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、
充填剤は、質量百分率で５％～９９％、又は１０％～９５％、又は１５％～９５％、又は１５％～９０％、又は１５％～８５％、又は１５％～８０％、又は２０％～８０％、又は２５％～９０％、又は２５％～７５％、又は３０％～７０％、又は３５％～９０％、又は３５％～７０％、又は４０％～９０％、又は４０％～７０％、又は４５％～７０％、又は５０％～９０％、又は５０％～７０％、又は５５％～７０％であり、
崩壊剤は、質量百分率で０％～２０％であり、０％～１５％、又は０％～１０％、又は０％～８％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０．５％～．００％、又は１％～３％、又は１．５％～３％、又は２％～３％であり、
結合剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０％～２％であり、
滑沢剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～８％、又は０．１％～８％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０．１％～５％、又は０％～４％、又は０．１％～４％、又は０％～３％、又は１％～５％、又は２％～４％、又は２％～３％、又は１％～４％、又は１％～３．５％、又は０．５％～３％、又は１％～３％、又は１％～２．５％、又は１％～２％、又は２％～２．５％であり、
流動化剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０．５％～１０％、又は０％～８％、又は０．５％～８％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０．５％～５％、又は１％～５％、又は０％～４％、又は１％～４％、又は０％～３．５％、又は０％～３％、又は１％～３％、又は１％～２．５％、又は１％～２％、又は１．５％～３％、又は２％～３％、又は３％であり、
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％、又は０％～２０％、又は０％～１５％、又は０％～１０％、又は０％～５％であり、
且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で１％～９０％であり、好ましくは５％～８０％、５％～６５％、５％～５５％、５％～４５％又は５％～４０％であり、
充填剤は、質量百分率で１０％～９５％であり、好ましくは２５％～９０％、３５％～９０％、４０％～９０％又は５０％～９０％であり、
崩壊剤は、質量百分率で０％～１５％であり、好ましくは０％～１０％、０％～６％、０％～５％又は０％～３％であり、
滑沢剤は、質量百分率で０．１％～８％であり、好ましくは０．１％～５％、０．１％～４％、０．５％～３％又は１％～３％であり、
流動化剤は、質量百分率で０％～１０％であり、好ましくは０％～８％、０％～５％、０％～４％、又は０％～３％であり、
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％であり、好ましくは０％～２０％、０％～１５％、０％～１０％又は０％～５％であり、且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で１％～９０％であり、好ましくは５％～８０％、５％～６５％、５％～５５％、５％～４５％又は５％～４０％であり、
充填剤は、質量百分率で１０％～９５％であり、好ましくは２５％～９０％、３５％～９０％、４０％～９０％又は５０％～９０％であり、
崩壊剤は、質量百分率で０％～１５％であり、好ましくは０％～１０％、．００％～６％、０％～５％又は０％～３％であり、
滑沢剤は、質量百分率で０．１％～８％であり、好ましくは０．１％～５％、０．１％～４％、０．５％～３％又は１％～３％であり、
流動化剤は、質量百分率で０．５％～１０％であり、好ましくは０．５％～８％、０．５％～５％、１％～５％、１％～４％、又は１％～３％であり、
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％であり、好ましくは０％～２０％、０％～１５％、０％～１０％又は０％～５％であり、且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で１％～９０％であり、好ましくは５％～８０％、５％～６５％、５％～５５％、５％～４５％又は５％～４０％であり、
充填剤は、質量百分率で１０％～９５％であり、好ましくは２５％～９０％、３５％～９０％、４０％～９０％又は５０％～９０％であり、
崩壊剤は、質量百分率で０％～１５％であり、好ましくは０％～１０％、０％～６％、０％～５％又は０％～３％であり、
滑沢剤は、質量百分率で１％～５％であり、好ましくは２％～４％、２％～３％又は２％～２．５％であり、
流動化剤は、質量百分率で１％～５％であり、好ましくは１％～４％、１％～３％、１．５％～３％、２％～３％又は３％であり
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％であり、好ましくは０％～２０％、０％～１５％、０％～１０％又は０％～５％であり、且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本発明の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で１％～９０％であり、好ましくは５％～８０％、５％～６５％、５％～５５％、５％～４５％又は５％～４０％であり、
微結晶セルロースは、質量百分率で１０％～９５％であり、好ましくは２５％～９０％、３５％～９０％、４０％～９０％又は５０％～９０％であり、
崩壊剤は、質量百分率で０％～１５％であり、好ましくは０％～１０％、０％～６％、０％～５％又は０％～３％であり、
滑沢剤は、質量百分率で０．１％～８％であり、好ましくは０．１％～５％、０．１％～４％、０．５％～３％又は１％～２％であり、
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％であり、好ましくは０％～２０％、０％～１５％、０％～１０％又は０％～５％であり、
且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で５％～９０％、又は１０％～９０％、又は１０％～８０％、又は１５％～８０％、又は２０％～７０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、
充填剤は、質量百分率で５％～９０％、又は１５％～９０％、又は１５％～８５％、又は２５％～８５％、又は２５％～８０％、又は３５％～７５％、又は３５％～７０％、又は５０％～７０％、又は５５％～７０％であり、
崩壊剤は、質量百分率で０％～５％、又は０％～４％、又は０．５％～４％、又は１％～３％であり、
結合剤は、質量百分率で０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％であり、
滑沢剤は、質量百分率で１％～５％、又は１％～４％、又は２％～４％、又は２％～３％であり、
流動化剤は、質量百分率で０％～５％、又は０％～４％、又は１％～４％、又は１％～３％、又は０％～３％、又は２％～４％、又は３％～４％、又は２％～３％であり、
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～５％であり、上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
０．５％～９０％の有効成分、５％～９９％の充填剤、０％～２０％の崩壊剤、０％～１０％の結合剤、０．１％～１５％の滑沢アジュバント、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１０％～９５％の充填剤、０％～１５％の崩壊剤、０％～６％の結合剤、０．５０％～１０％の滑沢アジュバント、及び０％～１５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１５％～８５％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、０％～７％の滑沢アジュバント、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１５％～８０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、１％～６％の滑沢アジュバント、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
５％～９０％の有効成分、５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～７％の滑沢アジュバント、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１０％～９０％の有効成分、１５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、１％～６％の滑沢アジュバント、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１０％～８０％の有効成分、１５％～８５％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、３％～５％の滑沢アジュバント、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１０％～８０％の有効成分、１５％～８５％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、３．５％～６％の滑沢アジュバント、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１０％～８０％の有効成分、１５％～８５％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、４％～６％の滑沢アジュバント、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～６０％の有効成分、３５％～７０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、５％～６％の滑沢アジュバント、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤は、プレゲル化デンプン、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムのうちの１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせから選択され、上記滑沢アジュバントは滑沢剤及び／又は流動化剤であり、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、上記流動化剤はコロイダルシリカであり、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択され、上記結合剤はコポビドンから選択され、好ましくはコポビドンＶＡ６４及び／又はコポビドンＶＡ６４Ｆｉｎｅである。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、プレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、プレゲル化デンプンと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせから選択され、この場合、２種の充填剤は質量比で１：１０～１０：１であり、好ましくは１：７～７：１であり、さらに好ましくは１：６～６：１であり、さらに好ましくは１：５～５：１であり、さらに好ましくは１：４～４：１であり、さらに好ましくは１：３～３：１であり、さらにより好ましくは１：２～２：１であり、さらにより好ましくは１：１である。
本願の一部の実施形態において、上記滑沢アジュバントは滑沢剤である。
本願の一部の実施形態において、上記滑沢アジュバントは滑沢剤と流動化剤の組み合わせであり、上記流動化剤と滑沢剤の質量比が１：６～６：１、又は１：５～５：１、又は１：４～４：１、又は１：３～３：１、又は１：２～２：１、又は１：１、１：２、１：１．５、２：１、２：３、３：１、３：２、４：３又は５：３である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
０．５０％～９０％の有効成分、５％～９９％の充填剤、０％～２０％の崩壊剤、０％～１０％の結合剤、０％～１０％の滑沢剤、０％～１０％の流動化剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１０％～９５％の充填剤、０％～１０％の崩壊剤、０％～６％の結合剤、０％～５％の滑沢剤、０％～５％の流動化剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１５％～８５％の充填剤、０％～６％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～４％の滑沢剤、０％～４％の流動化剤、及び０％～１５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１５％～８０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、１％～３．５０％の滑沢剤、０％～３．５０％の流動化剤、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１５％～８０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、１％～３％の滑沢剤、０％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
５％～９０％の有効成分、５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～５％の滑沢剤、０％～５％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～９０％の有効成分、５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～４％の滑沢剤、０％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１０％～９０％の有効成分、１５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、１％～３％の滑沢剤、０％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１０％～９０％の有効成分、１５％～９０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、１％～３％の滑沢剤、０％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤は、プレゲル化デンプン、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムのうちの１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせから選択され、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、上記流動化剤はコロイダルシリカであり、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択され、上記結合剤はコポビドンであり、好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、プレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、プレゲル化デンプンと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせから選択され、好ましくは、２種の充填剤は質量比で１：１０～１０：１であり、好ましくは１：７～７：１であり、さらに好ましくは１：６～６：１であり、さらに好ましくは１：５～５：１であり、さらに好ましくは１：４～４：１であり、さらに好ましくは１：３～３：１であり、さらにより好ましくは１：２～２：１であり、さらにより好ましくは１：１である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
５％～４５％の有効成分、５０％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～５％の滑沢剤、０％～５％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５０％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～４％の滑沢剤、１％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５０％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、２％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５０％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２０％～４５％の有効成分、５０％～７５％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～４０％の有効成分、５０％～７０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～４０％の有効成分、５０％～７０％の充填剤、２％～３％の滑沢剤及び３％～４％の流動化剤であり、
上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤はプレゲル化デンプン又は微結晶セルロース、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせから選択され、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、上記流動化剤はコロイダルシリカであり、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択され、上記結合剤はコポビドンであり、好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、微結晶セルロースと乳糖の組み合わせから選択され、好ましくは、２種の充填剤は質量比で１：１０～１０：１であり、好ましくは１：７～７：１であり、さらに好ましくは１：６～６：１であり、さらに好ましくは１：５～５：１であり、さらに好ましくは１：４～４：１であり、さらに好ましくは１：３～３：１であり、さらにより好ましくは１：２～２：１であり、さらにより好ましくは１：１である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
５％～４５％の有効成分、５０％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～５％の滑沢剤、０％～５％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１５％～４５％の有効成分、５０％～７０％の充填剤、１％～５％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～４％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～４０％の有効成分、５０％～７０％の充填剤、１％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、２％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～４０％の有効成分、５０％～７０％の充填剤、１％～３％の崩壊剤、２％～３％の滑沢剤及び２％～４％の流動化剤であり、
上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせから選択され、好ましくは、２種の充填剤は質量比で１：１０～１０：１であり、好ましくは１：７～７：１であり、さらに好ましくは１：６～６：１であり、さらに好ましくは１：５～５：１であり、さらに好ましくは１：４～４：１であり、さらに好ましくは１：３～３：１であり、さらにより好ましくは１：２～２：１であり、さらにより好ましくは１：１であり、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、上記流動化剤はコロイダルシリカであり、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択され、上記結合剤はコポビドンであり、好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
１０％～９０％の有効成分、５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～４％の滑沢剤、１％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１０％～９０％の有効成分、５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、１％～３％の滑沢剤、１％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１５％～７０％の有効成分、２０％～８０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、１％～３％の滑沢剤、１％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１５％～７０％の有効成分、２０％～８０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、２％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１５％～７０％の有効成分、２０％～８０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤及び２％～３％の流動化剤であり、
上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤は無水リン酸水素カルシウム又は炭酸カルシウム、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせから選択され、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、上記流動化剤はコロイダルシリカであり、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択され、上記結合剤はコポビドンであり、好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせから選択され、好ましくは、２種の充填剤は質量比で１：１０～１０：１であり、好ましくは１：７～７：１であり、さらに好ましくは１：６～６：１であり、さらに好ましくは１：５～５：１であり、さらに好ましくは１：４～４：１であり、さらに好ましくは１：３～３：１であり、さらにより好ましくは１：２～２：１であり、さらにより好ましくは１：１である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
