WO2021145373A1 - レンボレキサントの原薬及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

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WO2021145373A1
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test
solution
drug substance
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太一 阿部
雄輔 綾田
伸哉 鈴木
百合恵 秋本
太 志方
泰弘 財満
宜央 吉田
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エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a drug substance of lembolexant and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the orexin receptor is a G protein-coupled receptor that is predominantly found in the brain. Their endogenous ligands, orexin-A and orexin-B, are expressed by neurons localized in the hypothalamus. Orexin-A is a peptide of 33 amino acids; orexin-B consists of 28 amino acids (Non-Patent Document 1). There are two subtypes of orexin receptors, OX1 and OX2; OX1 binds preferentially to orexin-A, while OX2 binds to both orexin-A and orexin-B.
  • Orexin stimulates food consumption in rats, and it has been suggested that orexin signaling can play a role in the central feedback mechanism for regulating feeding behavior (Non-Patent Document 1). It has also been observed that orexin regulates arousal-sleep state (Non-Patent Document 2). Orexin can also play a role in brain changes associated with opioid and nicotine addiction (Non-Patent Documents 3 and 4) and ethanol addiction (Non-Patent Document 5). Furthermore, it has been suggested that orexin plays a role in some stress responses (Non-Patent Document 6).
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing lembolexant, which exhibits a good dissolution profile.
  • the present inventors have used lembolexant powder or granules having a predetermined 90% cumulative diameter (D90) as a drug substance to lembolexan. It was found that the pharmaceutical composition containing polycarbonate showed a good dissolution profile.
  • a drug substance of lembolexant which is a powder or granular material having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less.
  • lembolexant and a pharmaceutically acceptable additive produced using the drug substance of lembolexant, which is a powder or granular material having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less.
  • test solution dissolution test second solution (pH 6.8) of the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia, 900 mL, 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • test solution dissolution test second solution (pH 6.8) of the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia, 900 mL, 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the elution rate of lembolexant in the test solution water, 900 mL, 37 ⁇ 0.5 ° C
  • the test solution water, 900 mL, 37 ⁇ 0.5 ° C
  • test solution dissolution test second solution (pH 6.8) of the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia, 900 mL, 37 ⁇ 0.5 ° C.)
  • the elution rate of lembolexant is eluted in the test solution (0.1 mol / L hydrochloric acid, 900 mL, 37 ⁇ 0.5 ° C.) using a paddle device (rotation speed: 50 rpm).
  • the pharmaceutical composition according to [2] which exhibits 80% or more within 15 minutes from the start time of the test.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [2] to [7] which contains 2.5 mg to 10 mg of lembolexant.
  • the pharmaceutical composition according to [8] which contains 5 mg of lembolexant.
  • a drug substance of lembolexant which is a powder or granular material having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less.
  • Rembolexant and pharmacologically acceptable including the step of mixing the drug substance of lembolexant, which is a powder or granular material having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less, with a pharmaceutically acceptable additive.
  • the present invention can provide a pharmaceutical composition containing lembolexant showing a good dissolution profile by using a powder or granular material having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less as a drug substance of lembolexant.
  • D90 cumulative diameter
  • FIGS. 1 (a) and 1 (b) show the results of dissolution tests of lembolexant 2.5 mg and 10 mg tablets with 0.1 mol / L hydrochloric acid shown in Tables 6 and 7, respectively.
  • 2 (a) and 2 (b) show the results of the dissolution test of the Lembolexant 2.5 mg tablet in the test solutions shown in Tables 8 and 9, respectively.
  • 3 (a) and 3 (b) show the results of the dissolution test of the Lembolexant 2.5 mg tablet in the test solutions shown in Tables 10 and 12, respectively.
  • FIG. 4 shows the results of the dissolution test of the Lembolexant 2.5 mg tablet in the water shown in Table 11.
  • FIG. 5 shows the results of the dissolution test of the Lembolexant 10 mg tablet in the test solutions shown in Tables 13 and 14, respectively.
  • 6 (a) and 6 (b) show the results of the dissolution test of the Lembolexant 10 mg tablet in the test solutions shown in Tables 15 and 17, respectively.
  • FIG. 7 shows the results of the dissolution test of the Lembolexant 10 mg tablet in the water shown in Table 16.
  • 8 (a), (b) and (c) show the results of dissolution tests of lembolexant 2.5 mg, 10 mg and 5 mg tablets in the test solutions shown in Table 21, Table 22 and Table 23, respectively.
  • lembolexant is a free base.
  • Rembolexant can be produced according to a known method such as the method described in International Publication No. 2012/039371 and International Publication No. 2013/123240.
  • the 90% cumulative diameter (D90) is 64 ⁇ m or less in the cumulative distribution (volume distribution) of the particles. It is preferably a powder or granular material.
  • the drug substance of lembolexant is a powder or granular material having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less.
  • the drug substance of lembolexant produced according to a desired method may be a powder having a 90% cumulative diameter (D90) larger than 64 ⁇ m
  • the drug substance of lembolexant is ground by a known method. be able to.
  • the pulverization is not particularly limited, but can be performed using, for example, a plate beater (100UPZ, 160UPZ), a pin mill (100UPZ, 160UPZ) or the like.
  • the drug substance of lembolexant produced according to the desired method is ground so that the drug substance of lembolexant has a 90% cumulative diameter (D90), as shown in Table 1. It can be a powder or granular material having a diameter of 64 ⁇ m or less.
  • the particle size of the powder or granular material which is the drug substance of lembolexant, can be measured by a laser diffraction / scattering method.
  • the particle size can be measured under the following conditions.
