JP2023521192A - 固形医薬製剤、並びにその製造方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
;及び疾患分類実体を含む神経変性障害、例えば、脱抑制-痴呆-チャタリング性麻痺-筋萎縮症症候群;てんかん;てんかん発作症及び他の一般的なオレキシンシステムの機能障害に関連する疾患を含む。
ZがN又はCR0であり、R0が水素、ハロゲン又はC1-3アルキル基であり、
nが0、1又は2であり、
且つ前記有効成分の粒子径がD90≦50μmを満たす固形医薬製剤を提供する。
一種又は複数種である。
前記有効成分は((1S,2R,5S)-2-(((5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が1%~15%であり、より好ましくは4%~10%であり、さらに好ましくは9.5%~10%であり、
前記充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロースラクトース複合体、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記充填剤の含有量が60%~90%であり、より好ましくは73%~85%であり、さらに好ましくは73%~82.5%であり、
前記結合剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記結合剤の含有量が0.5%~10%であり、より好ましくは1.5%~3%であり、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース-K4M、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記崩壊剤の含有量が5%~15%であり、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記滑沢剤の含有量が0.1%~1%であり、より好ましくは0.4%~0.5%であり、さらに好ましくは0.48%~0.5%であり、
前記有効成分の粒子径は、D90≦35μmを満たす。
前記有効成分は((1S,2R,5S)-2-(((5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が4%~10%であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対して、前記微結晶性セルロースの含有量が24%~27.5%であり、前記ラクトースの含有量が48.5%~56.5%であり、前記ヒプロメロース-E5の含有量が1.5%~3%であり、前記クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース-K4Mの含有量が5%~15%であり、前記ステアリン酸マグネシウムの含有量が0.4%~0.5%であり、
前記有効成分の粒子径は、D90≦35μm、D90≦30μm、D90≦20μm、D90≦10μm、D90=1μm~30μm、D90=1μm~20μm、D90=1μm~10μm、D90=10μm~20μmのうちのいずれか一つを満たす。
前記有効成分は((1S,2R,5S)-2-(((5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が9.5%~10%であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対して、前記微結晶性セルロースの含有量が24%~27.5%であり、前記ラクトースの含有量が48.5%~56.5%であり、前記ヒプロメロース-E5の含有量が1.5%~3%であり、前記クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース-K4Mの含有量が5%~15%であり、前記ステアリン酸マグネシウムの含有量が0.48%~0.5%であり、
前記有効成分の粒子径は、D90=1μm~30μm、D90=1μm~20μm、D90=1μm~10μm、D90=10μm~20μmのうちのいずれか一つを満たし、
前記固形医薬製剤が錠剤である。
結晶性セルロース(例えば、微結晶性セルロースPH101)と、約102mgのラクトース(例えば、Granulac(登録商標) 200)と、約6mgのヒプロメロース(例えば、ヒプロメロースE5)と、約20mgクロスカルメロースナトリウム(例えば、クロスカルメロースナトリウムSD711)と、約1mgのステアリン酸マグネシウムとを含み、ここで、前記有効成分の粒子径は、D90=1μm~20μmを満たし、いくつかの実施形態において、前記有効成分の粒子径は、D90=1μm~10μm又はD90=10μm~20μmを満たす。
、有効成分としての式(II)で示される化合物はアモルファス、任意結晶形、水和物、溶媒和物等を含む任意の形態で存在し得る。いくつかの実施形態において、有効成分としての式(II)で示される化合物は、アモルファス形式、結晶形A又は結晶形Bで存在する。いくつかの実施形態において、有効成分としての式(II)で示される化合物は、結晶形Aで存在する。
E15等を含む薬学分野に適用する市販のヒプロメロースから選択することができる。ポビドンは、ポビドンK30、ポビドンK90を含む薬学分野に適用する市販のポビドンから選択することができる。クロスポビドンは、PVPP XL-10、PVPP VL
-10、PVPP XLを含む薬学分野に適用する市販のクロスポビドンから選択することができる。クロスカルメロースナトリウムは、RC-A591NF、SD-711等を含む薬学分野に適用する市販のクロスカルメロースナトリウムから選択することができる。
有効成分の粒子、充填剤、結合剤及び第1の崩壊剤を混合した後に湿式造粒を行うステップ(a)、
