RU2809722C1 - Твердый фармацевтический препарат, способ его получения и применение - Google Patents
Твердый фармацевтический препарат, способ его получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809722C1 RU2809722C1 RU2022129788A RU2022129788A RU2809722C1 RU 2809722 C1 RU2809722 C1 RU 2809722C1 RU 2022129788 A RU2022129788 A RU 2022129788A RU 2022129788 A RU2022129788 A RU 2022129788A RU 2809722 C1 RU2809722 C1 RU 2809722C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- active ingredient
- pharmaceutical composition
- solid pharmaceutical
- hypromellose
- particle size
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 135
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 90
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 39
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 130
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 116
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 83
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 81
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 81
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 81
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 76
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 74
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 74
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 74
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 74
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 70
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 70
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 58
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 33
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 32
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 32
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 30
- -1 hypromellose-K4M Chemical compound 0.000 claims description 29
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 28
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 28
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 27
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 25
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 22
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 6
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims 1
- 239000010408 film Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 42
- 102220042174 rs141655687 Human genes 0.000 description 36
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 28
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 20
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 9
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N orexin-a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)CSSC1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100028141 Orexin/Hypocretin receptor type 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 3
- OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N orexin-b Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O)C1=CNC=N1 OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032974 Gagging Diseases 0.000 description 2
- 101000986786 Homo sapiens Orexin/Hypocretin receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 108050001089 Orexin receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010068034 Adiposogenital dystrophy Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000009586 Basophil Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000019779 Gender disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018265 Gigantism Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101000969553 Homo sapiens Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000028482 Hypothalamic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025282 Hypothalamo-pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007493 Kallmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010053142 Olfacto genital dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100037588 Orexin receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036623 Severe mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000019804 backache Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[[5-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-methoxyphenyl]sulfonylamino]anilino]ethyl]-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)C=C1S(=O)(=O)NC(C=1)=CC=CC=1NCCNC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000017402 pituitary gland disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026961 psychosexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019669 taste disorders Nutrition 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и раскрывает твердый фармацевтический состав для лечения заболевания, связанного с орексином, где указанный твердый фармацевтический состав содержит активный ингредиент, при этом указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь; и размер частиц D90 активного ингредиента составляет 35 мкм или менее. Также группа изобретений раскрывает способ получения таблетки, дозированную лекарственную форму для лечения заболевания, связанного с орексином и способ лечения заболевания, связанного с орексином. Техническим результатом группы изобретений является обеспечение хорошей стабильности, хорошей растворимости и высокой биодоступности твердого фармацевтического состава, содержащего соединение формулы (II). 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 10 ил., 10 табл., 21 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к области фармацевтических составов и, в частности, относится к твердому фармацевтическому составу, содержащему соединение, являющееся антагонистом орексинового рецептора, к способу ее получения и применению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с орексином.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Орексин (гипокретин) включает два нейропептида, синтезируемых в гипоталамусе: орексин А (ОХ-А) (пептид, содержащий 33 аминокислоты) и орексин В (ОХ-В) (пептид, содержащий 28 аминокислот) (Sakurai Т. et al, Cell, 1998, 92, 573-585). Было установлено, что орексин стимулирует потребление пищи у крыс, что дает основания полагать, что данные пептиды играют физиологическую роль медиаторов в центральных механизмах обратной связи, регулирующих пищевое поведение (Sakurai Т. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Орексин может регулировать состояние сна и бессонницы, что потенциально предполагает новый подход к лечению пациентов с нарколепсией или бессонницей (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Орексин также играет роль в реакциях пробуждения, мотивации, обучении и памяти (Harris, et al, Trends Neurosci., 2006, 29(10), 571-577). У млекопитающих были клонированы и охарактеризованы два орексиновых рецептора: рецептор орексина 1 и рецептор орексина 2. Они принадлежат к суперсемейству сопряженных с G-белком рецепторов (Sakurai Т. et al., Cell, 1998, 92, 573-585), причем рецептор орексина 1 (ОХ или OX1R) является селективным в отношении ОХ-А, а рецептор орексина 2 (ОХ2 или OX2R) может связываться как с ОХ-А, так и с ОХ-В. Можно предположить, что физиологические роли орексина достигаются за счет экспрессии одного или обоих рецепторов ОХ1 и ОХ2 (представляющих собой два подтипа орексиновых рецепторов).