  • a sample suspension is prepared by dispersing about 30 mg of a drug substance of lembolexant in 50 mL of a 20 aqueous solution of 0.1% polysorbate as a dispersion solvent.
  • the sample suspension is placed in a diffractometer and an appropriate amount of dispersion solvent is added.
  • the particle size distribution of the sample suspension is measured, and the value of the particle size of the sample is recorded as the cumulative diameter distribution.
  • the particle size distribution measurement conditions of the diffractometer can be as follows. Flow velocity: 50% Number of measurements: 3 Measurement time: 30 seconds Shape: Non-spherical Transparency: Transmitted particle refractive index: 1.81 Solvent refractive index: 1.33
  • the pharmaceutical composition comprises a lembolexant and one or more pharmaceutically acceptable additives, the drug substance of the lembolexant having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m.
  • a pharmaceutical composition can be produced by mixing a pharmaceutically acceptable additive with a drug substance of lembolexant, which is a powder or granular material having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be produced according to a known method, for example, the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia general formulation rules.
  • the additives include, but are not limited to, excipients, disintegrants, lubricants, surfactants, sweeteners, flavors, stabilizers, fluidizers and the like.
  • the pharmaceutical composition is a solid formulation, and in certain embodiments, the pharmaceutical composition is an oral solid formulation.
  • the pharmaceutical composition is a tablet.
  • the pharmaceutical composition contains 2.5 mg to 10 mg of lembolexant.
  • the content of lembolexant in the pharmaceutical composition can be 2.5 mg, 5 mg or 10 mg.
  • the dissolution test is carried out in accordance with the paddle method described in the Japanese Pharmacopoeia, the United States Pharmacopeia, and the European Pharmacopoeia (for example, the paddle method specified in the 6.10 dissolution test method of the 16th revised Japanese Pharmacopoeia).
  • the test can be conducted under the following conditions.
  • Test solution volume 900 mL
  • Test solution temperature 37 ⁇ 0.5 ° C
  • Test solution 0.1 mol / L hydrochloric acid
  • dissolution test of the 16th revised Japanese Pharmacopoeia 1st solution (pH 1.2), diluted McIlvaine buffer (pH 5.0), dissolution of the 16th revised Japanese Pharmacopoeia Test second solution (pH 6.8) or water
  • Paddle rotation speed 50 rpm or 100 rpm
  • the first solution of the dissolution test is a solution prepared by dissolving 2.0 g of sodium chloride in 7.0 mL of hydrochloric acid and water to make 1000 mL.
  • the second solution of the dissolution test is a solution obtained by adding 1 volume of water to 1 volume of a phosphate buffer solution having a pH of 6.8.
  • the pharmaceutical composition is a granule containing lembolexant and one or more pharmaceutically acceptable additives and having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less.
  • D90 90% cumulative diameter
  • such pharmaceutical composition uses a paddle device (rotation speed: 50 rpm) by the paddle method, and the test solution (16th revised Japanese Pharmacopoeia).
  • the dissolution test second solution pH 6.8
  • the dissolution rate of lembolexant shows 50% or more within 15 minutes from the start time of the dissolution test.
  • the pharmaceutical composition is a granule containing lembolexant and one or more pharmaceutically acceptable additives and having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less.
  • D90 90% cumulative diameter
  • such pharmaceutical composition was prepared using a paddle device (rotation speed: 50 rpm) by the paddle method, and a test solution (water, 900 mL, 37 ⁇ 0. In 5 ° C.), the elution rate of lembolexant shows 50% or more within 15 minutes from the start time of the elution test.
  • the pharmaceutical composition is a granule containing lembolexant and one or more pharmaceutically acceptable additives and having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less.
  • D90 90% cumulative diameter
  • such pharmaceutical composition uses a paddle device (rotation speed: 100 rpm) by the paddle method, and the test solution (16th revised Japanese Pharmacopoeia).
  • the dissolution test second solution pH 6.8
  • the dissolution rate of lembolexant shows 50% or more within 15 minutes from the start time of the dissolution test.
  • the pharmaceutical composition is a granule containing lembolexant and one or more pharmaceutically acceptable additives and having a 90% cumulative diameter (D90) of 64 ⁇ m or less.
  • D90 90% cumulative diameter
  • such pharmaceutical composition is a test solution (0.1 mol / L hydrochloric acid, 900 mL) using a paddle device (rotation speed: 50 rpm) by the paddle method. , 37 ⁇ 0.5 ° C.), the elution rate of rembolexant shows 80% or more within 15 minutes from the start time of the elution test.
  • the pharmaceutical composition comprises lembolexant and one or more pharmaceutically acceptable additives, using a paddle device (rotational speed: 50 rpm) in the paddle method.
  • a paddle device rotating speed: 50 rpm
  • the test solution 0.1 mol / L hydrochloric acid, 900 mL, 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the elution rate of rembolexant showed 80% or more within 15 minutes from the start time of the dissolution test
  • the test solution In the 16th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test second solution (pH 6.8), 900 mL, 37 ⁇ 0.5 ° C), the dissolution rate of lembolexant was 50% within 15 minutes from the start time of the dissolution test. The above is shown.
  • the pharmaceutical composition can be appropriately administered to a patient depending on its dosage form.
  • the dose of lembolexant varies depending on the severity of symptoms, age, gender, body weight, dosage form / type of salt, specific type of disease, etc., but is usually adult.
  • the case is 2.5 mg to 10 mg orally administered daily, or is selected from 2.5 mg, 5 mg or 10 mg.
  • the chemical shifts of the proton nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) spectrum are recorded in delta units (ppm) for tetramethylsilane, and the coupling constants are recorded in hertz (Hz).
  • the pattern means s; singlet, d; doublet, br; broad, m; multiplet.