ステップ(a)で得られた生成物を乾燥させるステップ(b)、
ステップ(b)で得られた生成物、第2の崩壊剤及び滑沢剤を乾式混合するステップ(c)、及び
ステップ(c)で得られた生成物を錠剤状に圧縮するステップ(d)、を含み、
ここで、有効成分が((1S,2R,5S)-2-(((5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
有効成分の粒子の粒子径は、D90≦50μmを満たす。
充填剤の含有量が73%~82.5%である。
本発明の前記の固形医薬製剤は、本分野で周知の方法により調製することができる。例えば、固形医薬製剤が顆粒剤である場合、必要に応じて、式(I)又は式(II)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤等を混合し、攪拌造粒、押出造粒、転動造粒、噴霧一段造粒等を行うことにより製造することができ、直接的に、乾式造粒を行うことにより製造してもよい。また、ペレットを用いて薬物を投与する方式で調製することもできる。また、必要に応じて、整粒、粉砕してもよい。さらに、前記顆粒剤の中に賦形剤、崩壊剤、結合剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて打錠してもよい。
粉砕済み)、ラクトース(ふるい分けたもの)を順に湿式混合造粒機に加えて撹拌混合を開始し、撹拌速度が300~500rpm(例えば、300rpm又は400rpm)であり、せん断速度が350~400rpm又は400~500rpm(例えば、400rpm)であり、撹拌時間が300秒である。材料鍋の蓋を開け、続いてクロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース-K4M(内添崩壊剤)、微結晶性セルロース(PH101)を順に鍋内に添加する。撹拌混合を開始し、撹拌速度が300~500rpm(例えば、350rpm又は400rpm)であり、せん断速度が400~500rpm(好ましくは400rpm)であり、撹拌時間が600秒間である。軟質材料を製造し、軟質材料の製造全体は二つの段階に分けられる。第1段階:湿式混合造粒機を起動してパラメータを予め設定した後、撹拌速度を350~500rpm(例えば、350rpm)、切断速度を1000~1500rpm(例えば、1000rpm)に設定し、10S運転した後に湿式混合造粒機中に全部の10%(w/w)のヒプロメロース-E5水溶液結合剤をゆっくりと加え、結合剤溶液を加えた後に撹拌パドルと細断刃を継続的に起動して製造された湿潤粒子を均一にさせ、且つ顕著な塊がなく、造粒時間(スラリー添加時間)が≦300秒間(例えば、60s)である。第2段階:撹拌速度を500rpm又は350rpm、切断速度を1500rpm又は1000rpmに設定し、同時に撹拌切断を起動し、60s撹拌切断し続け、適切な湿潤粒子を製造する。
特に断りのない限り、本明細書に開示される固形医薬製剤の有効成分、充填剤成分、結合剤成分、崩壊剤成分及び滑沢剤成分の重量百分率は、各成分の最終的な固形医薬製剤に対する百分率であり、任意の表面被覆物、例えば、錠剤コーティング(例えば、任意の透明、又は着色コーティング)又はカプセルを含まない。以下の特定の実施例におけるコーティング錠剤はコーティング重量が含まれるが、有効成分、充填剤成分、結合剤成分、崩壊剤成分及び滑沢剤成分の重量百分率の計算はわずかに変化されるが、これは本発明を説明するためのもので範囲を限定するものではない。特に断りのない限り、以下の調製例における特定の処方中の有効成分である式(II)で示される化合物は全て結晶形Aで存在し、微結晶性セルロースは、微結晶性セルロースPH101から選択され、ラクトースは、ラクトースGranulac(登録商標) 200メッシュから選択され、クロスカルメロースナトリウムはクロスカルメロースナトリウムSD711から選択される。
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 4%
微結晶性セルロース 26.16%
ラクトース 56.32%
ヒプロメロース-E5 3.04%
クロスカルメロースナトリウム 10%
ステアリン酸マグネシウム 0.48%
bar、供給回転数を100~150rpmに設定し、粉砕が終了した後、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径D90≦10μm(D90=7.461μm)を満たす。粒子径D90≦10μm(D90=7.461μm)の式(II)で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に10%(質量百分率)のヒプロメロース-E5水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦2.0%であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦3.0%であった。打錠して規格が500mgのコーティングされていない素錠錠剤を製造した。
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 4%
微結晶性セルロース 26.16%
ラクトース 56.32%
ヒプロメロース-E5 3.04%
クロスカルメロースナトリウム 10%
ステアリン酸マグネシウム 0.48%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 4%
微結晶性セルロース 26.16%
ラクトース 56.32%
ヒプロメロース-E5 3.04%
クロスカルメロースナトリウム 10%
ステアリン酸マグネシウム 0.48%