０．５０％～９０％の有効成分、５％～９９％の充填剤、０％～２０％の崩壊剤、０％～１０％の結合剤、０％～１０％の滑沢剤、０％～１０％の流動化剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１０％～９５％の充填剤、０％～１０％の崩壊剤、０％～６％の結合剤、０％～５％の滑沢剤、０％～５％の流動化剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１５％～８５％の充填剤、０％～６％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～４％の滑沢剤、０％～４％の流動化剤、及び０％～１５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１５％～８０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、１％～３．５０％の滑沢剤、０％～３．５０％の流動化剤、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１５％～８０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、１％～３％の滑沢剤、０％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１５％～８０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、１％～３％の滑沢剤、１％～５％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～８０％の有効成分、１５％～８０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、１％～３％の滑沢剤、１％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。上記充填剤はプレゲル化デンプンであり、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、上記流動化剤はコロイダルシリカであり、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムから選択され、上記結合剤はコポビドンである。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
２０％～４５％の有効成分、４０％～８０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、２％～５％の滑沢剤、１％～５％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２０％～４５％の有効成分、４０％～８０％の充填剤、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～４％の滑沢剤、１％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２０％～４５％の有効成分、４０％～８０％の充填剤、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、２％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２０％～４５％の有効成分、４０％～８０％の充填剤、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～４０％の有効成分、５０％～７５％の充填剤、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～４０％の有効成分、５０％～７０％の充填剤、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。上記充填剤はプレゲル化デンプンであり、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、上記流動化剤はコロイダルシリカであり、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムから選択され、上記結合剤はコポビドンである。
本発明の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
５％～６５％の有効成分、３５％～９０％のプレゲル化デンプン、０％～６％の崩壊剤、０．１％～５％の滑沢剤、１％～５％の流動化剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～５５％の有効成分、４０％～９０％のプレゲル化デンプン、０％～５％の崩壊剤、０．１％～４％の滑沢剤、１％～５％の流動化剤、及び０％～２０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５０％～９０％のプレゲル化デンプン、０％～３％の崩壊剤、１％～３％の滑沢剤、１％～５％の流動化剤、及び０％～１５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５０％～９０％のプレゲル化デンプン、０％～３％の崩壊剤、１％～３％の滑沢剤、１％～５％のコロイダルシリカ、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５０％～９０％のプレゲル化デンプン、０％～３％の崩壊剤、１％～３％のステアリン酸マグネシウム、１％～５％のコロイダルシリカ、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５０％～９０％のプレゲル化デンプン、０％～３％的カルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム、１％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び１％～５％のコロイダルシリカであり、
上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
２０％～４５％の有効成分、４０％～８０％のプレゲル化デンプン、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、２％～５％の滑沢剤、１％～５％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２０％～４５％の有効成分、４０％～８０％のプレゲル化デンプン、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～４％の滑沢剤、１％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２０％～４５％の有効成分、４０％～８０％のプレゲル化デンプン、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、２％～４％のコロイダルシリカ、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２０％～４５％の有効成分、４０％～８０％のプレゲル化デンプン、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％のコロイダルシリカ、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～４０％の有効成分、５０％～７５％のプレゲル化デンプン、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％のコロイダルシリカ、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～４０％の有効成分、５０％～７０％のプレゲル化デンプン、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤及び３％～４％のコロイダルシリカであり、上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカから選択され、好ましくは、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種又は２種であり、好ましくは、上記結合剤はコポビドンであり、より好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本発明の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
５％～６５％の有効成分、１０％～９５％の充填剤（プレゲル化デンプン及びマンニトール）、０％～６％の崩壊剤、０．１％～５％の滑沢剤、１％～５％の流動化剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～６５％の有効成分、５％～３０％のプレゲル化デンプン、５％～６５％のマンニトール、０％～６％の崩壊剤、０．１％～５％の滑沢剤、１％～５％の流動化剤、及び０％～２０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～５５％の有効成分、５％～３０％のプレゲル化デンプン、５％～６５％のマンニトール、０％～５％の崩壊剤、０．１％～４％の滑沢剤、１％～５％の流動化剤、及び０％～１５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５％～３０％のプレゲル化デンプン、５％～６５％のマンニトール、０％～３％の崩壊剤、１％～３％の滑沢剤、１％～５％の流動化剤、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５％～３０％のプレゲル化デンプン、５％～６５％のマンニトール、０％～３％の崩壊剤、１％～３％の滑沢剤、１％～５％のコロイダルシリカ、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５％～３０％のプレゲル化デンプン、５％～６５％のマンニトール、０％～３％の崩壊剤、１％～３％のステアリン酸マグネシウム、１％～５％のコロイダルシリカ、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、５％～３０％のプレゲル化デンプン、５％～６５％のマンニトール、０％～３％的カルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム、１％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び１％～５％のコロイダルシリカであり、
上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
好ましくは、プレゲル化デンプン及びマンニトールの質量比が１：１０～１０：１であり、好ましくは１：７～７：１であり、さらに好ましくは１：６～６：１であり、さらに好ましくは１：５～５：１であり、さらに好ましくは１：４～４：１であり、さらに好ましくは１：３～３：１であり、さらにより好ましくは１：２～２：１である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
５％～４５％の有効成分、５０％～９０％の充填剤（プレゲル化デンプン及びマンニトール）、０％～３％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、２％～４％の滑沢剤、２．５％～５％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４５％の有効成分、５％～６０％のプレゲル化デンプン、５％～６５％のマンニトール、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～４％の滑沢剤、２．５％～５％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～４５％の有効成分、５％～５５％のプレゲル化デンプン、５％～６５％のマンニトール、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～４％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
好ましくは、プレゲル化デンプン及びマンニトールの質量比が１：１０～１０：１であり、好ましくは１：７～７：１であり、さらに好ましくは１：６～６：１であり、さらに好ましくは１：５～５：１であり、さらに好ましくは１：４～４：１であり、さらに好ましくは１：３～３：１であり、さらにより好ましくは１：２～２：１であり、好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカから選択され、好ましくは、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種又は２種であり、好ましくは、上記結合剤はコポビドンであり、好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
５％～６５％の有効成分、１０％～９５％の充填剤（微結晶セルロースと乳糖）、０％～６％の崩壊剤、０．１％～５％の滑沢剤、０．５％～５％の流動化剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～６５％の有効成分、５％～５０％の微結晶セルロース、５％～４５％の乳糖、０％～６％の崩壊剤、０．１％～５％の滑沢剤、０．５％～５％の流動化剤、及び０％～２０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～５５％の有効成分、１５％～４５％の微結晶セルロース、１０％～４５％の乳糖、０％～５％の崩壊剤、０．１％～４％の滑沢剤、０．５％～５％の流動化剤、及び０％～１５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、１５％～４５％の微結晶セルロース、１０％～４５％の乳糖、０％～３％の崩壊剤、１％～２％の滑沢剤、０．５％～５％の流動化剤、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、１５％～４５％の微結晶セルロース、１０％～４５％の乳糖、０％～３％の崩壊剤、１％～２％の滑沢剤、０．５％～５％のコロイダルシリカ、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、１５％～４５％の微結晶セルロース、１０％～４５％の乳糖、０％～３％の崩壊剤、１％～２％のステアリン酸マグネシウム、０．５％～５％のコロイダルシリカ、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４０％の有効成分、１５％～４５％の微結晶セルロース、１０％～４５％の乳糖、０％～３％的カルボキシメチルデンプンナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム、１％～２％のステアリン酸マグネシウム、及び０．５％～５％のコロイダルシリカであり、
上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
好ましくは、微結晶セルロースと乳糖の質量比が１：１０～１０：１であり、好ましくは１：７～７：１であり、さらに好ましくは１：６～６：１であり、さらに好ましくは１：５～５：１であり、さらに好ましくは１：４～４：１であり、さらに好ましくは１：３～３：１であり、さらにより好ましくは１：２～２：１である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
２０％～４５％の有効成分、５０％～７５％の充填剤（微結晶セルロースと乳糖）、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、２％～４％の滑沢剤、２％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２０％～４５％の有効成分、５０％～７５％の充填剤（微結晶セルロースと乳糖）、１％～４％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２０％～４５％の有効成分、１５％～５０％の微結晶セルロース、１５％～４５％の乳糖、１％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
２５％～４５％の有効成分、１５％～５０％の微結晶セルロース、１５％～４５％の乳糖、１％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、３％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカから選択され、好ましくは、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種又は２種であり、好ましくは、上記結合剤はコポビドンであり、好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
１０％～９０％の有効成分、５％～８５％の無水リン酸水素カルシウム、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、１％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１０％～８０％の有効成分、１５％～８５％の無水リン酸水素カルシウム、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、１％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカから選択され、好ましくは、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種又は２種であり、好ましくは、上記結合剤はコポビドンであり、好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
１５％～８０％の有効成分、５％～２０％の無水リン酸水素カルシウム、５％～６０％のプレゲル化デンプン、０％～３％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、１．５％～３％の滑沢剤、２％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、
且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカから選択され、好ましくは、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種又は２種であり、好ましくは、上記結合剤はコポビドンであり、好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
１０％～８０％の有効成分、１５％～７５％の炭酸カルシウム、０％～５％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、２％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１０％～８０％の有効成分、１５％～７５％の炭酸カルシウム、０．５％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、２％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、
且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカから選択され、好ましくは、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種又は２種であり、好ましくは、上記結合剤はコポビドンであり、好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
１０％～８０％の有効成分、５％～４０％の炭酸カルシウム、５％～６０％のプレゲル化デンプン、０％～２％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、２％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
１０％～８０％の有効成分、５％～４０％の炭酸カルシウム、５％～６０％のプレゲル化デンプン、０％～２％の崩壊剤、０％～２％の結合剤、２％～３％の滑沢剤、２％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、
且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
好ましくは、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記流動化剤はコロイダルシリカから選択され、好ましくは、上記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される１種又は２種であり、好ましくは、上記結合剤はコポビドンであり、好ましくはコポビドンＶＡ６４である。
本発明の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
５％～６５％の有効成分、１０％～９５％の微結晶セルロース、０％～６％の崩壊剤、０．１％～５％の滑沢剤、０％～１０％の流動化剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
５％～５５％の有効成分、２０％～８５％の微結晶セルロース、０％～５％の崩壊剤、０．１％～４％の滑沢剤、０％～８％の流動化剤、及び０％～２０％のほかの賦形剤であり、又は
５％～４５％の有効成分、３０％～７５％の微結晶セルロース、０％～４％の崩壊剤、１％～３％の滑沢剤、０％～３％の流動化剤、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、