  • the 1 H-NMR spectrum and the 13 C-NMR spectrum were measured using a Varian 400 or 500 MHz spectrometer or a JNM-AL400 type nuclear magnetic resonance apparatus (400 MHz) manufactured by JEOL Ltd.
  • room temperature usually indicates about 10 ° C to about 35 ° C. % Indicates the weight percent unless otherwise specified.
  • the rembolexant of the present invention was produced by the method described below.
  • the compound of formula A can be produced, for example, by the production method described in International Publication No. 2012/039371 or International Publication No. 2013/123240.
  • an aqueous sodium carbonate solution (68.9 kg of sodium carbonate and 312 L of purified water) was added to the organic layer, and the mixture was stirred and allowed to stand.
  • purified water (187 L) was added to the organic layer, stirred, and then allowed to stand.
  • the aqueous layer was discharged, purified water (187 L) was added to the organic layer, the mixture was stirred, and the mixture was allowed to stand.
  • the aqueous layer was drained and the organic layer was filtered. After rinsing the clarification filtration line with ethyl acetate, a part of the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a mixture prepared by adding ethyl acetate to a total volume of 256 L of concentrated residue (including 75.3 kg of lembolexant) was dissolved by heating under stirring at an outside temperature of 60 ° C., and then n-heptane (12.8 kg). Was added and cooled to 45 ° C. or lower.
  • Ethyl acetate (31 L) was added, and after cooling to 35 ° C. or lower, n-heptane (670 kg) was added.
  • the suspension was then cooled to 10 ° C. or lower, the solid in the mixture was collected by filtration and washed with a mixture of ethyl acetate and n-heptane.
  • the obtained solid was dried under reduced pressure at an outside temperature of 60 ° C. or lower to obtain lembolexant (70 kg) in a yield of 87%.
  • Example 1 Preparation of drug substance of lembolexant having various particle sizes Different particle sizes by changing the rotation speed of 160 UPZ (plate beater, pin mill) using an unground product of the drug substance of lembolexant. Multiple lembolexant drug substances with. 1 kg of the uncrushed drug substance of the lembolexant drug substance was weighed in a container in advance and put into a crusher (160UPZ plate beater, 1 mm opening screen) while measuring the time with a stopwatch. The injection was done manually using a shovel. The rotation speed was 4000, 5600, 8000, 9500 rpm, and the feed rate was 10 kg / h (lots S1, S2, S3, S4, S6).
  • the lot S6 was prepared by crushing once under the conditions of a rotation speed of 5600 rpm and a feed rate of 60 kg / h (lot S5), crushing with a 160UPZ pin mill 5600 rpm, and then continuously crushing at 10000 rpm.
  • Table 2 summarizes each pulverization condition and the obtained 90% cumulative diameter (D90) after pulverization.
  • the 90% cumulative diameter (D90) was measured with a particle size distribution meter (Microtrack MT3300EXII).
  • a sample suspension was prepared by dispersing about 30 mg of a drug substance of lembolexant in 50 mL of a 20 aqueous solution of 0.1% polysorbate as a dispersion solvent.
  • the sample suspension was charged into a particle size distribution meter and an appropriate amount of dispersion solvent was added.
  • the particle size distribution of the sample suspension was measured, and the value of the particle size of the sample was recorded as the cumulative diameter distribution.
  • the measurement conditions of the particle size distribution meter are as follows. Flow velocity: 50% Number of measurements: 3 Measurement times: 30 seconds Shape: Non-spherical Transparency: Transmitted particles Refractive index: 1.81 Solvent refractive index: 1.33
  • Example 2 Production of Lembolexant 2.5 mg and 10 mg tablets Using each lot (S1, S2, S3, S4, S6) obtained in Example 1, lembolexant 2.5 mg and 10 mg tablets were prepared. Manufactured. The components and compositions of the produced tablets are shown in Table 3.
  • Lembolexant 2.5 mg and 10 mg tablets were produced by mixing, granulating, drying, sizing, mixing and tableting steps.
  • the drug substance of lembolexant, lactose hydrate and low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose were put into a stirring granulator and mixed for 5 minutes.
  • a solution prepared by dissolving hydroxypropyl cellulose in purified water was put into a stirring granulator containing the obtained mixture, and the mixture was granulated for 3 minutes.
  • the obtained wet granules were dried in a fluidized bed dryer (supply air temperature 70 ° C.) until the exhaust temperature reached higher than 38 ° C.
  • the obtained dried granules were sized using a sizing machine with a screen diameter of 1.0 mm. Low degree of substitution hydroxypropyl cellulose and magnesium stearate were weighed according to the yield of granules. The dried granules, low degree of substitution hydroxypropyl cellulose and magnesium stearate were placed in a tumbler type mixer and mixed for 16 minutes. The obtained mixture was tableted with a tableting machine at a tableting pressure of 1150 kgf to obtain tablets.
  • Example 3 Dissolution Test (1) Equipment and Materials The equipment and materials used for the dissolution test are listed in Table 4.
  • the tablets having a particle size (D90) of 79 ⁇ m and 98 ⁇ m of the drug substance of lembolexant were diluted McIlvaine buffer, dissolution test second solution (pH 6.8) and dissolution test second solution (pH 6.8) for both lembolexant 2.5 mg and 10 mg tablets. It was confirmed that the elution rate (%) decreased in water. Therefore, it was suggested that by setting the particle size (D90) of the drug substance of lembolexant to 64 ⁇ m or less, a good dissolution profile can be exhibited and a homogeneous pharmaceutical composition can be provided.