Орексиновые рецепторы находятся в головном мозге теплокровных животных и связаны с такими расстройствами, как: депрессия; тревожность; зависимость; обессивно-компульсивное расстройство; аффективный невроз; депрессивный невроз; невроз страха и тревоги; психотическое депрессивное расстройство; нарушение поведения; расстройство настроения; сексуальная дисфункция; психосексуальное расстройство; тендерное расстройство; шизофрения; маниакальная депрессия; психоз; деменция; умственная отсталость тяжелой степени и дискинезия, как, например, болезнь Хантингтона и синдром Туретта; расстройство пищевого поведения, такое как анорексия, булимия, истощение и ожирение; зависимое пищевое поведение; компульсивное переедание; сердечно-сосудистые заболевания; диабет; расстройство аппетита/вкуса; рвотные позывы, тошнота, рвота; астма; рак; болезнь Паркинсона; синдром/болезнь Кушинга; базофильные аденомы; пролактиномы; гиперпролактинемия; опухоль/аденомы гипофиза; гипоталамическое расстройство; воспалительное заболевание кишечника; дисфункция желудка; язва желудка; адипозогенитальная дистрофия; заболевание передней доли гипофиза; болезнь гипофиза; пониженная функция передней доли гипофиза; повышенная функция передней доли гипофиза; гипоталамический гипогонадизм; синдром Калльманна (отсутствие обоняния, пониженное обоняние); функциональная или психогенная аменорея; гипопитуитаризм (гипофункция гипофиза); гипоталамический гипотиреоз; гипоталамо-надпочечниковая дисфункция; внезапная гиперпролактинемия; гипоталамический дефицит гормона роста; внезапный дефицит роста; карликовость; гигантизм; акромегалия; нарушения биологического и циркадного ритмов; нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как психоз, невропатическая боль и синдром беспокойных ног; заболевания сердца и легких, острая и хроническая сердечная недостаточность; гипотензия; гипертензия; задержка мочеиспускания; остеопороз; стенокардия; острый инфаркт миокарда; ишемический или геморрагический инсульт; арахноидальное кровоизлияние; язвы; аллергия; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; хроническая почечная недостаточность; болезнь почек; нарушенная толерантность к глюкозе; мигрень; гипералгезия; боль; повышенная или преувеличенная чувствительность к боли, такая как гипералгезия, жгучая боль и аллодиния; острая боль; жгучая боль; атипичная лицевая боль; невропатическая боль; боль в спине; комплексные региональные болевые синдромы I и II типа; боль при артрите; боль при спортивных травмах; боль, связанная с инфекциями, такими как ВИЧ (англ. HIV, Human Immunodeficiency Virus - вирус иммунодефицита человека), боль после химиотерапии; постинсультная боль; послеоперационная боль; невралгия; рвотные позывы, рвота, тошнота; состояния, связанные с висцеральной болью, такие как синдром раздраженного кишечника и стенокардические боли; мигрень; недержание мочевого пузыря, такое как императивное недержание; толерантность к наркотическим средствам или синдром отмены наркотических средств; расстройство сна; апноэ во сне; нарколепсия; бессонница; парасомния; синдром смены часового пояса; и нейродегенеративное расстройство, включая объекты классификации заболеваний, такие как синдром расторможенности-деменции-болезни Паркинсона-мышечной дистрофии; эпилепсия; судорожные расстройства и другие заболевания, связанные с общей дисфункцией орексиновой системы.