上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記（第４の側面）の医薬組成物は、上記種類の賦形剤以外のほかの賦形剤を含んでもよい。上記ほかの賦形剤は結合剤、矯味剤、抗菌剤、ｐＨ調整剤、色素、増粘剤、分散剤、着色剤、酸化防止剤、安定剤、香料及コーティング材料等から選択される。本願の実施形態において、ほかの賦形剤の上記医薬組成物における質量百分率が０％～２５％であり、好ましくは０％～２０％、０％～１５％、０％～１０％又は０％～５％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１０％～７０％の有効成分、３０％～８０％のプレゲル化デンプン、０％～５％のコロイダルシリカ、０％～５％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１５％～６０％の有効成分、４０％～８０％のプレゲル化デンプン、１％～５％のコロイダルシリカ、１％～５％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２０％～５０％の有効成分、４５％～７５％のプレゲル化デンプン、１％～４％のコロイダルシリカ、１％～５％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～４５％の有効成分、５０％～７０％のプレゲル化デンプン、１％～４％のコロイダルシリカ、１％～４％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～４０％の有効成分、５６％～６８％のプレゲル化デンプン、１％～４％のコロイダルシリカ、２％～４％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～４０％の有効成分、５６％～６８％のプレゲル化デンプン、１％～３％のコロイダルシリカ、２％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～４０％の有効成分、５６％～６８％のプレゲル化デンプン、３％～５％のコロイダルシリカ及び２％～３％のステアリン酸マグネシウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～４０％の有効成分、５６％～６８％のプレゲル化デンプン、３％～４％のコロイダルシリカ及び２％～３％のステアリン酸マグネシウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の別の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～５０％の有効成分、５０％～７５％の微結晶セルロース、０％～５％のコロイダルシリカ、０％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～４０％の有効成分、５５％～７５％の微結晶セルロース、０％～５％のコロイダルシリカ、１％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、３０％～３５％の有効成分、６０％～７０％の微結晶セルロース、０％～３％のコロイダルシリカ、１％～２％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、３０％～３５％の有効成分、６０％～７０％の微結晶セルロース、０％～３％のコロイダルシリカ及び１％～２％のステアリン酸マグネシウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の別の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、５％～５０％の有効成分、５％～５５％のプレゲル化デンプン、５％～７０％のマンニトール、０％～５％のコロイダルシリカ、１％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２０％～５０％の有効成分、５％～５５％のプレゲル化デンプン、５％～７０％のマンニトール、１％～５％のコロイダルシリカ、１％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～４０％の有効成分、１０％～５０％のプレゲル化デンプン、５％～６３％のマンニトール、１％～４％のコロイダルシリカ、１％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～４０％の有効成分、１０％～５０％のプレゲル化デンプン、５％～６３％のマンニトール、１％～３％のコロイダルシリカ、１％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～４０％の有効成分、１０％～５０％のプレゲル化デンプン、５％～６３％のマンニトール、３％～４％のコロイダルシリカ、２％～３％のステアリン酸マグネシウムであり、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２５％～４０％の有効成分、１０％～５０％のプレゲル化デンプン、５％～６３％のマンニトール、３％～４％のコロイダルシリカ、及び２％～３％のステアリン酸マグネシウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２３％～５０％の有効成分、１０％～５５％の微結晶セルロース、１０％～５０％の乳糖、０％～５％のコロイダルシリカ、１％～４％のステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２３％～４０％の有効成分、１０％～５０％の微結晶セルロース、１０％～５０％の乳糖、１％～５％のコロイダルシリカ、１％～４％のステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２８％～３５％の有効成分、１５％～４５％の微結晶セルロース、１５％～４５％の乳糖、１％～４％のコロイダルシリカ、２％～３％のステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウム、及び１％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２８％～３５％の有効成分、１５％～４５％の微結晶セルロース、１５％～４５％の乳糖、１％～３％のコロイダルシリカ、２％～３％のステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウム、及び１％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２８％～３５％の有効成分、１５％～４５％の微結晶セルロース、１５％～４５％の乳糖、３％～５％のコロイダルシリカ、２％～４％のステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウム、及び１％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、２８％～３５％の有効成分、１５％～４５％の微結晶セルロース、１５％～４５％の乳糖、３％～４％のコロイダルシリカ、２％～３％のステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウム、及び１％～３％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１０％～９０％の有効成分、５％～８５％の無水リン酸水素カルシウム、１％～５％のコロイダルシリカ、１％～４％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～５％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１０％～８０％の有効成分、１５％～８５％の無水リン酸水素カルシウム、１％～４％のコロイダルシリカ、２％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、５０％～６０％の有効成分、３５％～４０％の無水リン酸水素カルシウム、１％～３％のコロイダルシリカ、２％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１０％～８５％の有効成分、５％～２３％の無水リン酸水素カルシウム、５％～７０％のプレゲル化デンプン、１％～４％のコロイダルシリカ、１％～４％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１５％～８０％の有効成分、７％～１８％の無水リン酸水素カルシウム、７％～６３％のプレゲル化デンプン、１％～３％のコロイダルシリカ、２％～３％のステアリン酸マグネシウム、及び０％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１０％～８２％の有効成分、１０％～８５％の炭酸カルシウム、１％～４％のコロイダルシリカ、１％～４％のステアリン酸マグネシウム、０％～５％のコポビドンＶＡ６４及び０％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１２％～８０％の有効成分、１５％～７８％の炭酸カルシウム、１％～３％のコロイダルシリカ、２％～３％のステアリン酸マグネシウムであり、０％～３％のコポビドンＶＡ６４及び０．５％～４％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１０％～８３％の有効成分、５％～５０％の炭酸カルシウム、５％～６８％のプレゲル化デンプン、１％～４％のコロイダルシリカ、１％～４％のステアリン酸マグネシウム、０％～３％のコポビドンＶＡ６４及び０％～２％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の各成分合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１２％～８０％の有効成分、７％～４５％の炭酸カルシウム、７％～６５％のプレゲル化デンプン、１％～３％のコロイダルシリカ、１．５％～３％のステアリン酸マグネシウム、０～２％のコポビドンＶＡ６４及び０％～１％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、１２％～８０％の有効成分、７％～４５％の炭酸カルシウム、７％～６５％のプレゲル化デンプン、２％～３％のコロイダルシリカ、２％～３％のステアリン酸マグネシウムであり、０～２％のコポビドンＶＡ６４及び０％～１％のカルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムであり、各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物を経口固形製剤とし、好ましくは、上記経口固形製剤はカプセル剤、錠剤、散剤及び細粒剤から選択され、さらに好ましくはカプセル剤、錠剤及び細粒剤であり、さらに好ましくはカプセル剤及び錠剤であり、さらにより好ましくはカプセル剤である。
本願の一部の実施形態において、上記錠剤はフィルムコーティング錠剤又はコーティングされていない錠剤から選択される。
第５の側面では、本願は、有効成分として式ＩＩ、式Ａ又は式Ｂで表される化合物と、賦形剤と、を含有する医薬組成物であって、上記賦形剤は充填剤及び結合剤を含み、場合により、矯味剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
本願の一部の実施形態において、上記賦形剤は充填剤、結合剤及び矯味剤を含む。
本願の一部の実施形態において、上記矯味剤はる芳香剤を含み、場合により、甘味剤をさらに含む。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤は糖アルコール類から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記糖アルコール類充填剤は乳糖、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記充填剤はマンニトールから選択される。
本願の一部の実施形態において、上記結合剤はコポビドン、粉砂糖、シロップ、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、漿剤及びデキストリンからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、上記セルロース誘導体はヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択され、さらに好ましくはコポビドン、粉砂糖、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、さらに好ましくはコポビドン及び／又はポリビニルピロリドンである。
本願の一部の実施形態において、上記甘味剤はソルボース、キシロース、キシリトール、グリセリン、グリチルリチン酸二ナトリウム、マンノース、ガラクトース、マルトース、乳糖、フルクトース、シクラマート、サッカリンナトリウム、ステビオールグリコシド、グルコース、スクロース、スクラロース、アスパルテーム及びネオテームから選択され、好ましくはキシリトール、スクラロース、アスパルテーム及びネオテームである。
本願の一部の実施形態において、上記芳香剤は油類又は香料類のうちの１種又は複数種であり、好ましくはアニス油、ローズ油、ハッカ油、オレンジ果皮油、レモン油、ローズ香料、レモン香料、バニラ香料、バニリン、バナナ香料、パイナップル香料又はリンゴ香料のうちの１種又は複数種であり、さらに好ましくはレモン香料、パイナップル香料又はリンゴ香料のうちの１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で０．５０％～３０％、又は０．６０％～２５％、又は０．７０％～２０％、又は０．８０％～１５％、又は１％～１０％、又は１．５０％～８％、又は２％～６％、又は２．５０％～５％、又は３％～４．５０％であり、
充填剤は、質量百分率で５０％～９９．９０％、又は６０％～９９．５０％、又は７０％～９９％、又は８０％～９９％、又は８５％～９９％であり、
結合剤は、質量百分率で０％～１０％であり、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０％～２％であり、
矯味剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０％～２％、又は０％～１％であり、
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％、又は０％～２０％、又は０％～１５％、又は０％～１０％、又は０％～５％、又は０．１０％～３％、又は０．１０％～２％、又は０．１０％～１％であり、上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記充填剤はマンニトールから選択され、上記結合剤はコポビドンから選択され、好ましくはコポビドンＶＡ６４又はコポビドンＶＡ６４Ｆｉｎｅであり、上記矯味剤は甘味剤及び／又は芳香剤から選択され、上記甘味剤はキシリトール、スクラロース、アスパルテーム及び／又はネオテームから選択され、上記芳香剤はレモン香料から選択され、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
０．５０％～３０％の有効成分、５０％～９９．９０％の充填剤、０％～１０％の結合剤、０％～１０％の矯味剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
０．６０％～２５％の有効成分、６０％～９９．５０％の充填剤、０％～８％の結合剤、０％～６％の矯味剤、及び０％～１５％のほかの賦形剤であり、又は
０．７０％～２０％の有効成分、７０％～９９％の充填剤、２％～８％の結合剤、０％～３％の矯味剤、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
１％～１０％の有効成分、８５％～９９％の充填剤、３％～８％の結合剤、０％～１％の矯味剤、及び０％～２％のほかの賦形剤であり、
１％～５％の有効成分、８５％～９５％の充填剤、４％～８％の結合剤、０％～１％の矯味剤、及び０％～２％のほかの賦形剤であり、
上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
好ましくは、上記医薬組成物において、上記充填剤はマンニトールから選択され、上記結合剤はコポビドンから選択され、好ましくはコポビドンＶＡ６４であり、上記矯味剤はレモン香料から選択される。
本願の一部の実施形態において、上記各側面の上記医薬組成物は、上記種類の賦形剤以外のほかの賦形剤を含んでもよい。その具体的な実例として、崩壊剤、抗菌剤、増粘剤、分散剤、酸化防止剤及び安定剤等が挙げられる。本願の実施形態において、ほかの賦形剤の上記医薬組成物における質量百分率が０％～２５％であり、好ましくは０％～２０％、０％～１５％、０％～１０％又は０％～５％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物を経口固形製剤とし、好ましくは、上記経口固形製剤は顆粒剤、散剤及び細粒剤から選択され、さらに好ましくは顆粒剤である。
第６の側面では、本発明は、有効成分として式ＩＩ又は式Ａで表される化合物と、賦形剤と、を含有する医薬組成物であって、上記賦形剤は溶媒を含み、場合により、矯味剤、抗菌剤又はｐＨ調整剤のうちの１種又は複数種をさら含む医薬組成物を提供する。
本願の一部の実施形態において、上記賦形剤は溶媒及び矯味剤を含み、場合により、抗菌剤又はｐＨ調整剤のうちの１種又は複数種をさらに含む。
本願の一部の実施形態において、上記賦形剤は溶媒、矯味剤及びｐＨ調整剤を含み、場合により、抗菌剤をさらに含む。
本願の一部の実施形態において、上記矯味剤は甘味剤を含み、場合により、芳香剤をさらに含む。
本願の一部の実施形態において、上記甘味剤はソルボース、キシロース、キシリトール、グリセリン、グリチルリチン酸二ナトリウム、マンノース、ガラクトース、マルトース、乳糖、フルクトース、シクラマート、サッカリンナトリウム、ステビオールグリコシド、グルコース、スクロース、スクラロース、アスパルテーム及び／又はネオテームからなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくはキシリトール、スクラロース、アスパルテーム及び／又はネオテームのうちの１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記芳香剤は油類又は香料類のうちの１種又は複数種であり、好ましくはアニス油、ローズ油、ハッカ油、オレンジ果皮油、レモン油、ローズ香料、レモン香料、バニラ香料、バニリン、バナナ香料、パイナップル香料又はリンゴ香料のうちの１種又は複数種であり、さらに好ましくはレモン香料、パイナップル香料又はリンゴ香料のうちの１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記溶媒は水、エタノール及び植物油から選択され、好ましくは水であり、さらに好ましくは精製水である。
本願の一部の実施形態において、上記抗菌剤は安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ウロトロピン、エタノール、ベンジルアルコール又はパラベン類からなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ウロトロピン、エタノール、ベンジルアルコール、ｐーヒドロキシ安息香酸メチル、ｐーヒドロキシ安息香酸エチル又はｐーヒドロキシ安息香酸プロピルのうちの１種又は複数種であり、さらに好ましくは安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ｐーヒドロキシ安息香酸メチル、ｐーヒドロキシ安息香酸エチル又はｐーヒドロキシ安息香酸プロピルのうちの１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記ｐＨ調整剤は水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのうちの１種又は複数種である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
有効成分は、質量百分率で０．１０％～４０％、又は０．１０％～３５％、又は０．１０％～３０％、又は０．５０％～２５％、又は０．５０％～２０％、又は１％～１０％であり、
溶媒は、質量百分率で９０％～９９．９９％、又は９５％～９９．９９％、又は９６％～９９．９９％、又は９７％～９９．９９％であり、
甘味剤は、質量百分率で０％～５％、又は０．０１％～４％、又は０．０５％～３％、又は０．１０％～２％、又は０．１０％～１％、又は０．１０％～０．５０％であり、
芳香剤は、質量百分率で０％～５％、又は０．０１％～４％、又は０．０５％～３％、又は０．０５％～２％、又は０．０５％～１．５０％、又は０．０５％～１％であり、
抗菌剤は、質量百分率で０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０％～２．５０％、又は０％～２％、又は０％～１．５０％、又は０％～１％、又は０％～０．５０％であり、
ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％、又は０％～２０％、又は０％～１５％、又は０％～１０％、又は０％～５％であり、
及びｐＨ調整剤であり、
ここで、ｐＨ調整剤はｐＨ＝４～６に必要な実際の使用量とし、上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記溶媒は水であり、上記芳香剤はレモン香料であり、上記甘味剤はネオテームであり、上記ｐＨ調整剤は水酸化ナトリウムである。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
０．１０％～１０％の有効成分、９０％～９９．９９％の溶媒、０％～５％の甘味剤、０％～５％の芳香剤、０％～６％の抗菌剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
０．１０％～５％の有効成分、９５％～９９．９９％の溶媒、０．０５％～３％の甘味剤、０．０５％～３％の芳香剤、０％～４％の抗菌剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
０．５０％～４％の有効成分、９６％～９９．９９％の溶媒、０．１０％～２％の甘味剤、０．０５％～２％の芳香剤、０％～２．５０％の抗菌剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
１％～３％の有効成分、９７％～９９．９９％の溶媒、０．１０％～１％の甘味剤、０％～１％の芳香剤、０％～１％の抗菌剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、
及びｐＨ調整剤であり、
ここで、ｐＨ調整剤はｐＨ＝４～６に必要な実際の使用量とし、上記各成分の質量百分率の合計が１００％である。
本願の一部の実施形態において、上記各側面の上記医薬組成物は、上記種類の賦形剤以外のほかの賦形剤を含んでもよい。その具体的な実例として、増粘剤、分散剤、界面活性剤、酸化防止剤、安定剤等が挙げられる。本願の実施形態において、ほかの賦形剤の上記医薬組成物における質量百分率が０％～２５％であり、好ましくは０％～２０％、０％～１５％、０％～１０％又は０％～５％である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物を経口溶液剤とする。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物を単回投与形態又は多回投与形態とすることができる。
本願の一部の実施形態において、上記経口溶液剤の単回投与形態が１～３０ｍＬであり、好ましくは１～２０ｍＬであり、さらに好ましくは１～１５ｍＬであり、さらに好ましくは１～１０ｍＬであり、さらに好ましくは１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ又は１０ｍＬである。
本願の一部の実施形態において、上記経口溶液剤の多回投与形態が２～５００ｍＬであり、好ましくは２～２５０ｍＬであり、さらに好ましくは５～２５０ｍＬであり、さらに好ましくは１０～２００ｍＬであり、さらに好ましくは１５～１５０ｍＬであり、さらに好ましくは２０～１００ｍＬであり、さらに好ましくは２０～５０ｍＬであり、さらに好ましくは３０～５０ｍＬである。
本願の一部の実施形態において、上記した（第１～第６の側面）の医薬組成物は、０．００１～１０００ｍｇの有効成分を含有し、好ましくは０．１～８００ｍｇであり、さらに好ましくは１～５００ｍｇであり、さらに好ましくは１０～３００ｍｇであり、さらに好ましくは１０～２００ｍｇであり、さらにより好ましくは１０～１００ｍｇの投与量範囲であり、例えば単回投与形態の医薬組成物は、有効成分を５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ等を含有し、上記有効成分は塩酸塩（例えば、本願の一部の形態において、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ９・３ＨＣｌ）として計算される。
本願の一部の実施形態において、上記した（第１～第６の側面）の経口製剤、経口固形製剤又は経口溶液剤の各製剤単位は、０．００１～１０００ｍｇの有効成分を含有することができ、好ましくは０．１～８００ｍｇであり、さらに好ましくは１～５００ｍｇであり、さらに好ましくは１０～３００ｍｇであり、さらに好ましくは１０～２００ｍｇであり、さらにより好ましくは１０～１００ｍｇの投与量範囲であり、例えば単回投与形態的経口製剤は、有効成分を５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ等を含有し、上記有効成分は塩酸塩（例えば、本願の一部の形態において、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ９・３ＨＣｌ）として計算される。