湿式混合造粒機に10%(質量百分率)ヒプロメロース-E5水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦2.0%であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦3.0%であった。打錠して規格が500mgのコーティングされていない素錠錠剤を製造した。
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 4%
微結晶性セルロース 26.16%
ラクトース 56.32%
ヒプロメロース-E5 3.04%
クロスカルメロースナトリウム 10%
ステアリン酸マグネシウム 0.48%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 9.76%
微結晶性セルロース 24.88%
ラクトース 49.76%
ヒプロメロース-E5 2.93%
クロスカルメロースナトリウム 9.76%
ステアリン酸マグネシウム 0.49%
フィルムコーティングプレミックス 2.44%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 9.76%
微結晶性セルロース 24.88%
ラクトース 49.76%
ヒプロメロース-E5 2.93%
クロスカルメロースナトリウム 9.76%
ステアリン酸マグネシウム 0.49%
フィルムコーティングプレミックス 2.44%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 9.76%
微結晶性セルロース 24.88%
ラクトース 49.76%
ヒプロメロース-E5 2.93%
クロスカルメロースナトリウム 9.76%
ステアリン酸マグネシウム 0.49%
フィルムコーティングプレミックス 2.44%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 9.76%
微結晶性セルロース 24.88%
ラクトース 49.76%
ヒプロメロース-E5 2.93%
クロスカルメロースナトリウム 9.76%
ステアリン酸マグネシウム 0.49%
フィルムコーティングプレミックス 2.44%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 9.76%
微結晶性セルロース 24.88%
ラクトース 49.76%
ヒプロメロース-E5 2.93%
クロスカルメロースナトリウム 9.76%
ステアリン酸マグネシウム 0.49%
フィルムコーティングプレミックス 2.44%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 10%
微結晶性セルロース 25.5%
ラクトース 51%
ヒプロメロース-E5 3%
クロスカルメロースナトリウム 10%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 10%
微結晶性セルロース 25.5%
ラクトース 51%
ヒプロメロース-E5 3%
クロスカルメロースナトリウム 10%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 9.76%
微結晶性セルロース 24.88%
ラクトース 49.76%
ヒプロメロース-E5 2.93%
クロスカルメロースナトリウム 9.76%
ステアリン酸マグネシウム 0.49%
フィルムコーティングプレミックス 2.44%
(D90=8.93μm)を満たす。粒子径D90≦10μm(D90=8.93μm)の式(II)で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に10%(質量百分率)のヒプロメロース-E5水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦2.0%であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦3.0%であった。打錠し、胃溶性フィルムコーティングプレミックスでコーティングして規格205mgの錠剤を得た。
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 4%
微結晶性セルロース 26.2%
ラクトース 56.3%
ヒプロメロース-E5 3%
クロスカルメロースナトリウム 10%
ステアリン酸マグネシウム 0.48%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 10%
微結晶性セルロース 24.3%
ラクトース 48.7%
ヒプロメロース-E5 1.5%
ヒプロメロース-K4M 15%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
分≦3.0%であり、そして打錠して規格200mgの錠剤を製造した。
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 10%
微結晶性セルロース 27.5%
ラクトース 55%
ヒプロメロース-E5 2%
ヒプロメロース-K4M 5%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 10%
微結晶性セルロース 25.8%
ラクトース 51.7%
ヒプロメロース-E5 2%
ヒプロメロース-K4M 10%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 9.8%
微結晶性セルロース 25%
ラクトース 50%
ヒプロメロース-E5 2.94%
クロスカルメロースナトリウム 9.8%