В патенте CN 106414439 A раскрыт класс производных пиперидина в качестве антагонистов орексиновых рецепторов, обладающих значительным ингибирующим действием на рецепторы ОХ1 и ОХ2 GPCR (англ. G-protein coupled receptor - рецептор, сопряженный с G-белком). В ходе исследований было установлено, что при получении их в виде твердых фармацевтических композиций имеют место недостатки, заключающиеся в более низких скорости растворения и уровне растворения, а также более низкой биодоступности и более длительном периоде полувыведения in vivo, поскольку длительный период полувыведения лекарственных средств для лечения бессонницы имеет неблагоприятные последствия, такие как остаточное воздействие на вторые сутки, что может негативно сказаться на здоровье пациентов. Следовательно, необходимо разработать твердую лекарственную форму с более высокими скоростью растворения и уровнем растворения, а также с более высокой биодоступностью и более низким периодом полувыведения для удовлетворения более широкого спектра потребностей клинического применения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение имеет целью предложить твердый фармацевтический состав, содержащий соединение формулы I, обладающую хорошей стабильностью, хорошей растворимостью и высокой биодоступностью.
Первый аспект настоящего изобретения относится к твердому фармацевтическому составу, где твердый фармацевтический состав содержит активный ингредиент, при этом активный ингредиент представляет собой соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь;
где Ra представляет собой водород, фтор, хлор, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, пропокси или изопропокси;
Z представляет собой N или CR0; R0 представляет собой водород, галоген или С1-3 алкил;
n равно 0, 1 или 2;
а размер частиц D90 активного ингредиента составляет 50 мкм или менее.
Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 35 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 30 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 20 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 10 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 30 мкм. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 10 мкм или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно другому предпочтительному примеру, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение формулы (II):
;
((1S,2R,5S)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон. Как описано в патенте CN 106414439 A, ингибирующее действие соединения формулы (II) на рецепторы ОХ1 и ОХ2 GPCR оценивали, измеряя при помощи FLIPR (англ. Fluorescence Imaging Plate Reader - устройство для чтения планшетов для визуализации флуоресценции) изменение внутриклеточного кальциевого сигнала, и определяли значение IC50 соединения, при этом его активность составляла 20 нМ (hOX1R) и 36 нМ (hOX2R), соответственно.
Фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению включает фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и фармацевтически приемлемую соль присоединения основания. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты относится к соли, образованной неорганической или органической кислотой, способной сохранять биологическую эффективность свободного основания при отсутствии других побочных эффектов. Соль неорганической кислоты включает, не ограничиваясь перечнем, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п. Соль органической кислоты включает, не ограничиваясь перечнем, формиат, ацетат, пропионат, гликолят, глюконат, лактат, оксалат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, цитрат, глутамат, аспартат, бензоат, мезилат, п-толуолсульфонат, салицилат и т.п. Эти соли могут быть получены известными способами. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает, не ограничиваясь перечнем, соль неорганического основания, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния и т.п., и включает, не ограничиваясь перечнем, соль органического основания, такую как соль аммония, соль триэтиламина, соль лизина, соль аргинина и т.п. Эти соли могут быть получены известными способами.
Соединение, представленное формулой (I) и формулой (II) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль могут иметь любую форму, при этом конкретная форма включает, не ограничиваясь перечнем, аморфную форму, любую кристаллическую форму, гидрат, сольват и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение, представленное формулой (II), существует в виде кристаллической формы А, и его спектр XRPD (англ. X-ray powder diffraction - рентгеновская порошковая дифракция), полученный в Cu-Kα излучении, имеет следующее разрешение, а его структура изображена на Фиг. 6.
Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение, представленное формулой (II), существует в виде кристаллической формы В, и его спектр XRPD, полученный в Cu-Kα излучении, имеет следующее разрешение, а его структура изображена на Фиг. 7.
Кристаллическая форма А и кристаллическая форма В, упоминаемые в контексте настоящего изобретения, могут быть получены и охарактеризованы в соответствии со способом, описанным в патенте CN 107709318 А. Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение формулы (II) существует в виде кристаллической формы, при этом рентгеновский дифракционный спектр его монокристалла показывает, что соединение формулы (II) имеет трехмерную эллипсоидную структуру, как изображено на Фиг. 10.
Согласно другому предпочтительному примеру, содержание активного ингредиента составляет от 1% до 15%, более предпочтительно, от 4% до 10%, более предпочтительно, от 9,5% до 10%, в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава.