第７の側面では、本願は、（１）処方に従って有効成分及び賦形剤を秤量する秤量工程と、（２）有効成分及び賦形剤を混合容器で均一に混合する混合工程と、を含む上記医薬組成物の製造方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物をカプセル剤とし、上記製造方法は、（１）処方に従って有効成分及び賦形剤を秤量する工程と、（２）有効成分及び賦形剤を混合容器に入れて混合し、混合粉末を生成する工程と、（３）上記混合粉末を用いて充填し、カプセル剤とする工程と、を含む。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物の賦形剤は、外部滑沢剤を含み、上記医薬組成物をカプセル剤とし、上記製造方法は、（１）処方に従って有効成分及び賦形剤を秤量する工程と、（２）有効成分、及び外部滑沢剤以外の賦形剤を混合容器に入れて混合し、混合粉末を生成する工程と、（３）上記混合粉末を用いて造粒する工程と、（４）工程（３）で得られた粒子を外部滑沢剤と混合する工程と、（５）工程（４）で製造された混合物を充填し、カプセル剤とする工程と、を含む。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物を錠剤とし、上記製造方法は、（１）処方に従って有効成分及び賦形剤を秤量する工程と、（２）有効成分及び賦形剤を混合容器に入れて混合し、混合粉末を生成する工程と、（３）上記混合粉末を用いて造粒する工程と、（４）工程（３）で得られた粒子を外部滑沢剤と混合する工程と、（５）打錠する工程と、を含み、及び場合により、コーティング工程をさらに含む。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物を顆粒剤とし、上記製造方法は、（１）処方に従って有効成分及び賦形剤を秤量する工程と、（２）賦形剤及び有効成分を混合容器に入れて混合し、予備混合物を生成する工程と、（３）水を加えて軟質材とする工程と、（４）造粒し、乾燥させる工程と、（５）整粒する工程と、を含む。
本願の一部の実施形態において、上記医薬組成物を経口液剤とし、上記製造方法は、（１）処方に従って有効成分及び賦形剤を秤量する工程と、（２）賦形剤及び有効成分を混合容器に入れて、均一に攪拌混合する工程と、（３）除菌する工程と、（４）充填する工程と、を含む。
本願の一部の実施形態において、上記製造方法で得られた上記医薬組成物を、包装投与量で包装袋に入れ、散剤又は細粒剤とすることを含む上記固形経口製剤の製造方法を提供する。上記「混合容器」は、可撓性混合容器（例えば清潔なプラスチック袋、ジップ袋等の可撓性袋を含むが、これらに限定されない。）も剛性混合器（混合機、ホッパー混合機等を含むが、これらに限定されない）も含むと広義に理解されるべきである。当業者はバッチサイズ及び質量に基づき、適切な混合器を選択して予備混合及び本混合の処理を行うことができる。
上記「造粒する」工程は、乳鉢を用いた造粒であって、場合により、さらに篩分け処理により整粒し、又は篩分け処理により得られた粒子を要求に適合させることができる造粒を含み、例えば乾式造粒機等の機械や装置を用いた造粒する操作も含むと広義に理解されるべきである。当業者はバッチサイズ及び質量に基づき、適切なツール又は機械や装置を選択して造粒処理を行うことができる。
第８の側面では、本願は、上記医薬組成物又は上記固形経口製剤の、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼのうちの１つ又は複数の活性を阻害するための使用を提供する。
第９の側面では、本願は、医薬品の製造のための上記医薬組成物又は上記経口製剤の使用を提供する。
本願の一部の実施形態において、上記医薬品は、プロテインキナーゼ媒介性疾患の治療又は予防に用いられ、上記プロテインキナーゼはＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼからなる群から選択される１つ又は複数である。
本願の一部の実施形態において、上記プロテインキナーゼ媒介性疾患は腫瘍疾患であり、好ましくは血液腫瘍又は固形腫瘍であり、より好ましくは白血病又は肺がんであり、より好ましくは例えばＦＬＴ３変異陽性の急性骨髄性白血病（さらに、例えばＦＬＴ３－ＩＴＤ変異又はＦＬＴ３－ＴＫＤ変異の急性骨髄性白血病）などの急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（例えばＰｈ陽性の慢性骨髄性白血病）、又は非小細胞肺がん（例えばＥＧＦＲ活性化変異非小細胞肺がん）である。
本願の一部の実施形態において、上記医薬品は、急性骨髄性白血病の治療又は予防に用いられ、好ましくは、上記急性骨髄性白血病は再発及び／又は難治性の急性骨髄性白血病から選択され、又は、上記急性骨髄性白血病はＦＬＴ３－ＩＴＤ変異及び／又はＴＫＤ変異の急性骨髄性白血病、ＩＩ型ＦＬＴ３阻害剤（例えばソラフェニブ）による治療に失敗した再発及び／又は難治性の急性骨髄性白血病、又は、ＤＥＫ－ＣＡＮ陽性とＦＬＴ３－ＩＴＤ変異が同時に存在している急性骨髄性白血病から選択され、より好ましくは、上記急性骨髄性白血病はＦＬＴ３－ＩＴＤｈｉｇｈ変異の急性骨髄性白血病であり、及び／又は上記急性骨髄性白血病は、予後不良因子が０～２種であり、及び／又は上記急性骨髄性白血病はＦＡＢ分類のＭ２、Ｍ４、Ｍ５であり、好ましくはＭ５である。さらに、上記急性骨髄性白血病を治療又は予防するための医薬品の製造における使用は、特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１２７４４９に詳細に記載されており、この特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１２７４４９の開示内容を本文に盛り込み、本願に公開されたものと扱う。
第１０の側面では、本願は、プロテインキナーゼ阻害剤医薬品としての製造のための上記医薬組成物又は上記経口製剤の使用であって、上記プロテインキナーゼは、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼからなる群から選択される１つ又は複数である使用を提供する。
本願の一部の実施形態において、上記プロテインキナーゼ阻害剤医薬品は抗腫瘍薬であり、上記腫瘍好ましくは固形腫瘍又は血液腫瘍であり、より好ましくは白血病又は肺がんであり、より好ましくは例えばＦＬＴ３変異陽性の急性骨髄性白血病（さらに、例えばＦＬＴ３－ＩＴＤ変異又はＦＬＴ３－ＴＫＤ変異の急性骨髄性白血病）などの急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（例えばＰｈ陽性の慢性骨髄性白血病）、又は非小細胞肺がん（例えばＥＧＦＲ活性化変異非小細胞肺がん）である。
本願の一部の実施形態において、上記プロテインキナーゼ阻害剤医薬品は抗腫瘍薬であり、上記腫瘍は非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性骨髄性白血病、扁平上皮がん、乳がん、大腸がん、肝がん、胃がん、及び悪性黒色腫から選択され、より好ましくは、上記病症はヒト非小細胞肺がん、ヒト急性骨髄性白血病、ヒト慢性顆粒球性白血病、ヒト慢性骨髄性白血病、ヒト扁平上皮がん、ヒト乳がん、ヒト大腸がん、ヒト肝がん、ヒト胃がん、及びヒト悪性黒色腫から選択される。
第１１の側面では、本願は、病症を治療又は予防するための医薬品の製造における上記医薬組成物又は上記経口製剤の使用であって、好ましくは、上記病症は、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼのうちの１つ以上による病症であり、より好ましくは、上記病症は非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性骨髄性白血病、扁平上皮がん、乳がん、大腸がん、肝がん、胃がん、及び悪性黒色腫から選択され、より好ましくは、上記病症はヒト非小細胞肺がん、ヒト急性骨髄性白血病、ヒト慢性顆粒球性白血病、ヒト慢性骨髄性白血病、ヒト扁平上皮がん、ヒト乳がん、ヒト大腸がん、ヒト肝がん、ヒト胃がん、及びヒト悪性黒色腫から選択される使用を提供する。
第１２の側面では、本願は、プロテインキナーゼ関係疾患の治療に用いられる上記医薬組成物又は上記経口製剤であって、上記プロテインキナーゼは、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼからなる群から選択される１つ又は複数である上記医薬組成物又は上記経口製剤を提供する。
本願の一部の実施形態において、上記プロテインキナーゼ関係疾患は非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性骨髄性白血病、扁平上皮がん、乳がん、大腸がん、肝がん、胃がん、及び悪性黒色腫から選択され、より好ましくは、上記病症はヒト非小細胞肺がん、ヒト急性骨髄性白血病、ヒト慢性顆粒球性白血病、ヒト慢性骨髄性白血病、ヒト扁平上皮がん、ヒト乳がん、ヒト大腸がん、ヒト肝がん、ヒト胃がん、及びヒト悪性黒色腫から選択される。
第１３の側面では、本願は、プロテインキナーゼ媒介性疾患を治療する方法であって、これを必要とする対象に上記医薬組成物又は上記経口製剤を適用することを含み、上記プロテインキナーゼはＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼからなる群から選択される１つ又は複数である方法を提供する。
本願の一部の実施形態において、上記プロテインキナーゼ関係疾患は非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性骨髄性白血病、扁平上皮がん、乳がん、大腸がん、肝がん、胃がん、及び悪性黒色腫から選択され、より好ましくは、上記病症はヒト非小細胞肺がん、ヒト急性骨髄性白血病、ヒト慢性顆粒球性白血病、ヒト慢性骨髄性白血病、ヒト扁平上皮がん、ヒト乳がん、ヒト大腸がん、ヒト肝がん、ヒト胃がん、及びヒト悪性黒色腫から選択される。
上記各側面の的医薬品、経口製剤、経口固形製剤又は経口溶液剤は、治療作用を発揮する際に、有効成分の治療有效量が０．００１～１０００ｍｇであり、好ましくは１～８００ｍｇ、又は１～５００ｍｇ、又は２０～４００ｍｇ、又は１００～３５０ｍｇであり、最も好ましくは１５０～３１０ｍｇであり、上記治療有效量は塩酸塩（例えば、本願的一部の実施形態において、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ９・３ＨＣｌ）として計算される。単回投与により適用するか、又は多回投与に分けて適用することができる。
特に断りのない限り、すべての百分率は医薬組成物及びその経口製剤の総質量に対する質量％である。
本願に記載の「経口製剤」とは、経口投与のための医薬品製剤を指す。
本願に記載の「経口固形製剤」とは、経口投与のための固形の医薬品製剤を指す。
本願に記載の「経口溶液製剤」又は「経口溶液剤」とは、経口投与のための溶液状態の医薬品製剤を指す。
本願の実施形態において、投与対象はヒト又は非ヒト哺乳動物でありうるが、より好ましくはヒトである。
本願の実施形態において、用語「含有する」、「含む」及び「含有」は通常、オープン的な表現と理解されるが、「…からなる」により限定されるクローズド的な場合も含んでいる。例えば、「有効成分として式ＩＩ、式Ａ又は式Ｂで表される化合物と、賦形剤と、を含有する医薬組成物」は、「有効成分として式ＩＩ、式Ａ又は式Ｂで表される化合物と、賦形剤とからなる医薬組成物」を含んでいる。
本願の範囲では、いずれの構成の各選択肢もほかの構成の各選択肢と組み合わせることにより、様々な実施形態とすることができる。本願には、すべての構成の各選択肢から構成されるすべての可能な実施形態が含まれていると理解されるべきである。
本願の範囲では、式Ｉ、式ＩＩ、式Ａ又は式Ｂで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の処方における使用量を適宜調整したり、賦形剤に対する割合（質量比）を調整したりすることで、異なる規格又は異なる医薬品質量を有する医薬組成物又は経口製剤を得ることができ、これらも本願の範囲に入るものとする。
研究や試験を重ねた結果、本願は下記１つ以上の有利な効果を奏した。
（１）上記医薬組成物の製造方法が簡単で、製造過程がスムーズで、採用される機械や装置及び処理工程に特に厳しい要求がなく、工業生産により適している。（２）スクリーニングした結果、本願に記載の一部の医薬組成物は、直接混合又は乾式造粒に適しており、固形製剤の製造過程の簡素化が図れることを見出した。（３）ほかの処方と比べ、上記医薬組成物から製造された経口製剤は、製剤の基準及び要求に適合し、例えば経口固形製剤（例えば、カプセル剤、錠剤）は良好な溶出率、含有量均一性及び安定性を有する。（４）上記医薬組成物及び／又は経口製剤、特に経口固形製剤はさらに、優れた安定性を有し、影響因子試験、加速試験及び／又は長期試験において、考察された医薬組成物及び／又は経口製剤（特に経口固形製剤、例えば、カプセル剤及び錠剤、より具体的にはカプセル剤）の最大単一不純物、総不純物、含有量、結晶形等のいずれにも明らかな変化がないため、長期保存に適している。
図１は製造例２で得られた式Ｂで表される化合物のＸＲＰＤパターンである。 図２は製造例２で得られた式Ｂで表される化合物の示差走査熱量測定－熱質量測定（ＤＳＣ－ＴＧＡ）グラフである。
測定方法
１．含有量（化合物Ｂにおける遊離塩基の含有量測定）
測定装置：高速液体クロマトグラフ／Ｗａｔｅｒｓｅ２６９５－２４８９
分析方法：クタデシル基結合シリカゲルを充填剤とし（ｐＨの適用範囲を１０．０超とする）、２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウム溶液（水酸化ナトリウムでｐＨを１０．０に調整）－アセトニトリル（６５：３５）を移動相とし、検出波長を２８７ｎｍとし、カラム温度を３０℃とする。理論段数を３０００以上とする。
測定方法：サンプルを約２０ｍｇ取り、精密に秤量し、１００ｍＬのメスフラスコに入れ、希釈剤（５０％メタノール水）を加えて目盛線まで希釈し、均一に振動し、１０μＬを精密に秤量し、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを作成する。また、対照品を適量取って、同じ方法により測定する。外部標準法に従ってピーク面積で計算して得られる。
２．水分（化合物Ｂの水分含有量測定）
測定装置：カールフィッシャー水分計／９１５ＫＦＴｉ－Ｔｏｕｃｈ
測定方法：装置を平衡化させた後に、供試品を適量（約２００ｍｇ）取って、精密にはかりとり、滴定フラスコに入れ、無水メタノールを溶媒とし、水分滴定液でそのまま測定し、供試品ごとに２回測定し、平均値を採用する。
３．溶解度
測定装置：紫外分光光度計／Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ３００
測定方法：ｐＨ１．２、ｐＨ４．５、ｐＨ６．８及び水を溶媒として選択する。溶媒の調製方法は具体的に以下のとおりである。
（１）ｐＨ１．２塩酸溶液：塩酸７．６５ｍｌに水を１０００ｍｌ加え、均一に振とうして得られるもの。
（２）ｐＨ４．５リン酸塩緩衝液：リン酸二水素カリウムを６．８ｇ取り、水で１０００ｍｌまでに希釈し、均一に振とうして得られるもの。
（３）ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液：リン酸二水素カリウム６．８ｇ、水酸化ナトリウム０．８９６ｇを取り、水で１０００ｍｌまでに希釈し、均一に振とうして得られるもの。
（４）水：精製水
サンプルの製造：蓋付き試験管を使用し、各ｐＨの溶出媒体をそれぞれ１０ｍｌ精密にはかりとり、過飽和溶液が形成されるまで原料薬を過剰に添加し、添加量を記録し、均一に振とうし、蓋を閉め、振盪機で２４時間振とうし、それぞれ異なる時点で２ｍｌの溶液を取り出し、遠心分離し、上澄み液を取り、ろ過し、後段のろ液を取いておく。
上記異なる溶媒下の飽和溶液を取り、溶媒を添加して一定の体積までに希釈し、２８７ｎｍ波長において吸光度を測定する。
対照品溶液の調製：式１で表される化合物を対照品として適量取って、精密にはかりとり、溶媒を添加して溶解させ、且つ１ｍｌ当たり式１で表される化合物を約１０μｇ含む溶液に希釈し、２８７ｎｍ波長において吸光度を測定し、計算して得られるもの。
４．吸湿性
測定装置：ＸＰＥ１０５ＤＲ
測定方法：（１）乾燥した蓋付き秤量びんを、試験前日に適切な２５℃±１°Ｃの恒温乾燥器（下部に塩化アンモニウム又は硫酸アンモニウム飽和溶液を置く）又は人工気候箱（温度を２５°Ｃ±１°Ｃ、相対湿度を８０％±２％とする。）に置き、質量（ｍ１）を精密にはかりとる。
（２）供試品を適量取って、上記秤量びんに平らに敷き、供試品の厚さを通常約ｌｍｍとし、質量（ｍ２）を精密にはかりとる。
（３）秤量びんの蓋を開け、且つ蓋とともに上記の恒温恒湿条件下で２４時間置く。
（４）秤量びんの蓋を閉め、質量（ｍ３）を精密にはかりとる。
質量増加百分率＝（ｍ３－ｍ２）／（ｍ２－ｍ１）×１００％
（５）吸湿性の特徴説明及び吸湿性質量増加の定義：
潮解：十分な水分を吸収して液体を形成する。
非常に吸湿性がある：吸湿による質量増加が１５％以上である。
吸湿性がある：吸湿による質量増加が１５％未満２％以上である。
わずかに吸湿性がある：吸湿による質量増加が２％未満０．２％以上である。
吸湿性がないか、ほとんどない：吸湿による質量増加が０．２％未満である。
５．Ｘ－線粉末回折（Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＰＤ）
測定装置：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ型粉末Ｘ－線回折装置
測定条件：
管球の種類：Ｃｕターゲット、金属セラミックスＸ管球
Ｘ－線波長：ＣｕＫα、Ｋα１（オングストローム）：１．５４０５９８，Ｋα２（オングストローム）：１．５４４４２６，Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５
電圧電流：４５ｋＶ、４０ｍＡ
スキャン範囲：３～４０°２θ
スキャン総時間：約５ｍｉｎ
６．示差走査熱量測定－熱質量測定（ＤＳＣ－ＴＧＡ）
測定装置：ＮＥＴＺＳＣＨＳＴＡ４４９Ｆ３
測定条件：
温度範囲：２０℃～３５０℃
昇温速度：１０．０（Ｋ／ｍｉｎ）；
サンプルホルダー／熱電対：ＤＳＣ／ＴＧＣｐＳ／Ｓ
坩堝：ＤＳＣ／ＴＧｐａｎＡｌ２Ｏ３
雰囲気：Ｎ２，２０．０ｍｌ／ｍｉｎ／Ｎ２，５０．０ｍｌ／ｍｉｎ
補正／測定範囲：０２０／５０００μＶ
７．核磁気共鳴分光法（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、ＮＭＲＳ）
測定装置：ＡＶIIIＢＲＵＫＥＲ６００型超伝導核磁気共鳴装置
内容及び測定溶媒：１Ｈ－ＮＭＲ、測定溶媒はＨ２Ｄである。
８．単結晶
単結晶回折データを、Ｒｉｇａｋａ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ－Ｒ（Ｍｉｃｒｏ－Ｍａｘ００７ＨＦ Ｃｕ ｍｏｄｅ，ＣｕＫαλ＝１．５４１８４オングストローム，Ｈｙｐｉｘ ６０００ ＨＥ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）型単結晶回折装置を用いて１２０．００（１０）Ｋの温度で収集する。単結晶サンプルの顕微鏡写真を上海測維製ＰＸＳ９－Ｔ型実体顕微鏡で撮影する。
９．溶出率
検査方法：溶出率と放出度測定法第２法（シンカー付き）（中国薬典２０２０年版四部通則０９３１）
本品６錠を取り、溶出率と放出度測定法第２法に従って、ｐＨ１．２塩酸溶液９００ｍＬを溶出媒体とし、回転速度を５０回転／ｍｉｎとし、法に照らして操作し、３０分間が経った時点で溶液１０ｍＬを取り、ろ過し、次のろ液を取り出し、ｐＨ１．２塩酸溶液を添加し、含有量ＡＰＩが１０ｕｇ／ｍＬである溶液までに希釈し、供試品溶液とする。また、化合物Ｂ対照品を約２５ｍｇ取り、精密にはかりとり、１００ｍＬメスフラスコに入れ、ｐＨ１．２塩酸溶液を添加して溶解させ、目盛りまで希釈し、均一に振とうし、対照品ストック液とする。対照品ストック液を精密に秤量し、１０ｕｇ／ｍＬの溶液に希釈し、対照品溶液とする。
測定方法：それぞれ対照品溶液と供試品溶液を適量取り、紫外可視吸光度測定法に従って２８７ｎｍ波長において吸光度を測定し、外部標準法に従って吸光度で１粒当たりの溶出量を計算する。
１０．原料とアジュバントの相溶性試験
１１．影響因子試験
１２．加速試験及び長期安定性試験
以下、本願を一部の実施例により詳細に説明するが、本願は以下の実施例に限定されるものではない。当業者に自明な修正意図は本願の特許請求の範囲に含まれるものとする。
実施例では、具体的な条件が明記されていないものは、通常の条件又はメーカーによる推奨条件に従って行う。使用する試薬又は装置について、メーカーが明記されていないものはすべて、市販品として購入できる通常の製品である。特に定義されていない限り、本文で使用される専門用語及び科学用語はすべて、当業者によく知られている意味と同じものである。
本願に記載の化合物Ｉは、以下に例示する具体的な実施形態、それとほかの化学的合成方法との組みわせにより得られる実施形態、及び当業者に自明な均等形態を含む、当業者に熟知されている様々な合成方法により製造されることができる。好ましい実施形態は、本願の製造例を含むが、これらに限定されない。
本願に記載の化合物を得るには、当業者が既存の実施形態に基づき、合成工程又は反応フローを修正や選択する必要がある場合もある。
製造例１ 式Ｉで表される化合物の製造
特許文献ＷＯ２０１１／１４７０６６の実施例９０に記載の方法に従って、式Ｉで表される化合物１００ｇを製造した。
製造例２ 化合物Ｂの製造
製造例１で得られたアリールアミノプリン誘導体（９０ｇ，０．２０３ｍｏｌ）及び精製水８００ｍＬ、アセトン４００ｍＬを反応器に加え、撹拌して４０±５℃に昇温させた後、反応器に濃塩酸（７４ｇ，０．７３１ｍｏｌ）を流した。濃塩酸を加えた後、アセトン２Ｌをさらに加え、温度を４０±５℃に維持し、１ｈ反応し続けた。次に、撹拌して１０±５℃に降温させ、２ｈ晶析し、吸引ろ過し、ケーキをアセトン３００ｍＬで洗浄し、黄色又は淡黄色の塩酸塩７４．７ｇを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．５５６（ｄ、６Ｈ）、２．８９６（ｓ、３Ｈ）、３．０５８（ｔ、２Ｈ）、３．１８７（ｔ、２Ｈ）、３．５８６（ｄ、２Ｈ）、３．７４９（ｄ、２Ｈ）、４．７０１（ｓ、１Ｈ）、７．０６２（ｄ、２Ｈ）、７．３７７（ｄ、２Ｈ）、７．９６８（ｔ、１Ｈ）、８．０８６（ｓ、１Ｈ）、８．４３１（ｄ、１Ｈ）、８．６３６（ｄ、１Ｈ）、９．１７１（ｓ、１Ｈ）。得られた塩酸塩は良好な結晶性を示し、そのＸＲＰＤパターンは図１に示すとおりであり、主な回折ピークのデータは以下のとおりである。
サンプルを採取し、ＤＳＣ及びＴＧＡ測定を行い、パターンはそれぞれ図２に示すとおりである。ＤＳＣパターンによると、明らかな融点がなく、ＴＧＡパターンによると、サンプルは４０℃前後で結晶水を失い始め、１４０℃前後で酸を失い始めた。
ＨＰＬＣにより遊離塩基の含有量を計算し、水分を測定し（下表を参照）、この塩酸塩の塩基／酸／Ｈ２Ｏが１：３：５であると推定できる。
製造例２のサンプルを採取し、単結晶を作成し（ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０７３２８５の方法を参照）、単結晶Ｘ－線回折特性評価の結果、この結晶は三斜晶系、
空間群に属し、その単位胞パラメータが｛ａ＝７．０４１４２（７）オングストローム，ｂ＝１２．１５２９１（７）オングストローム，ｃ＝１８．１３１８８（１０）オングストローム、α＝９３．２２１５（５）o、β＝９５．３０３９（６）o、γ＝９１．９５５４（６）o，Ｖ＝１５４１．３２（２）オングストローム３｝である。この結晶の非対称単位は式１で表される化合物のカチオン、３つの塩素イオン及び５つの水分子からなる。比較した結果、この単結晶のＸＲＰＤパターンは図１とほぼ一致している。
実施例１ 化合物Ｂのカプセル剤
乾式造粒プロセスを採用し、具体的な方法は以下のとおりである。１）秤量又は原料準備：処方量に従って、有効成分（ＡＰＩ）化合物Ｂ及び対応する充填剤、流動化剤、滑沢剤（内部添加、外部添加）を秤量した。２）予備混合１：有効成分、充填剤、流動化剤及び滑沢剤（内部添加）を順次混合容器に加え、予備混合した。３）解凝集：得られた混合粉末を解凝集した。４）予備混合２：解凝集処理後の混合粉末を混合容器に加え、再度予備混合した。５）乾式造粒：再度予備混合した混合粉末を打錠機でシート状にプレスし、プレス終了後に造粒した。６）本混合：工程５）で得られた粒子を混合容器に加え、滑沢剤（外部添加）を加え、混合した。７）カプセル剤充填：充填量に応じて適切なサイズのカプセルシェルを選択して充填した。