ステアリン酸マグネシウム 0.49%
フィルムコーティングプレミックス 1.96%
式(II)で示される化合物を含む錠剤の処方(質量百分率):
式(II)で示される化合物 9.76%
微結晶性セルロース 24.88%
ラクトース 49.76%
ヒプロメロース-E5 2.93%
クロスカルメロースナトリウム 9.76%
ステアリン酸マグネシウム 0.49%
フィルムコーティングプレミックス 2.44%
り、濾過膜がポリエーテルスルホンフィルターであった。試験結果を以下の表1-1~1-5及び図1~図5に示す。
調製したサンプルを高温60℃及び加速(40℃/75%RH)条件で一定時間に入れた後、サンプルについては、中国薬局方2015年版四部通則0512及び0931第2法に基づき、含有量、関連物質及び溶出率を検出し、その安定性を考察した。測定結果を表2-1に示す。
離した(4℃、2000g、10min)。遠心分離後、約400μLの血漿を褐色プラスチック管に収集して直ちドライアイスを入れた容器に一時的に保存し、続いて超低温冷蔵庫(≦-65℃)に移行し、遮光して保存した。
Claims (26)
- 前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量は、1%~15%であり、より好ましくは4%~10%であり、さらに好ましくは9.5%~10%であることを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。
- 前記固形医薬製剤はさらに結合剤を含み、
前記結合剤がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記結合剤の含有量が0.5%~10%であり、より好ましくは1.5%~3%であることを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。 - 前記固形医薬製剤はさらに充填剤を含み、
前記充填剤が微結晶性セルロース、ラクトース、セルロースラクトース複合体、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記充填剤の含有量が60%~90%であり、より好ましくは73%~85%であり、さらに好ましくは73%~82.5%であることを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。 - 前記固形医薬製剤はさらに崩壊剤を含み、
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース-K4M、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記崩壊剤の含有量が5%~15%であることを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。 - 前記固形医薬製剤はさらに滑沢剤を含み、
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記滑沢剤の含有量が0.1%~1%であり、より好ましくは0.4%~0.5%であり、さらに好ましくは0.48%~0.5%であることを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。 - 前記固形医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滴丸剤又はフィルム製剤であり、好ましくは錠剤であることを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。
- a)有効成分と、b)充填剤と、c)結合剤と、d)崩壊剤と、e)滑沢剤とを含む固形医薬製剤であって、
前記有効成分は((1S,2R,5S)-2-(((5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が1%~15%であり、より好ましくは4%~10%であり、さらに好ましくは9.5%~10%であり、
前記充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロースラクトース複合体、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記充填剤の含有量が60%~90%であり、より好ましくは73%~85%であり、さらに好ましくは73%~82.5%であり、
前記結合剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記結合剤の含有量が0.5%~10%であり、より好ましくは1.5%~3%であり、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース-K4M、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記崩壊剤の含有量が5%~15%であり、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記滑沢剤の含有量が0.1%~1%であり、より好ましくは0.4%~0.5%であり、さらに好ましくは0.48%~0.5%であり、
前記有効成分の粒子径は、D90≦35μm、D90≦30μm、D90≦20μm、D90≦10μm、D90=1μm~30μm、D90=1μm~20μm、D90=1μm~10μm、D90=10μm~20μmのうちのいずれか一つを満たすことを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。 - a)有効成分と、b)微結晶性セルロースと、c)ラクトースと、d)ヒプロメロース-E5と、e)クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース-K4Mと、f)ステアリン酸マグネシウムとを含む固形医薬製剤であって、