Согласно другому предпочтительному примеру, твердый фармацевтический состав дополнительно содержит связующее, выбранное из группы, состоящей из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, повидона, альгината натрия, карбопола, поливинилового спирта и их комбинации. Содержание связующего составляет от 0,5% до 10%, более предпочтительно, от 1,5% до 3%, в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава.
Согласно другому предпочтительному примеру, связующее выбрано из группы, состоящей из гипромеллозы-Е5, гипромеллозы-К4М, гипромеллозы-Е50, карбопола, поливинилового спирта и их комбинации.
Согласно другому предпочтительному примеру, связующее представляет собой гипромеллозу-Е5.
Согласно другому предпочтительному примеру, твердый фармацевтический состав дополнительно содержит наполнитель, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, комплекса целлюлозы-лактозы, прежелатинизированного крахмала, двузамещенного фосфата кальция, карбоната кальция и их комбинации. Содержание наполнителя составляет от 60% до 90%, более предпочтительно, от 73% до 85%, более предпочтительно, от 73% до 82,5%, в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава.
Согласно другому предпочтительному примеру, наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и лактозу.
Согласно другому предпочтительному примеру, твердый фармацевтический состав дополнительно содержит разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, гипромеллозы-К4М, кросповидона, карбоксиметилкрахмала натрия и их комбинации. Содержание разрыхлителя составляет от 5% до 15% в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава.
Согласно другому предпочтительному примеру, разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или гипромеллозу-К4М.
Согласно другому предпочтительному примеру, твердый фармацевтический состав дополнительно содержит смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, порошка талька, глицеринмоностеарата, стеарилфумарата натрия и их комбинации. Содержание смазывающего вещества составляет от 0,1% до 1%, более предпочтительно, от 0,4% до 0,5%, более предпочтительно, от 0,48% до 0,5%, в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава.
Согласно другому предпочтительному примеру, твердый фармацевтический состав представляет собой таблетку, капсулу, порошок, гранулу, капельную пилюлю или пленку, предпочтительно, таблетку.
Согласно другому предпочтительному примеру, твердый фармацевтический состав содержит следующие компоненты в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава:
a) активный ингредиент: ((1S,2R,5S)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь, где содержание активного ингредиента составляет от 1% до 15%, более предпочтительно, от 4% до 10%, более предпочтительно, от 9,5% до 10%;
b) наполнитель, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, комплекса целлюлозы-лактозы, прежелатинизированного крахмала, двузамещенного фосфата кальция, карбоната кальция и их комбинации, где содержание наполнителя составляет от 60% до 90%, более предпочтительно, от 73% до 85%, более предпочтительно, от 73% до 82,5%;
c) связующее, выбранное из группы, состоящей из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, повидона, альгината натрия, карбопола, поливинилового спирта и их комбинации, где содержание связующего составляет от 0,5% до 10%, более предпочтительно, от 1,5% до 3%;
d) разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, гипромеллозы-К4М, кросповидона, карбоксиметилкрахмала натрия и их комбинации, где содержание разрыхлителя составляет от 5% до 15%; и
e) смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, порошка талька, глицеринмоностеарата, стеарилфумарата натрия и их комбинации, где содержание смазывающего вещества составляет от 0,1% до 1%, более предпочтительно, от 0,4% до 0,5%, более предпочтительно, от 0,48% до 0,5%;
где размер частиц D90 активного ингредиента составляет 35 мкм или менее.
Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 30 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 20 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 10 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 30 мкм. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 10 мкм или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно другому предпочтительному примеру, твердый фармацевтический состав представляет собой таблетку.
Согласно другому предпочтительному примеру, содержание активного ингредиента составляет от 5 мг до 100 мг. Согласно другому предпочтительному примеру, содержание активного ингредиента составляет от 10 мг до 50 мг. Согласно другому предпочтительному примеру, содержание активного ингредиента составляет 10 мг, 20 мг или 40 мг.
Согласно другому предпочтительному примеру, связующее выбрано из группы, состоящей из гипромеллозы-Е5, гипромеллозы-К4М, гипромеллозы-Е50, карбопола, поливинилового спирта и их комбинации.
Согласно другому предпочтительному примеру, связующее представляет собой гипромеллозу-Е5.