結果：造粒前に大きな錠剤にプレスする過程が順調であり、スティッキングが生じず、溶出が速く、製剤の要求を満たし、処方が合格であった。
実施例２～５ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１の製造方法を参照し、流動化剤及び滑沢剤の割合を調整し、且つ合計量に基づいてＡＰＩとプレゲル化デンプンの使用量（ＡＰＩ：プレゲル化デンプン（ｗ／ｗ）＝１：１．５８）を調整すると、以下の医薬組成物が得られる。具体的な処方及び測定結果を表３に示す。

注：（１）外部添加されたステアリン酸マグネシウムの質量百分率がすべて１％であった。（２）表に示すデータが質量百分率基準であり、下記同様。
結果：本願の範囲でコロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウム（内部添加）の質量百分率を調整し、得られた処方では、いずれもスティッキング、錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じず、造粒前に大きな錠剤にプレスする過程が順調であり、即ち打錠工程が要求を満たし、溶出が速く、製剤の要求を満たし、処方がすべて合格であった。
実施例６～９ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１の製造方法を参照し、充填剤の使用量を調整すると、以下の医薬組成物が得られる。具体的な処方及び測定結果を表４に示す。

注：ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。各処方でそれぞれ１００粒を製造し、質量の合計がすべて１６ｇであった。
結果：実施例１の処方に基づき、本願の範囲でプレゲル化デンプンの使用量を調整したことは、打錠現象及び溶出率結果に特に影響がなく、即ち、得られた処方は造粒前に大きな錠剤にプレスする過程が順調であり、わずかなスティッキングか、スティッキングが生じず、また、いずれにも錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じず、即ち打錠工程が要求を満たし、溶出が速く、製剤の要求を満たし、処方がすべて合格であった。
実施例１０ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１の製造方法を参照し、工程６）で崩壊剤を添加すると、以下の医薬組成物が得られる。具体的な処方及び測定結果を表５に示す。