前記有効成分は((1S,2R,5S)-2-(((5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が4%~10%であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対して、前記微結晶性セルロースの含有量が24%~
27.5%であり、
前記ラクトースの含有量が48.5%~56.5%であり、
前記ヒプロメロース-E5の含有量が1.5%~3%であり、
前記クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース-K4Mの含有量が5%~15%であり、
前記ステアリン酸マグネシウムの含有量が0.4%~0.5%であり、
前記有効成分の粒子径は、D90≦35μm、D90≦30μm、D90≦20μm、D90≦10μm、D90=1μm~30μm、D90=1μm~20μm、D90=1μm~10μm、D90=10μm~20μmのうちのいずれか一つを満たすことを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。 - a)有効成分と、b)微結晶性セルロースと、c)ラクトースと、d)ヒプロメロース-E5と、e)クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース-K4Mと、f)ステアリン酸マグネシウムとを含む固形医薬製剤であって、
前記有効成分は((1S,2R,5S)-2-(((5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が9.5%~10%であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対して、前記微結晶性セルロースの含有量が24%~27.5%であり、
前記ラクトースの含有量が48.5%~56.5%であり、
前記ヒプロメロース-E5の含有量が1.5%~3%であり、
前記クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース-K4Mの含有量が5%~15%であり、
前記ステアリン酸マグネシウムの含有量が0.48%~0.5%であり、
前記有効成分の粒子径は、D90=1μm~30μm、D90=1μm~20μm、D90=1μm~10μm、D90=10μm~20μmのうちのいずれか一つを満たし、
前記固形医薬製剤が錠剤であることを特徴とする、請求項1に記載の固形医薬製剤。 - 有効成分の粒子と、充填剤と、結合剤と、第1の崩壊剤とを混合した後に湿式造粒を行うステップ(a)、
ステップ(a)で得られた生成物を乾燥させるステップ(b)、
ステップ(b)で得られた生成物と、第2の崩壊剤と、滑沢剤とを乾式混合するステップ(c)、及び
ステップ(c)で得られた生成物を錠剤状に圧縮するステップ(d)を含み、
前記有効成分が((1S,2R,5S)-2-(((5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)(5-メチル-2-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記有効成分の粒子の粒子径は、D90≦50μmを満たす、
錠剤の製造方法。 - ステップ(c)で得られた混合物の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が4%~10%であることを特徴とする、請求項12に記載の製造方法。
- ステップ(c)で得られた混合物の総乾燥重量に対する前記充填剤の含有量が73%~82.5%であることを特徴とする、請求項12に記載の製造方法。
- ステップ(c)で得られた混合物の総乾燥重量に対する前記結合剤の含有量が1.5%~3%であることを特徴とする、請求項12に記載の製造方法。
- ステップ(a)におけるすべての成分の乾燥重量に対する前記第1の崩壊剤の含有量が2%~10%であり、より好ましくは5%~6%であり、
ステップ(c)におけるすべての成分の総乾燥重量に対する前記第2の崩壊剤の含有量が5%~10%であることを特徴とする、請求項12に記載の製造方法。 - ステップ(c)におけるすべての成分の総乾燥重量に対する前記滑沢剤の含有量が0.1%~1%であり、より好ましくは0.4%~0.5%であり、さらに好ましくは0.48%~0.5%であることを特徴とする、請求項12に記載の製造方法。
- ステップ(d)で得られた生成物をコーティングするステップ(e)をさらに含むことを特徴とする、請求項12に記載の製造方法。
- 有効成分としての式(II)で示される化合物が結晶形A又は結晶形Bで存在することを特徴とする、請求項2に記載の固形医薬製剤又は請求項19~22のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記単位剤形が錠剤又はカプセルであることを特徴とする、請求項19~22のいずれか一項に記載の単位剤形。
- オレキシン関連疾患を治療する薬物の製造のための、請求項1~11のいずれか一項に記載の固形医薬製剤又は請求項19~22のいずれか一項に記載の単位剤形の使用。
- 前記オレキシン関連疾患は、不眠症、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸症、過眠症、不安症、強迫性障害、パニック障害、ニコチン依存症又は摂食障害を含む、請求項25に記載の使用。
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