  • the dissolution test of Example 3 is a test method that is harmonized in the Japanese Pharmacopoeia, the United States Pharmacopeia, and the European Pharmacopoeia, as described in the ⁇ 711> Dissolution section of the United States Pharmacopeia (USP42). .. Based on this test method, it has been confirmed that 2.5 mg tablets and 10 mg tablets show good dissolution profiles. Since the 2.5 mg tablet and the 10 mg tablet are formulations in which the difference in the amount of the drug substance in one tablet is replaced with lactose hydrate, the same applies to the 2.5 mg to 10 mg tablet, for example, the 5 mg tablet by the bracketing method. Is expected to show a good dissolution profile.
  • Example 4 Production of Lembolexant 2.5 mg, 5 mg and 10 mg tablets The components and compositions of the produced tablets are shown in Table 18.
  • Lembolexant 2.5 mg, 5 mg and 10 mg tablets were produced by mixing, granulating, drying, sizing, mixing and tableting steps.
  • the drug substance of lembolexant (32 ⁇ m (D90)), lactose hydrate and low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose were put into a stirring granulator and mixed for 5 minutes.
  • a solution prepared by dissolving hydroxypropyl cellulose in purified water was put into a stirring granulator containing the obtained mixture, and the mixture was granulated for 3 minutes.
  • the obtained wet granules were dried in a fluidized bed dryer (supply air temperature 70 ° C.) until the exhaust temperature reached higher than 40 ° C.
  • the obtained dried granules were sized using a sizing machine with a screen diameter of 0.8 mm. Low degree of substitution hydroxypropyl cellulose and magnesium stearate were weighed according to the yield of granules. The dried granules, low degree of substitution hydroxypropyl cellulose and magnesium stearate were placed in a tumbler type mixer and mixed for 14 minutes. The obtained mixture was tableted with a tableting machine at tableting pressures of 700 kgf, 1150 kgf and 1600 kgf to obtain tablets.
  • Example 5 Dissolution Test (1) Equipment and Materials The equipment and materials used for the dissolution test are listed in Table 19.

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Abstract

レンボレキサントの原薬として９０％累積径（Ｄ９０）を６４μｍ以下の粉粒体を用いることにより、良好な溶出プロファイルを示すレンボレキサントを含有する医薬組成物を提供する。

Description

レンボレキサントの原薬及びそれを含有する医薬組成物
　本発明は、レンボレキサントの原薬及びそれを含有する医薬組成物に関する。
　オレキシン受容体は、脳内で支配的に見られるＧタンパク質共役受容体である。それらの内在性リガンド、オレキシン－Ａ及びオレキシン－Ｂは、視床下部に局在化するニューロンによって発現される。オレキシン－Ａは３３個のアミノ酸のペプチドであり；オレキシン－Ｂは２８個のアミノ酸からなる（非特許文献１）。オレキシン受容体には２つのサブタイプ、ＯＸ１及びＯＸ２が存在し；ＯＸ１はオレキシン－Ａと優先的に結合するが、ＯＸ２はオレキシン－Ａとオレキシン－Ｂの両方と結合する。オレキシンはラットにおいて食物消費を刺激し、オレキシンシグナル伝達は摂食行動を調節するための中心的なフィードバック機序において役割を果たすことができると示唆されている（非特許文献１）。オレキシンが覚醒－睡眠状態を制御することも観察されている（非特許文献２）。オレキシンは、オピオイド及びニコチン依存症（非特許文献３及び４）ならびにエタノール依存症（非特許文献５）に付随する脳変化において役割を果たすこともできる。さらにオレキシンは一部のストレス反応において役割を果たすことが示唆されている（非特許文献６）。
　（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（「レンボレキサント」ともいう）などの化合物は強力なオレキシン受容体アンタゴニストであることが分かっており、これらは不眠症などの睡眠障害の処置ならびに他の治療用途に有用である（特許文献１及び２）。１ｍｇ～２５ｍｇのレンボレキサントを含有する錠剤の溶出試験について、その結果が報告されている（特許文献３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
国際公開第２０１２／０３９３７１号 国際公開第２０１３／１２３２４０号 国際公開第２０１６／０６３９９５号
Ｓａｋｕｒａｉ　Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、９２巻、５７３～５８５頁 Ｃｈｅｍｅｌｌｉ　Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９年、９８巻、４３７～４５１頁 Ｓ．Ｌ．Ｂｏｒｇｌａｎｄら、Ｎｅｕｒｏｎ、２００６年、４９巻、５９８～６０１頁 Ｃ．Ｊ．Ｗｉｎｒｏｗら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１０年、５８巻、１８５～１９４頁 Ｊ．Ｒ．Ｓｈｏｂｌｏｃｋら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、２１５巻、１９１～２０３頁 Ｔ．Ｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０００年、２７０巻、３１８～３２３頁
　医薬組成物は、その物理化学的性質が良好であることが望ましい。本発明は、良好な溶出プロファイルを示す、レンボレキサントを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、精力的に研究を重ねた結果、所定の９０％累積径（Ｄ９０）を有するレンボレキサントの粉粒体を原薬として用いることにより、レンボレキサントを含有する医薬組成物は良好な溶出プロファイルを示すことを見出した。
　ずなわち、本発明は以下［１］から［１５］に関する。
　［１］９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体である、レンボレキサントの原薬。
　［２］９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬を使用して製造されたものである、レンボレキサント及び薬剤学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物。
　［３］パドル法にてパドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（第十六改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す、［２］に記載の医薬組成物。
　［４］パドル法にてパドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（水、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す、［２］に記載の医薬組成物。
　［５］パドル法にてパドル装置（回転速度：１００ｒｐｍ）を使用し、試験液（第十六改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す、［２］に記載の医薬組成物。