結果：実施例１に基づき、崩壊剤を添加して得られた処方は、造粒前に大きな錠剤にプレスする過程が順調であり、わずかなスティッキングか、スティッキングが生じず、また、錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じず、即ち打錠工程が要求を満たし、溶出が速く、製剤の要求を満たし、処方が合格であり、即ち崩壊剤未添加時と同等の効果であった。したがって、崩壊剤の添加有無は単一充填剤（プレゲル化デンプン）処方の効果にあまり影響がない。
実施例１１～１４ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１の処方及び製造方法を参照し、プレゲル化デンプンとマンニトールを組み合わせ充填剤として用いると、以下の医薬組成物が得られる。具体的な処方及び測定結果を表６に示す。

注：ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。各処方でそれぞれ１００粒を製造し、質量の合計がすべて１６ｇであった。
結果：プレゲル化デンプンとマンニトールを組み合わせ充填剤として用い、本願の範囲で両者の質量割合を調整したことは、打錠現象及び溶出率結果に特に影響がなく、即ち、得られた処方は造粒前に大きな錠剤にプレスする過程が順調であり、わずかなスティッキングか、スティッキングが生じず、また、いずれにも錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じず、即ち打錠工程が要求を満たし、製剤の要求を満たし、処方がすべて合格であり、また、崩壊剤を添加しない場合でも速やかに溶出することができた。
実施例１５ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１の製造方法を参照し、微結晶セルロースと乳糖を組み合わせ充填剤として用いると、以下の医薬組成物が得られる。具体的な処方及び測定結果をそれぞれ表７及び表８に示す。

注：ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。

結果：微結晶セルロースと乳糖を組み合わせ充填剤として用い、造粒前に大きな錠剤にプレスする過程が順調であり、スティッキングが生じず、また、錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じず、即ち打錠工程が要求を満たし、溶出が速く、製剤の要求を満たし、処方がすべて合格であった。
実施例１６～１７ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１５の製造方法及び充填量を参照し、微結晶セルロースを単一充填剤として用い、表９に示す処方の組成及び質量百分率で医薬組成物を製造した。具体的な処方及び実験結果を下表９に示す。

注：各処方でそれぞれ１００粒を製造し、質量の合計がすべて１８ｇであった。
結果：微結晶セルロースを単一充填剤として用いたとき、崩壊剤を添加しない場合でも、得られた処方（実施例１６）は造粒時に要求を満たし、また、流動化剤（コロイダルシリカ）を添加しなくても、得られた処方（実施例１７）は造粒時に同様に要求を満たし、即ち、得られた処方は造粒前に大きな錠剤にプレスする過程が順調であり、わずかなスティッキングか、スティッキングが生じず、また、いずれにも錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じなかった。
実施例１６及び実施例１７の処方について、溶出率の結果によると、１５ｍｉｎに溶出がやや遅かったが、３０ｍｉｎに溶出率が要求を満たし、医薬品投与のニーズに応じて選択することができる。
実施例１８～１９ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１５の処方組成及び製造方法を参照し、組み合わせ充填剤の質量割合を調整すると、以下の医薬組成物が得られる（１００粒）。具体的な処方及び測定結果を表１０に示す。

注：ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。各処方でそれぞれ１００粒を製造し、質量の合計がすべて１８ｇであった。
結果：組み合わせ充填剤における２種の充填剤の割合を調整すると、本願の範囲では、得られた処方は造粒前に大きな錠剤にプレスする過程が順調であり、スティッキングが生じず、また、いずれも錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じず、即ち打錠工程が要求を満たし、製剤の要求を満たしている。質量比１：１の乳糖／微結晶セルロース（実施例１８）の処方を用いた場合、１５ｍｉｎ以内の溶出が速く、質量比２：１の乳糖／微結晶セルロース（実施例１９）の処方を用いた場合、１５ｍｉｎの溶出がやや遅かったが、３０ｍｉｎ以内の溶出率が要求を満たしている。
実施例２０～２１ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１５の処方組成及び製造方法を参照し、崩壊剤の種類を変更し、２種の充填剤の割合を調整すると、以下の医薬組成物が得られる（１００粒）。具体的な処方及び測定結果を表１１に示す。

注：ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。各処方でそれぞれ１００粒を製造し、質量の合計がすべて１８ｇであった。
結果：崩壊剤としてカルボキシメチルデンプンナトリウムを用いた場合、得られた処方は造粒前に大きな錠剤にプレスする過程が順調であり、スティッキングが生じず、また、いずれも錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じず、即ち打錠工程が要求を満たし、得られた処方はすべて良好な溶出効果を示し、製剤の要求を満たし、処方がすべて合格であった。したがって、原料とアジュバントの相溶性を満たしている前提で、医薬品投与のニーズに応じて、崩壊剤の選択及び置換を行うことができる。
実施例２２～２３ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１５の製造方法及び実施例２０の処方組成を参照し、カルボキシメチルデンプンナトリウムを崩壊剤として用い、その使用量を調整すると、以下の医薬組成物が得られる（１００粒）。具体的な処方組成及び測定結果を表１２に示す。

注：ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。各処方でそれぞれ１００粒を製造し、質量の合計がすべて１８ｇであった。
結果：崩壊剤の使用量を調整し、得られた処方は造粒前に大きな錠剤にプレスする過程が順調であり、スティッキングが生じず、また、いずれも錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じず、即ち打錠工程が要求を満たし、得られた処方はすべて良好な溶出効果を示し、製剤の要求を満たし、処方がすべて合格であった。
実施例２４ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１５の製造方法及び２０の処方組成を参照し、滑沢剤の種類を変更すると、以下の組成物が得られる（１００粒）。具体的な処方及び測定結果を表１３に示す。

注：ステアリルフマル酸ナトリウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。
結果：実施例２０と比べた結果、滑沢剤の変更は造粒過程（スティッキングが生じず、錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じなかった。）及び溶出率結果に特に影響がなく、価格からすれば、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。
実施例２５ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１の処方及び製造方法を参照し、充填剤を変更すると、以下の医薬組成物が得られる（１００粒）。具体的な処方及び測定結果を表１４に示す。

注：ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。処方に従って１００粒を製造し、質量の合計がすべて１０ｇであった。
結果：実施例１と比べた結果、充填剤をカルシウム塩（例えば、無水リン酸水素カルシウム）に変更したことは造粒過程（スティッキングが生じず、錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じなかった。）及び溶出率結果に影響がなく、処方が合格であった。
実施例２６～２９ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１の製造方法及び実施例２５の処方組成を参照し、各成分の割合を調整するか、又は崩壊剤をさらに添加すると、以下の医薬組成物が得られる。具体的な処方及び測定結果を表に示す。

注：ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。各処方でそれぞれ１００粒を製造し、質量の合計は１粒あたりの充填量に基づいてそれぞれ換算し、「／」は未測定を示す。
結果：実施例２５と比べた結果、各成分の割合の調整、又は崩壊剤のさらなる添加はいずれも、造粒過程（わずかなスティッキングか、スティッキングが生じなかった。錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じなかった。）に影響がなく、１５ｍｉｎに溶出率がやや低かったが、３０ｍｉｎに８０％以上の溶出が可能となり、実際のニーズに応じて選択することができ、各処方が合格であった。
実施例３０～３２ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１又は実施例１５の製造方法、及び実施例２５の処方組成を参照し、単一充填剤を２種の充填剤の組み合わせに置き換えると、以下の医薬組成物が得られる。具体的な処方及び測定結果を表１６に示す。

注：実施例３０及び３１では、ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。実施例３２では、ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がそれぞれ０．５％及び１％であり、処方に従って１００粒を製造し、質量の合計は１粒あたりの充填量に基づいてそれぞれ換算した。
結果：実施例２５と比べた結果、２種の充填剤の組み合わせ（例えば、無水リン酸水素カルシウムとプレゲル化デンプンの組み合わせ）の使用、又は各成分の割合のさらなる調整はいずれも、造粒過程（スティッキングが生じず、錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じなかった。）及び溶出率結果に影響がなく、各処方がすべて合格であった。
実施例３３～３４ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１、実施例１５又は実施例３０の処方及び製造方法を参照し、充填剤を変更し、又は崩壊剤をさらに加え、及び／又は崩壊剤を変更し、又は結合剤をさらに加えると、以下の医薬組成物が得られる。具体的な処方及び測定結果を表１７に示す。

注：ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。各処方でそれぞれ１００粒を製造し、質量の合計は１粒あたりの充填量に基づいてそれぞれ換算した。
結果：上記の処方組成及び割合の調整はいずれも、造粒過程（スティッキングが生じず、錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じなかった。）及び溶出率結果に影響がなく、各処方がすべて合格であった。
実施例３５～３８ 化合物Ｂのカプセル剤
実施例１、実施例１５又は実施例３０の処方及び製造方法を参照し、第２種の充填剤をさらに加え、又は崩壊剤及び／又は結合剤をさらに加えると、以下の医薬組成物が得られる。具体的な処方及び測定結果を表１８に示す。

注：ステアリン酸マグネシウム（内部添加）及びステアリン酸マグネシウム（外部添加）の質量百分率がすべて１％であった。各処方でそれぞれ１００粒を製造し、質量の合計は１粒あたりの充填量に基づいてそれぞれ換算した。
結果：上記の処方組成及び割合の調整はいずれも、造粒過程（スティッキングが生じず、錠剤の色むら、凝集及び／又は層間剥離等の現象が生じなかった。）及び溶出率結果に影響がなく、各処方がすべて合格であった。
実施例３９ 化合物Ｂのカプセル剤
上記合格した医薬組成物の処方を異なる規格の有効成分を含有する製剤に製造することができ、例示的な処方は以下を含む（１００粒を製造）。

注：実施例１の処方及び製造方法を参照し、必要な規格及び充填量に応じて、充填剤の割合及びゼラチン中空カプセルを適宜調整することができる。実施例３９－２は実施例１と同じ処方である。

注：実施例１１の処方及び実施例１の製造方法を参照し、必要な規格及び充填量に応じて、充填剤の割合及びゼラチン中空カプセルを適宜調整することができる。実施例３９－５は実施例１１と同じ処方である。

注：実施例３９－８及び３９－９は実施例１の製造方法を参照し、必要な規格及び充填量に応じて、充填剤の割合及びゼラチン中空カプセルを適宜調整することができる。
直接混合プロセスで実施例３９－７を製造し、具体的な方法は以下のとおりである。１）原料準備：処方量に従って、有効成分（ＡＰＩ）化合物Ｂ及び各種賦形剤を秤量した。２）予備混合１：コロイダルシリカと有効成分をふるいにかけて混合し、混合容器内に置いた。３）予備混合２：プレゲル化デンプン、マンニトールを上記混合粉末に加え、振とうして均一に混合した。４）本混合：ステアリン酸マグネシウムを上記工程３）で得られた混合粉末に加え、振とうして均一に混合した。５）カプセル剤充填：充填量に応じて、適切なサイズのカプセルシェルを選択して充填した。

注：実施例１５の処方及び製造方法を参照し、必要な規格及び充填量に応じて、充填剤の割合及びゼラチン中空カプセルを適宜調整することができる。

注：実施例１の処方及び製造方法を参照し、必要な規格及び充填量に応じて、充填剤の割合及びゼラチン中空カプセルを適宜調整することができる。
実施例４０ 化合物Ｂの錠剤

注：各処方でそれぞれ１００錠を製造した。コーティング粉の質量百分率はコーティング粉質量／コア総質量である。コーティング粉の型番：オパドライ８５Ｇ６８９１８。具体的な組成はポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク粉、ポリエチレングリコール、大豆リン脂質である。
乾式造粒プロセスを採用し、具体的な方法は以下のとおりである。１）原料準備：処方量に従って、有効成分（ＡＰＩ）化合物Ａ及び対応する充填剤、流動化剤、滑沢剤を秤量した。２）予備混合１：有効成分、充填剤、流動化剤及び滑沢剤（内部添加）を順次混合容器に加え、予備混合した。３）解凝集：得られた混合粉末を解凝集した。４）予備混合２：解凝集処理後の混合粉末を混合容器に加え、再度予備混合した。５）造粒した。６）本混合：工程５）で得られた粒子を滑沢剤（外部添加）と混合した。７）打錠：打錠機で打錠した。８）コーティング：工程５）で得られた錠剤をコーティングした。

結果：得られた錠剤は含有量が均一であり、エッジに明らかな摩損がなく、硬度が要求を満たし、且つ溶出が速く、処方が合格であった。
実施例４１ 化合物Ｂの顆粒剤
具体的な方法は以下のとおりである。１）原料準備：処方量に従って、有効成分（ＡＰＩ）化合物Ｂ及び対応する賦形剤を秤量した。２）予備混合１：有効成分及び各種賦形剤を順次混合容器に加え、予備混合した。３）軟質材製造：水を適量加え、適切な軟質材に製造した。４）造粒：造粒した。５）乾燥：４５℃で乾燥させた。６）整粒。

結果：得られた顆粒剤は含有量が均一であり、溶解性に優れ、澄んだ溶液となっており、処方が合格であった。
実施例４２ 化合物Ｂの経口溶液剤
具体的な方法は以下のとおりである。１）秤量：処方量に従って、有効成分（ＡＰＩ）化合物Ｂ及び対応する甘味剤を秤量した。２）溶液配合：まず、有効成分、甘味剤をビーカーに入れ、溶媒を加えながら撹拌し、均一に撹拌した後、水酸化ナトリウムで溶液をｐＨ４～５に調整した。３）ろ過：配合した溶液をろ過して除菌した。４）充填：ろ過した溶液を必要な投与量で充填した。５）蓋付けをした。

結果：得られた経口溶液剤型は含有量が均一であり、澄んで透明な溶液となっており、処方が合格であった。
試験例１ 溶解度測定
製造例２で得られた塩及び製造例１のサンプルを取り、以下の媒体で溶解度を測定し、結果を下表に示す。
試験例２ 吸湿性測定
製造例２で得られた塩及び製造例１のサンプルを取り、それぞれ２５±１℃、相対湿度８０％±２％の条件下で吸湿性試験を行い、結果を下表に示す。
試験例３ 加速安定性測定
製造例２で得られた塩を取り、それぞれ２５±２℃、６０％±５％ＲＨの条件下で蓋を開けて１０日間、及び４０±２℃、７５％±５％ＲＨの条件下で蓋を開けて１０日間静置し、加速試験を行った。結果を以下に示す。
試験例４ 長期安定性測定
製造例２で得られた塩のサンプルを適量取り、内袋として薬用低密度ポリエチレン袋を用い、外袋としてポリエステル／アルミニウム／ポリエチレン医薬品包装用複合袋を用い、温度２５±２℃、相対湿度６０％±５％の条件下で、それぞれ３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月及び１８ヶ月の月末にサンプリングし、外観を比較した後にほかの考察指標を測定し、結果を０ヶ月と比較し、試験結果を下表に示す。
試験例５：生物活性測定
特許出願ＷＯ２０１１／１４７０６６における［生物学的評価］に記載されているキナーゼ阻害活性の評価方法に従い、製造例２で得られた塩のサンプルを測定した。測定結果によると、上記サンプルはＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼの活性を阻害できた。一部のキナーゼの測定結果を下表に示す。
特許出願ＷＯ２０１１／１４７０６６における［生物学的評価］に記載されているインビボ抗腫瘍試験に従って、（それぞれ具体的にＦＬＴ３－ＩＴＤの急性骨髄性白血病、ＥＧＦＲ活性化変異非小細胞肺がん、又はＰｈ陽性の慢性骨髄性白血病に対して）製造例２で得られた塩のサンプルを測定した。測定結果によると、ＭＶ４－１１（ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異）皮下腫瘍モデル試験（ＷＯ２０１１／１４７０６６の例４を参考にしてモデルを構築）では、上記サンプル（１日に１回経口投与で２１日間投与）は、投与量が５ｍｇ／ｋｇである場合に、腫瘍増殖を抑制でき、投与量が１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇである場合に、腫瘍の完全消失をもたらすことができた。非小細胞肺がんモデル（ＷＯ２０１１／１４７０６６の例３を参考にしてモデルを構築）では、上記サンプルは用量依存的にヒト非小細胞肺がんＨＣＣ８２７の増殖を抑制でき、７．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇという３つの投与量群（１日に１回経口投与で３０日間投与）では、いずれも腫瘍縮小（与初期腫瘍と比較）をもたらし、中では、３０ｍｇ／ｋｇ群では腫瘍のほぼ完全的な消失をもたらすことができた。Ｋ５６２（ＢＣＲ－Ａｂｌ遺伝子再構成）皮下腫瘍モデル試験（ＭＶ４－１１皮下腫瘍モデルと同じようにモデルを構築）では、上記サンプル（１日に１回経口投与で１８日間投与）は、投与量が７０ｍｇ／ｋｇであるときに、腫瘍増殖を効果的に抑制でき、腫瘍増殖抑制率は７１．３％になった。
化合物Ｉの塩酸塩及びほかの塩形に関する研究は特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０７３２８５に記載されており、この特許出願の全内容は援用により本出願に組み込まれる。
実験例１ 原料とアジュバントの相溶性試験
有効成分（式Ｂ化合物）をそれぞれ本願に記載の各種賦形剤と均一に混合し、１０ｍｌのバイアルに入れ、光照射４５００ｌｕｘ±５００ｌｕｘ／外周湿度、高温６０℃±２℃／外周湿度、高湿９０％±５％ＲＨ、温度２５℃±２℃の条件下でそれぞれ１４日間及び２８日間又は３０日間静置し、不純物含有量を測定し、有効成分と各種賦形剤の相溶性を検証した。
その結果、１４日間及び２８日間又は３０日間の加速相溶性試験後に、有効成分と本願に言及されている各種賦形剤の相溶性が良好であり、いずれも最大単一不純物及び総不純物が明らかに増加せず、炭酸カルシウムのサンプルには若干変色が生じたが、ほかの混合サンプルには明らかな色の変化がなかった。
実験例２ 加速試験
実施例３９－１、３９－２、３９－７、３９－８及び３９－９のカプセル剤サンプル、実施例４０の錠剤サンプルを取り、例示的な包装条件（アルミニウム箔とポリアミド／アルミニウム／ポリ塩化ビニルを冷間プレス成形して得られる固体薬用複合ハードシート包装）で４０℃±２℃、相対湿度７５％ＲＨ±５％ＲＨの恒温恒湿器に入れ、６ヶ月の加速試験を行い、０ヶ月、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月の月末にサンプリングし、重点項目を考察し、代表的な実施例（実施例３９－２、３９－７、３９－８及び実施例４０）の試験結果（ほかの実施例はスケールアップしたか割合調整したものであり、すべてのデータを示していないが、同様の結果でった。）を表３０－３３に示す。

結果：加速試験の結果、包装に入れられた３つの実施例の医薬組成物は、４０±２℃、相対湿度７５％ＲＨ±５％ＲＨの条件下で６ヶ月静置した後、関係物質が増加なしか、わずかに増加し、含有量がほぼ変わらず、各時点のほかの考察項目がすべて規定に合致しており、有効成分の結晶形が変わらなかった。実施例３９－１及び３９－９のカプセル剤サンプルは加速試験においても安定状態を維持し、医薬品の性状、関係物質、医薬品の含有量、溶出率、微生物限量などいずれも明らかに変化せず、実施例４０の錠剤サンプルは加速試験においても安定状態を維持し、医薬品の性状、関係物質、医薬品の含有量、微生物限量などいずれも明らかに変化しなかった。
実験例３ 長期試験
実施例３９－１、３９－２、３９－７、３９－８及び３９－９のカプセル剤サンプルを取り、例示的な包装条件（アルミニウム箔とポリアミド／アルミニウム／ポリ塩化ビニルを冷間プレス成形して得られる固体薬用複合ハードシート包装）で３０℃±２℃、相対湿度６５％ＲＨ±５％ＲＨの恒温恒湿器に入れ、３０ヶ月の加速試験を行い、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月の月末にサンプリングし、代表的な実施例（実施例３９－７及び３９－８）の試験結果（ほかの実施例はスケールアップしたか割合調整したものであり、すべてのデータを示していないが、同様の結果でった。）を表３４－３５に示す。

結果：長期試験の結果、包装に入れられた２つの実施例の医薬組成物は、３０±２℃、相対湿度６５％ＲＨ±５％ＲＨの条件下で３０ヶ月静置した後、関係物質が増加なしか、わずかに増加し、含有量がほぼ変わらず、各時点のほかの考察項目がすべて規定に合致している。実施例３９－１、３９－２及び３９－９のカプセル剤サンプルは長期試験においても安定状態を維持し、医薬品の性
状、関係物質、医薬品の含有量、溶出率、微生物限量などいずれも明らかに変化しなかった。

Claims (20)