　［６］パドル法にて、パドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に８０％以上を示す、［２］に記載の医薬組成物。
　［７］医薬組成物が錠剤である、［２］～［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　［８］２．５ｍｇ～１０ｍｇのレンボレキサントを含有する、［２］～［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物
　［９］１０ｍｇのレンボレキサントを含有する、［８］に記載の医薬組成物。
　［１０］５ｍｇのレンボレキサントを含有する、［８］に記載の医薬組成物。
　［１１］２．５ｍｇのレンボレキサントを含有する、［８］に記載の医薬組成物。
　［１２］レンボレキサント及び薬剤学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物であって、パドル法にて、パドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に８０％以上を示し、かつ、別の試験液（第十六改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す、医薬組成物。
　［１３］レンボレキサントの原薬が６４μｍ以下の９０％累積径（Ｄ９０）を有する粉粒体である、［１２］に記載の医薬組成物。
　［１４］９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬を使用して製造された、［１２］に記載の医薬組成物。
　［１５］９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬と薬剤学的に許容できる添加剤を混和する工程を含む、レンボレキサント及び薬剤学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物の製造方法。
　本発明は、レンボレキサントの原薬として９０％累積径（Ｄ９０）を６４μｍ以下の粉粒体を用いることにより、良好な溶出プロファイルを示すレンボレキサントを含有する医薬組成物を提供できる。
図１（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、表６及び表７に示した０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でのレンボレキサント２．５ｍｇ及び１０ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を示す。 図２（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、表８及び表９に示した試験液におけるレンボレキサント２．５ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を示す。 図３（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、表１０及び表１２に示した試験液におけるレンボレキサント２．５ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を示す。 図４は、表１１に示した水におけるレンボレキサント２．５ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を示す。 図５（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、表１３及び表１４に示した試験液におけるレンボレキサント１０ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を示す。 図６（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、表１５及び表１７に示した試験液におけるレンボレキサント１０ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を示す。 図７は、表１６に示した水におけるレンボレキサント１０ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を示す。 図８（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、それぞれ、表２１、表２２及び表２３に示した試験液におけるレンボレキサント２．５ｍｇ、１０ｍｇ及び５ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を示す。
　以下に、本明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本明細書を詳細に説明する。
　本発明のある実施態様では、レンボレキサントは、遊離塩基である。
　レンボレキサントは、例えば国際公開第２０１２／０３９３７１号、国際公開第２０１３／１２３２４０号に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
　レンボレキサントの原薬の粒子径（ｐａｒｔｉｃｌｅ　ｓｉｚｅ）は、いくつかの試験液において溶出プロファイルに影響することから、粒子の累積分布（体積分布）において、９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であることが好ましい。
　本発明のある実施態様では、レンボレキサントの原薬は、９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体である。
　所望の方法に従って製造されたレンボレキサントの原薬は、その９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍより大きい粉粒体である場合があるため、既知の方法によってレンボレキサントの原薬を粉砕することができる。
　粉砕は、特に限定されないが、例えば、プレートビータ（１００ＵＰＺ、１６０ＵＰＺ）、ピンミル（１００ＵＰＺ、１６０ＵＰＺ）などを使用して行うことができる。
　本発明のある実施態様では、所望の方法に従って製造されたレンボレキサントの原薬は、粉砕することによって、表１に示すように、レンボレキサントの原薬は、９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体とすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　レンボレキサントの原薬である粉粒体の粒子径は、レーザー回折・散乱法により測定することができる。
　粒子径の測定は、以下の条件で行うことができる。
　レンボレキサントの原薬約３０ｍｇを分散溶媒０．１％ポリソルベート２０水溶液５０ｍＬに分散させたものを試料懸濁液とする。試料懸濁液を回折装置に投入し、適切な量の分散溶媒を加える。試料懸濁液の粒子径分布を測定し、試料の粒子径の値を累積径分布として記録する。
　回折装置の粒度分布測定条件は、以下のようにすることができる。
　流速：５０％
　測定回数：３回
　測定時間：３０秒
　形状：非球形
　透過性：透過
　粒子屈折率：１．８１
　溶媒屈折率：１．３３
　本発明のある実施態様では、医薬組成物は、レンボレキサント及び１つ以上の薬剤学的に許容される添加剤を含み、当該レンボレキサントの原薬は９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体である。薬剤学的に許容される添加剤を９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬と混和することにより、医薬組成物を製造することができる。本発明に係る医薬組成物は、例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
　本発明のある実施態様では、添加剤は、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、香料、安定化剤、流動化剤などを含むがこれらに限定されない。
　本発明のある実施態様では、医薬組成物は固形製剤であり、ある実施態様では、医薬組成物は経口固形製剤である。
　本発明のある実施態様では、医薬組成物は錠剤である。
　本発明のある実施態様では、医薬組成物は２．５ｍｇ～１０ｍｇのレンボレキサントを含有する。医薬組成物中のレンボレキサントの含有量は、２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇとすることができる。
　本明細書において、溶出試験は、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方に記載のパドル法（例えば、第十六改正日本薬局方の６．１０溶出試験法で規定するパドル法）に従って、以下の条件で試験を行うことができる。
　装置：パドル装置
　試験液の量：９００ｍＬ
　試験液の温度：３７±０．５℃
　試験液：０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸、第十六改正日本薬局方の溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ５．０）、第十六改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）又は水
　パドル回転速度：５０ｒｐｍ又は１００ｒｐｍ
溶出試験第１液とは、塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとした溶液である。
溶出試験第２液とは、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液１容量に水１容量を加えた溶液である。
　本発明のある実施態様では、医薬組成物は、レンボレキサント及び１つ以上の薬剤学的に許容される添加剤を含有し、９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬を使用して製造されたものであり、かかる医薬組成物は、パドル法にてパドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（第十六改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す。
　本発明のある実施態様では、医薬組成物は、レンボレキサント及び１つ以上の薬剤学的に許容される添加剤を含有し、９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬を使用して製造されたものであり、かかる医薬組成物は、パドル法にてパドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（水、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す。
　本発明のある実施態様では、医薬組成物は、レンボレキサント及び１つ以上の薬剤学的に許容される添加剤を含有し、９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬を使用して製造されたものであり、かかる医薬組成物は、パドル法にてパドル装置（回転速度：１００ｒｐｍ）を使用し、試験液（第十六改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す。
　本発明のある実施態様では、医薬組成物は、レンボレキサント及び１つ以上の薬剤学的に許容される添加剤を含有し、９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬を使用して製造されたものであり、かかる医薬組成物は、パドル法にてパドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に８０％以上を示す。
　本発明のある実施態様では、医薬組成物は、レンボレキサント及び１つ以上の薬剤学的に許容される添加剤を含有し、パドル法にてパドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に８０％以上を示し、かつ、試験液（第十六改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す。
　本発明のある実施態様では、医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
　本発明のある実施態様では、レンボレキサントの投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で２．５ｍｇ～１０ｍｇであるか、又は２．５ｍｇ、５ｍｇもしくは１０ｍｇから選択される。
　以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、以下において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語であり、いくつかの略語は以下に示す。
　プロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｂｒ；ブロード、ｍ；マルチプレットを意味する。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル及び１3Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００又は５００ＭＨｚ分光計、もしくは日本電子株式会社　ＪＮＭ－ＡＬ４００型　核磁気共鳴装置（４００ＭＨｚ）を使用して測定した。
　以下の実施例中、「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
　本発明のレンボレキサントは以下に記載の方法で製造した。式Ａの化合物は例えば、国際公開第２０１２／０３９３７１号又は国際公開第２０１３／１２３２４０号に記載の製造方法で製造することができる。
　（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（レンボレキサント）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６２．４ｋｇ，１９７ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．），５－フルオロピリジン－２－アミン（２４．３ｋｇ，２１７ｍｏｌ，１．１０ｅｑｕｉｖ．），酢酸エチル（４９９Ｌ），Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３．５ｋｇ，４１４ｍｏｌ，２．１０ｅｑｕｉｖ．），１－プロパンホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液）（１８８ｋｇ，２９６ｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ．）の混合物を外温７０℃で加熱し，ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した。反応液を冷却後，精製水３１２Ｌを加え撹拌後，静置した。水層を排出した後，有機層に炭酸ナトリウム水溶液（炭酸ナトリウム６８．９ｋｇ及び精製水３１２Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出した後，有機層に精製水（１８７Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，有機層に精製水（１８７Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，有機層を濾過した。酢酸エチルで清澄濾過ラインをリンス後，減圧下で溶媒を一部留去した。濃縮残渣（レンボレキサント７５．３ｋｇ相当を含む）を総容量２５６Ｌになるように酢酸エチルを加えて調製した混合物を外温６０℃で撹拌下加熱溶解後，ｎ－へプタン（１２．８ｋｇ）を加えて４５℃以下に冷却した。酢酸エチル（３１Ｌ）を添加し，３５℃以下に冷却後，ｎ－へプタン（６７０ｋｇ）を加えた。その後懸濁液を１０℃以下に冷却し，混合物中の固体を濾取し，酢酸エチル及びｎ－へプタンの混合液で洗浄した。得られた固体を外温６０℃以下で減圧乾燥しレンボレキサント（７０ｋｇ）を収率８７％で得た。
上記反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水
・アセトニトリル（関東化学カタログ番号０１０３１－２Ｂ高速液体クロマトグラフ用，又は同等品）
・トリフルオロ酢酸（和光純薬工業カタログ番号２０８－０２７４１試薬特級，又は同等品）
・移動相Ａ液：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
・移動相Ｂ液：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
・溶解液：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（５００／５００／１，ｖ／ｖ／ｖ）
・ＨＰＬＣ装置ニードルリンス液：水／アセトニトリル混液（１００／９００，ｖ／ｖ）
・溶解液：水／アセトニトリル混液（１／１，ｖ／ｖ）
・（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸）標品
ＨＰＬＣ条件
検出器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＳＰＤ－２０Ａ　紫外吸光光度計（測定波長：２８３ｎｍ）又は同等物
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラム
　例：ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）（ＵＳＰ　ｐａｃｋｉｎｇ　Ｌ１に相当）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：
　Ａ液：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
　Ｂ液：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
流量：約１．０ｍＬ／分の一定流量
グラジエント条件：
時間（分）　　移動相Ｂ液の割合（％）
　０　　　　　　　　５＞Ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ
　７　　　　　　　３０
２０　　　　　　　３０＞Ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ
３４　　　　　　１００
３９　　　　　　１００
３９．０１　　　　　５
５０　　　　　　Ｓｔｏｐ
注入量：５μＬ
サンプルラック温度：          １０℃付近の一定温度
ニードルリンス液：水／アセトニトリル混液（１０／９０，ｖ／ｖ）
面積測定対象範囲：～３４分
NMRデータ
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.62 (tt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 4.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ168.68, 161.98 (d, JCF= 242.3 Hz), 158.46,155.15, 155.38 (d, JCF = 247.9 Hz), 148.90, 148.51, 145.00 (d, JCF = 7.7 Hz), 139.37, 135.15 (d, JCF= 24.9 Hz), 130.06 (d, JCF = 8.4 Hz), 125.05 (d, JCF = 19.5Hz), 124.70 (d, JCF = 2.6 Hz), 115.71 (d, JCF = 21.7 Hz), 114.20 (d, JCF = 4.1 Hz), 113.70 (d, JCF = 20.9 Hz), 70.80, 34.09 (d, JCF = 1.9 Hz), 26.90, 24.38, 18.37, 17.78.