  1. 有効成分として式ＩＩで表される化合物と、賦形剤と、を含有する医薬組成物。
    （式中、ｍは１～５であり、ｎは０～１０である。）
  2. 前記化合物は式Ａで表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
    （式中、ｎは０～１０である。）
  3. 前記化合物は式Ｂで表される化合物であり、好ましくは、前記式Ｂで表される化合物は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンにおいて、２θ角で表して、８．５±０．２度、１１．８±０．２度、１９．６±０．２度、２５．２±０．２度、２７．２±０．２度に特徴的なピークを有することを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記医薬組成物における各成分及びその質量百分率として、
    有効成分は、質量百分率で０．５％～９０％、又は１％～９０％、又は０．５％～８５％、又は０．５％～８０％、又は１％～８０％、又は５％～８０％、又は５％～７５％、又は５％～７０％、又は５％～６５％、又は５％～６０％、又は５％～５５％、又は５％～５０％、又は５％～４５％、又は５％～４０％、又は１０％～７０％、又は１０％～６５％、又は１０％～６０％、又は１５％～６０％、又は２０％～６０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、
    残部が賦形剤であり、
    好ましくは、前記医薬組成物における各成分及びその質量百分率として、
    有効成分は、質量百分率で５％～９０％、又は１０％～９０％、又は１０％～８０％、又は１５％～８０％、又は２０％～７０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、残部が賦形剤であることを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 前記賦形剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、滑沢アジュバント、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、香料、安定剤、増粘剤、分散剤、着色剤、溶媒又はコーティング材料のうちの１種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 前記賦形剤は充填剤を含み、場合により、崩壊剤及び滑沢アジュバントをさらに含み、或いは、前記賦形剤は充填剤及び滑沢アジュバントを含み、場合により、崩壊剤及び／又は結合剤をさらに含む請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記充填剤はデンプン、粉砂糖、水酸化マグネシウム、プレゲル化デンプン、乳糖、微結晶セルロース、糖アルコール類、無機カルシウム塩類からなる群から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、前記充填剤はデンプン、粉砂糖、水酸化マグネシウム、プレゲル化デンプン、乳糖、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、より好ましくは、前記充填剤はプレゲル化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、マンニトールからなる群から選択される１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと乳糖の組み合わせであり、さらに好ましくは、前記充填剤はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、プレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせであり、２種の充填剤は質量比で１：１０～１０：１、又は１：７～７：１、又は１：６～６：１、又は１：５～５：１、又は１：４～４：１、又は１：３～３：１、又は１：２～２：１、又は１：１であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記医薬組成物は、滑沢アジュバントを含み、前記滑沢アジュバントは滑沢剤又は滑沢剤及び流動化剤であり、好ましくは、前記滑沢剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水添植物油、タルク粉、シリカ、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ステアリルマグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸マグネシウム又はポリエチレングリコールからなる群から選択される１種又は複数種であり、
    好ましくは、前記流動化剤はコロイダルシリカ又は水酸化アルミニウムからなる群から選択される１種又は複数種であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物は崩壊剤を含まず、又は、前記医薬組成物は崩壊剤を含み、且つ前記崩壊剤は乾燥デンプン、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マルトデキストリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシデンプン、プレゲル化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、発泡崩壊剤、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムかならる群から選択される１種又は複数種であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物は結合剤を含まず、又は、前記医薬組成物は結合剤を含み、且つ前記結合剤はデンプンスラリー、コポビドン、粉砂糖、シロップ、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、漿剤、ポリエチレングリコール４０００、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース及びデキストリンからなる群から選択される１種又は複数種であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  11. 前記充填剤はプレゲル化デンプン、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムからなる群から選択される１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせであり、前記滑沢アジュバントは滑沢剤及び／又は流動化剤であり、前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、前記流動化剤はコロイダルシリカであり、前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択され、前記結合剤はコポビドンから選択されることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  12. 前記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
    有効成分は、質量百分率で０．５％～９０％、又は１％～９０％、又は０．５％～８５％、又は５％～８０％、又は５％～７５％、又は５％～７０％、又は１０％～７０％、又は５％～６５％、又は５％～６０％、又は５％～５５％、又は５％～５０％、又は５％～４５％、又は５％～４０％、又は１０％～６５％、又は１０％～６０％、又は１５％～６０％、又は２０％～６０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、
    充填剤は、質量百分率で５％～９９％、又は１０％～９５％、又は１５％～９５％、又は１５％～９０％、又は１５％～８５％、又は１５％～８０％、又は２０％～８０％、又は２５％～９０％、又は２５％～７５％、又は３０％～７０％、又は３５％～９０％、又は３５％～７０％、又は４０％～９０％、又は４０％～７０％、又は４５％～７０％、又は５０％～９０％、又は５０％～７０％、又は５５％～７０％であり、
    崩壊剤は、質量百分率で０％～２０％であり、０％～１５％、又は０％～１０％、又は０％～８％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０．５％～３％、又は１％～３％、又は１．５％～３％、又は２％～３％であり、
    結合剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０％～２％であり、
    滑沢アジュバントは、質量百分率で０％～１８％、又は０．１％～１８％、又は０％～１５％、又は０．１％～１５％、又は０％～１０％、又は０．１％～１０％、又は０％～８％、又は０％～７％、又は０％～６％、又は１％～６％、又は０．５％～６％、又は０％～５％、又は１％～５％、又は１．５％～４．５％、又は２％～４％、又は２％～３．５％、又は２％～３％、又は２．５％～５％、又は３．５％～５％、又は４％～５％であり、
    ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％、又は０％～２０％、又は０％～１５％、又は０％～１０％、又は０％～５％であり、
    且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
    好ましくは、前記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
    有効成分は、質量百分率で５％～９０％、又は１０％～９０％、又は１０％～８０％、又は１５％～８０％、又は２０％～７０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、
    充填剤は、質量百分率で５％～９０％、又は１５％～９０％、又は１５％～８５％、又は２５％～８５％、又は２５％～８０％、又は３５％～７５％、又は３５％～７０％、又は５０％～７０％、又は５５％～７０％であり、
    崩壊剤は、質量百分率で０％～５％、又は０％～４％、又は０．５％～４％であり、
    結合剤は、質量百分率で０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％であり、
    滑沢アジュバントは、質量百分率で２％～７％、又は２％～６％、又は２．５％～６％、又は３％～５％、又は３％～６％、又は３．５～６％、又は４％～６％、又は４％～５％、又は５％～６％であり、
    ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～５％であり、
    且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
    より好ましくは、前記滑沢アジュバントは滑沢剤であり、又は前記滑沢アジュバントは滑沢剤及び流動化剤であり、前記流動化剤と滑沢剤の質量比が１：６～６：１、又は１：５～５：１、又は１：４～４：１、又は１：３～３：１、又は１：２～２：１、又は１：１、１：２、１：１．５、２：１、２：３、３：１、３：２、４：３又は５：３であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
    有効成分は、質量百分率で０．５％～９０％、又は１％～９０％、又は０．５％～８５％、又は５％～８０％、又は５％～７５％、又は５％～７０％、又は１０％～７０％、又は５％～６５％、又は５％～６０％、又は５％～５５％、又は５％～５０％、又は５％～４５％、又は５％～４０％、又は１０％～６５％、又は１０％～６０％、又は１５％～６０％、又は２０％～６０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、
    充填剤は、質量百分率で５％～９９％、又は１０％～９５％、又は１５％～９５％、又は１５％～９０％、又は１５％～８５％、又は１５％～８０％、又は２０％～８０％、又は２５％～９０％、又は２５％～７５％、又は３０％～７０％、又は３５％～９０％、又は３５％～７０％、又は４０％～９０％、又は４０％～７０％、又は４５％～７０％、又は５０％～９０％、又は５０％～７０％、又は５５％～７０％であり、
    崩壊剤は、質量百分率で０％～２０％であり、０％～１５％、又は０％～１０％、又は０％～８％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０．５％～．００％、又は１％～３％、又は１．５％～３％、又は２％～３％であり、
    結合剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％、又は０％～２％であり、
    滑沢剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～８％、又は０．１％～８％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０．１％～５％、又は０％～４％、又は０．１％～４％、又は０％～３％、又は１％～５％、又は２％～４％、又は２％～３％、又は１％～４％、又は１％～３．５％、又は０．５％～３％、又は１％～３％、又は１％～２．５％、又は１％～２％、又は２％～２．５％であり、
    流動化剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０．５％～１０％、又は０％～８％、又は０．５％～８％、又は０％～６％、又は０％～５％、又は０．５％～５％、又は１％～５％、又は０％～４％、又は１％～４％、又は０％～３．５％、又は０％～３％、又は１％～３％、又は１％～２．５％、又は１％～２％、又は１．５％～３％、又は２％～３％、又は３％であり、
    ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～２５％、又は０％～２０％、又は０％～１５％、又は０％～１０％、又は０％～５％であり、
    且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
    好ましくは、前記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
    有効成分は、質量百分率で５％～９０％、又は１０％～９０％、又は１０％～８０％、又は１５％～８０％、又は２０％～７０％、又は２５％～６０％、又は２５％～５０％、又は２５％～４５％、又は２５％～４０％であり、
    充填剤は、質量百分率で５％～９０％、又は１５％～９０％、又は１５％～８５％、又は２５％～８５％、又は２５％～８０％、又は３５％～７５％、又は３５％～７０％、又は５０％～７０％、又は５５％～７０％であり、
    崩壊剤は、質量百分率で０％～５％、又は０％～４％、又は０．５％～４％であり、
    結合剤は、質量百分率で０％～５％、又は０％～４％、又は０％～３％であり、
    滑沢剤は、質量百分率で１％～５％、又は１％～４％、又は２％～４％、又は２％～３％であり、
    流動化剤は、質量百分率で０％～５％、又は０％～４％、又は１％～４％、又は１％～３％、又は０％～３％、又は２％～４％、又は３％～４％、又は２％～３％であり、
    ほかの賦形剤は、質量百分率で０％～１０％、又は０％～５％であり、
    且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  14. 前記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
    ０．５％～９０％の有効成分、５％～９９％の充填剤、０％～２０％の崩壊剤、０％～１０％の結合剤、０．１％～１５％の滑沢アジュバント、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
    ５％～８０％の有効成分、１０％～９５％の充填剤、０％～１５％の崩壊剤、０％～６％の結合剤、０．５０％～１０％の滑沢アジュバント、及び０％～１５％のほかの賦形剤であり、又は
    ５％～８０％の有効成分、１５％～８５％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、０％～７％の滑沢アジュバント、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
    ５％～８０％の有効成分、１５％～８０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、１％～６％の滑沢アジュバント、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、
    且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
    好ましくは、前記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
    ５％～９０％の有効成分、５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～７％の滑沢アジュバント、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
    １０％～９０％の有効成分、１５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、１％～６％の滑沢アジュバント、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、
    且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
    ０．５０％～９０％の有効成分、５％～９９％の充填剤、０％～２０％の崩壊剤、０％～１０％の結合剤、０％～１０％の滑沢剤、０％～１０％の流動化剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
    ５％～８０％の有効成分、１０％～９５％の充填剤、０％～１０％の崩壊剤、０％～６％の結合剤、０％～５％の滑沢剤、０％～５％の流動化剤、及び０％～２５％のほかの賦形剤であり、又は
    ５％～８０％の有効成分、１５％～８５％の充填剤、０％～６％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～４％の滑沢剤、０％～４％の流動化剤、及び０％～１５％のほかの賦形剤であり、又は
    ５％～８０％の有効成分、１５％～８０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、１％～３．５０％の滑沢剤、０％～３．５０％の流動化剤、及び０％～１０％のほかの賦形剤であり、又は
    ５％～８０％の有効成分、１５％～８０％の充填剤、０％～４％の崩壊剤、０％～３％の結合剤、１％～３％の滑沢剤、０％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、
    且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であり、
    好ましくは、前記医薬組成物の各成分及びその質量百分率として、
    ５％～９０％の有効成分、５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～５％の滑沢剤、０％～５％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
    ５％～９０％の有効成分、５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～５％の結合剤、１％～４％の滑沢剤、０％～４％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、又は
    １０％～９０％の有効成分、１５％～９０％の充填剤、０％～５％の崩壊剤、０％～４％の結合剤、１％～３％の滑沢剤、０％～３％の流動化剤、及び０％～５％のほかの賦形剤であり、
    且つ上記各成分の質量百分率の合計が１００％であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  16. 前記充填剤は、プレゲル化デンプン、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムのうちの１種、又はプレゲル化デンプンとマンニトールの組み合わせ、又は微結晶セルロースと乳糖の組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと無水リン酸水素カルシウムの組み合わせ、又はプレゲル化デンプンと炭酸カルシウムの組み合わせから選択され、前記滑沢アジュバントは、滑沢剤又は滑沢剤及び流動化剤であり、前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウムからなる群から選択される１種又は複数種であり、前記流動化剤はコロイダルシリカであり、前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択され、前記結合剤はコポビドンであることを特徴とする請求項１２～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 前記医薬組成物を経口固形製剤とし、好ましくは、前記経口固形製剤はカプセル剤、錠剤、散剤及び細粒剤からなる群から選択される１種又は複数種であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  18. 有効成分を０．００１～１０００ｍｇ含有する請求項６に記載の医薬組成物。
  19. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物の、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼのうちの１つ又は複数の活性を阻害するための使用。
  20. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物の、医薬品を製造するための使用であって、
    好ましくは、前記医薬品は、プロテインキナーゼ媒介性疾患の治療に用いられ、前記プロテインキナーゼは、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、Ｙｅｓ、ＶＥＧＦＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ｃ－ＫＩＴ、ｃ－ＳＲＣ、ＦＧＦＲ１、ＫＤＲ、ＭＥＴ及びＰＤＧＦＲαキナーゼからなる群から選択される１つ又は複数であり、より好ましくは、前記プロテインキナーゼ媒介性疾患は腫瘍疾患であり、前記腫瘍疾患は好ましくは固形腫瘍又は血液腫瘍であり、より好ましくは白血病又は肺がんであり、さらに好ましくは急性骨髄性白血病又は非小細胞肺がんであり、さらにより好ましくはＦＬＴ３変異陽性の急性骨髄性白血病又はＥＧＦＲ活性化変異非小細胞肺がんである使用。
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