　実施例１：様々な粒子径を有するレンボレキサントの原薬の調製
　レンボレキサントの原薬の未粉砕品を用いて、１６０ＵＰＺ（プレートビータ、ピンミル）の回転数を変化させることにより、異なる粒度を持つ複数のレンボレキサントの原薬を調製した。
　レンボレキサントの原薬の未粉砕原薬１ｋｇをあらかじめ容器に量りとり、ストップウォッチで時間を測りながら粉砕機（１６０ＵＰＺプレートビータ、目開き１ｍｍスクリーン）へ投入した。投入はスコップを用いた手投入で行った。回転数は４０００、５６００、８０００、９５００ｒｐｍ、Ｆｅｅｄ　ｒａｔｅ１０ｋｇ／ｈの条件で実施した(ロットＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ６)。ただし、ロットＳ６については、回転数５６００ｒｐｍ、Ｆｅｅｄ　ｒａｔｅ６０ｋｇ／ｈの条件で１回粉砕した後（ロットＳ５）、１６０ＵＰＺピンミル５６００ｒｐｍで粉砕した後、続けて１００００ｒｐｍで続けて粉砕し調製した。各粉砕条件及び得られた粉砕後の９０％累積径（Ｄ９０）を表２にまとめた。
　９０％累積径（Ｄ９０）の測定は、粒度分布計（マイクロトラックＭＴ３３００ＥＸＩＩ）により行った。レンボレキサントの原薬約３０ｍｇを分散溶媒０．１％ポリソルベート２０水溶液５０ｍＬに分散させたものを試料懸濁液とした。試料懸濁液を粒度分布計に投入し、適切な量の分散溶媒を加えた。試料懸濁液の粒子径分布を測定し、試料の粒子径の値を累積径分布として記録した。
　粒度分布計の測定条件は、以下のとおりである。
流速：５０％
測定回数：３回
測定時間：３０秒
形状：非球形
透過性：透過
粒子屈折率：１．８１
溶媒屈折率：１．３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例２：レンボレキサント２．５ｍｇ及び１０ｍｇ錠剤の製造
　実施例１で得られた各ロット（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ６）を使用して、レンボレキサント２．５ｍｇ及び１０ｍｇ錠剤を製造した。
　製造した錠剤の構成成分及び組成を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　レンボレキサント２．５ｍｇ及び１０ｍｇ錠剤は、混合、造粒、乾燥、整粒、混合及び打錠工程によって製造した。レンボレキサントの原薬、乳糖水和物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを攪拌造粒機に投入し、５分間混合した。得られた混合物の入った攪拌造粒機に、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶かした液を投入し、３分間造粒した。得られた湿性顆粒は、流動層乾燥機（給気温度７０℃）で排気温度が３８℃より高く達するまで乾燥した。得られた乾燥顆粒は、整粒機を使用して、スクリーン径１．０ｍｍで整粒した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムは、顆粒の収率に応じて秤量した。乾燥顆粒、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムは、タンブラー型混合機に投入し、１６分間混合した。得られた混合物を打錠機にて打錠圧１１５０ｋｇｆで打錠し、錠剤を得た。
　実施例３：溶出試験
　（１）装置及び材料
　溶出試験に使用した装置及び材料は、表４にリストした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　（２）溶出試験条件
　実施した溶出試験条件は、表５に示した。
　各試験は実施例２に記載の方法で製造した６又は１２個の錠剤で実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　（３）分析手順
　溶出試験は、第十六改正日本薬局方にリストされたパドル装置に従って実施した。錠剤は、９００ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、薄めたＭｃIｌｖａｉｎｅ緩衝液、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）又は水を試験液として用いて、５０ｒｐｍ又は１００ｒｐｍのパドル回転速度によって試験した。一定分量の試験液を定められた時点でフィルターを通して取り出した。標準溶液は、サンプル溶液の通常濃度に対応するレンボレキサント濃度を有するように調製した。放出されたレンボレキサントの量はＨＰＬＣ又は紫外可視吸光度測定法によって決定した。ＨＰＬＣ条件及び紫外可視吸光度測定法の条件は、以下に示した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
　検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８３ｎｍ）
　カラム：内径４．６ｍｍ、長さ７．５ｃｍ（ＹＭＣ－ＴｒｉａｒｔＣ１８（ＹＭＣ））
充填剤：３μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲル
　カラム温度：４０℃
　移動相：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸（５５０：４５０：１、ｖ／ｖ／ｖ）
　流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
　注入量：５０μＬ
　サンプルラック温度：２５℃
　分析時間：５分間
＜紫外可視吸光度測定法の条件（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸についてのみ本法で測定＞
　測定波長：２３３ｎｍ及び４００ｎｍ
　対照：試験液
　（４）結果
　試験は、６又は１２個の錠剤で実施され、それらの平均値を示した。０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を試験液として用いた場合の、レンボレキサント２．５ｍｇ及び１０ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を表６及び表７並びに図１に示した。すべての錠剤は、レンボレキサントの原薬の粒子径及び含有量にかかわらず０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸において、１５分で完全に溶出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　異なる試験液におけるレンボレキサント２．５ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を表８～１２及び図２～図４に示した。また、異なる試験液におけるレンボレキサント１０ｍｇ錠剤の溶出試験の結果を表１３～１７及び図５～図７に示した。なお、以下の表中の「Ｎ／Ｔ」はＮｏｔ　Ｔｅｓｔｅｄを表す。レンボレキサントの原薬の粒子径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の錠剤は、レンボレキサント２．５ｍｇ及び１０ｍｇ錠剤ともに、すべての試験液において良好な溶出プロファイルを示した。他方、レンボレキサントの原薬の粒子径（Ｄ９０）が７９μｍ及び９８μｍの錠剤は、レンボレキサント２．５ｍｇ及び１０ｍｇ錠剤ともに、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）及び水において溶出率（％）が低下することが確認された。
　よって、レンボレキサントの原薬の粒子径（Ｄ９０）を６４μｍ以下にすることにより、良好な溶出プロファイルを示し、均質な医薬組成物を提供することができることが示唆された。
　また、実施例３の溶出試験は、米国薬局方（ＵＳＰ４２）の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎの項に記載されるように、日本薬局方、米国薬局方及び欧州薬局方において調和されている試験方法である。かかる試験方法に基づき、２．５ｍｇ錠剤及び１０ｍｇ錠剤で良好な溶出プロファイルを示すことを確認している。２．５ｍｇ錠剤と１０ｍｇ錠剤は，１錠中における原薬量の差分を乳糖水和物で置き換えた処方であるため、ブラケッティング法により２．５ｍｇ～１０ｍｇの錠剤、例えば、５ｍｇ錠剤においても同様に良好の溶出プロファイルを示すことが期待される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　実施例４：レンボレキサント２．５ｍｇ、５ｍｇ及び１０ｍｇ錠剤の製造
　製造した錠剤の構成成分及び組成を表１８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　レンボレキサント２．５ｍｇ、５ｍｇ及び１０ｍｇ錠剤は、混合、造粒、乾燥、整粒、混合及び打錠工程によって製造した。レンボレキサントの原薬（３２μｍ（Ｄ９０））、乳糖水和物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを攪拌造粒機に投入し、５分間混合した。得られた混合物の入った攪拌造粒機に、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶かした液を投入し、３分間造粒した。得られた湿性顆粒は、流動層乾燥機（給気温度７０℃）で排気温度が４０℃より高く達するまで乾燥した。得られた乾燥顆粒は、整粒機を使用して、スクリーン径０．８ｍｍで整粒した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムは、顆粒の収率に応じて秤量した。乾燥顆粒、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムは、タンブラー型混合機に投入し、１４分間混合した。得られた混合物を打錠機にて打錠圧７００ｋｇｆ、１１５０ｋｇｆ及び１６００ｋｇｆで打錠し、錠剤を得た。
　実施例５：溶出試験
　（１）装置及び材料
　溶出試験に使用した装置及び材料は、表１９にリストした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　（２）溶出試験条件
　実施した溶出試験条件は、表２０に示した。
　各試験は実施例４に記載の方法で製造した６個の錠剤で実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　（３）分析手順
　溶出試験は、第十六改正日本薬局方にリストされたパドル装置に従って実施した。錠剤は、９００ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を試験液として用いて、５０ｒｐｍのパドル回転速度によって試験した。一定分量の試験液を定められた時点でフィルターを通して取り出した。標準溶液は、サンプル溶液の通常濃度に対応するレンボレキサント濃度を有するように調製した。放出されたレンボレキサントの量は紫外可視吸光度測定法によって決定した。紫外可視吸光度測定法の条件は、以下に示した。
＜紫外可視吸光度測定法の条件＞
　測定波長：２３３ｎｍ及び４００ｎｍ
　対照：試験液
　（４）結果
　試験は、６個の錠剤で実施され、それらの平均値を示した。０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を試験液として用いた場合の異なる打錠圧で製造したレンボレキサントの２．５ｍｇ、１０ｍｇ及び５ｍｇ錠剤について溶出試験の結果を表２１～表２３並びに図８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　２．５ｍｇ錠剤、５ｍｇ錠剤及び１０ｍｇ錠剤の０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を用いた溶出試験において打錠圧７００ｋｇｆから１６００ｋｇｆの範囲で溶出性に影響が無いことが確認された。

Claims (15)

  1. 　９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体である、レンボレキサントの原薬。
  2. 　９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬を使用して製造されたものである、レンボレキサント及び薬剤学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物。
  3. 　パドル法にて、パドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（第十六改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　パドル法にて、パドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（水、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す、請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 　パドル法にて、パドル装置（回転速度：１００ｒｐｍ）を使用し、試験液（第十六改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す、請求項２に記載の医薬組成物。
  6. 　パドル法にて、パドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に８０％以上を示す、請求項２に記載の医薬組成物。
  7. 　医薬組成物が錠剤である、請求項２～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 　２．５ｍｇ～１０ｍｇのレンボレキサントを含有する、請求項２～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 　１０ｍｇのレンボレキサントを含有する、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　５ｍｇのレンボレキサントを含有する、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 　２．５ｍｇのレンボレキサントを含有する、請求項８に記載の医薬組成物。
  12. 　レンボレキサント及び薬剤学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物であって、パドル法にて、パドル装置（回転速度：５０ｒｐｍ）を使用し、試験液（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に８０％以上を示し、かつ、別の試験液（第十六改正日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で、レンボレキサントの溶出率が溶出試験の開始時間から１５分以内に５０％以上を示す、医薬組成物。
  13. 　レンボレキサントの原薬が６４μｍ以下の９０％累積径（Ｄ９０）を有する粉粒体である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬を使用して製造された、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 　９０％累積径（Ｄ９０）が６４μｍ以下の粉粒体であるレンボレキサントの原薬と薬剤学的に許容できる添加剤を混和する工程を含む、レンボレキサント及び薬剤学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物の製造方法。
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