Согласно другому предпочтительному примеру, наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и лактозу.
Согласно другому предпочтительному примеру, разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или гипромеллозу-К4М.
Согласно другому предпочтительному примеру, твердый фармацевтический состав содержит следующие компоненты в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава:
a) активный ингредиент: ((1S,2R,5S)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь, где содержание активного ингредиента составляет от 4% до 10%;
b) от 24% до 27,5% микрокристаллической целлюлозы;
c) от 48,5% до 56,5% лактозы;
d) от 1,5% до 3% гипромеллозы-Е5;
e) от 5% до 15% кроскармеллозы натрия или гипромеллозы-К4М; и
f) от 0,4% до 0,5% стеарата магния;
где размер частиц D90 активного ингредиента составляет 35 мкм или менее, или D90 составляет 30 мкм или менее, или D90 составляет 20 мкм или менее, или D90 составляет 10 мкм или менее, или D90 составляет от 1 мкм до 30 мкм, или D90 составляет от 1 мкм до 20 мкм, или D90 составляет от 1 мкм до 10 мкм, или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно другому предпочтительному примеру, твердый фармацевтический состав содержит следующие компоненты в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава:
a) активный ингредиент: ((1S,2R,5S)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь, где содержание активного ингредиента составляет от 9,5% до 10%;
b) от 24% до 27,5% микрокристаллической целлюлозы;
c) от 48,5% до 56,5% лактозы;
d) от 1,5% до 3% гипромеллозы-Е5;
e) от 5% до 15% кроскармеллозы натрия или гипромеллозы-К4М; и
f) от 0,48% до 0,5% стеарата магния;
где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 30 мкм, или D90 составляет от 1 мкм до 20 мкм, или D90 составляет от 1 мкм до 10 мкм, или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм, при этом твердый фармацевтический состав представляет собой таблетку.
Согласно другому предпочтительному примеру, лактоза имеет размер частиц 200 меш, 100 меш, 50 меш и т.п. Более предпочтительно, лактоза имеет размер частиц 200 меш.
Согласно другому предпочтительному примеру, наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и лактозу. Массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и лактозы составляет (24-27,5):(48,5-56,5).
Согласно другому предпочтительному примеру, твердый фармацевтический состав включает любую таблетку из примера получения.
Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложена дозированная лекарственная форма, при этом в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы дозированная лекарственная форма содержит: примерно 10 мг, примерно 20 мг или примерно 40 мг активного ингредиента, где активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II); примерно от 25 до 150 мг микрокристаллической целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы РН101); примерно от 50 до 300 мг лактозы (например, Granulac 200); примерно от 1 до 15 мг гипромеллозы (например, гипромеллозы Е5); примерно от 10 до 50 мг кроскармеллозы натрия (например, кроскармеллозы натрия SD711) и гипромеллозы (например, НРМС-К4М); и примерно от 0,5 до 3 мг стеарата магния, где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 10 мкм или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложена дозированная лекарственная форма, при этом в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы дозированная лекарственная форма содержит: примерно 10 мг активного ингредиента, где активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II); примерно от 25 до 26 мг микрокристаллической целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы РН101); примерно 51 мг лактозы (например, Granulac 200); примерно 3 мг гипромеллозы (например, гипромеллозы Е5); примерно 10 мг кроскармеллозы натрия (например, кроскармеллозы натрия SD711); и примерно 0,5 мг стеарата магния, где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 10 мкм или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложена дозированная лекарственная форма, при этом в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы дозированная лекарственная форма содержит: примерно 20 мг активного ингредиента, где активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II); примерно 51 мг микрокристаллической целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы РН101); примерно 102 мг лактозы (например, Granulac 200); примерно 6 мг гипромеллозы (например, гипромеллозы Е5); примерно 20 мг кроскармеллозы натрия (например, кроскармеллозы натрия SD711); и примерно 1 мг стеарата магния, где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 10 мкм или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложена дозированная лекарственная форма, при этом в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы дозированная лекарственная форма содержит: примерно 40 мг активного ингредиента, где активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II); примерно 102 мг микрокристаллической целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы РН101); примерно 204 мг лактозы (например, Granulac 200); примерно 12 мг гипромеллозы (например, гипромеллозы Е5); примерно 40 мг кроскармеллозы натрия (например, кроскармеллозы натрия SD711); и примерно 2 мг стеарата магния, где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 10 мкм или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложена дозированная лекарственная форма, при этом в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы дозированная лекарственная форма содержит от 8 мг до 12 мг активного ингредиента, где активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II); от 20 мг до 30 мг микрокристаллической целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы РН101); от 46 мг до 56 мг лактозы (например, Granulac 200); от 2 мг до 4 мг гипромеллозы (например, гипромеллозы Е5); от 5 мг до 15 мг кроскармеллозы натрия (например, кроскармеллозы натрия SD711); и от 0,3 мг до 0,7 мг стеарата магния, где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 10 мкм или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложена дозированная лекарственная форма, при этом в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы дозированная лекарственная форма содержит: от 18 мг до 22 мг активного ингредиента, где активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II); от 46 мг до 56 мг микрокристаллической целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы РН101); от 97 мг до 107 мг лактозы (например, Granulac 200); от 5 мг до 7 мг гипромеллозы (например, гипромеллозы Е5); от 15 мг до 25 мг кроскармеллозы натрия (например, кроскармеллозы натрия SD711); и от 0,8 мг до 1,2 мг стеарата магния, где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 10 мкм или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложена дозированная лекарственная форма, при этом в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы дозированная лекарственная форма содержит: от 38 мг до 42 мг активного ингредиента, где активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II); от 97 мг до 107 мг микрокристаллической целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы РН101); от 199 мг до 209 мг лактозы (например, Granulac 200); от 11 мг до 13 мг гипромеллозы (например, гипромеллозы Е5); от 35 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия (например, кроскармеллозы натрия SD711); и от 1,8 мг до 2,2 мг стеарата магния, где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 10 мкм или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно некоторым вариантам осуществления, в любой из упомянутых выше дозированных лекарственных форм по настоящему изобретению соединение формулы (II), используемое в качестве активного ингредиента, может существовать в виде любой формы, включая аморфную форму, любую кристаллическую форму, гидрат, сольват и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение формулы (II), используемое в качестве активного ингредиента, существует в виде аморфной формы, кристаллической формы А или кристаллической формы В. Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение формулы (II), используемое в качестве активного ингредиента, существует в виде кристаллической формы А.
Согласно некоторым вариантам осуществления, упомянутая выше дозированная лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу. Согласно некоторым вариантам осуществления, упомянутая выше дозированная лекарственная форма представляет собой таблетку. Согласно некоторым вариантам осуществления, упомянутая выше дозированная лекарственная форма представляет собой таблетку и дополнительно содержит покрытие.
Таблетка может быть получена при помощи способов, включающих обычное прессование, влажное гранулирование или сухое гранулирование. Согласно некоторым вариантам осуществления, лекарственная форма по настоящему изобретению представляет собой таблетку, полученную способом влажного гранулирования. Таблетка также может содержать одно или более поверхностных покрытий, таких как прозрачное покрытие и/или окрашенное покрытие. В данной области техники известны различные покрытия и способы их нанесения, включая способы, раскрытые в работе Remington's Pharmaceutical Sciences (17-е издание, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985). При наличии соответствующего количества покрытия масса таблетки обычно увеличивается на от 2% до 3%, так что масса таблетки обычно может составлять примерно от 50 мг до 1000 мг. Согласно некоторым вариантам осуществления, масса таблетки составляет примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 400 мг, примерно 500 мг, примерно 600 мг, примерно 700 мг, примерно 800 мг, примерно 900 мг и т.п., в зависимости от дозы, необходимой для терапевтического применения.
Выражение "примерно", использованное перед значением массы упомянутых выше дозированных лекарственных форм по настоящему изобретению, означает диапазон значений ±10 мг, или ±5 мг, или ±2 мг, или ±1 мг, или ±0,5 мг, или ±0,2 мг, или ±0,1 мг.
Размер частиц D90 активного ингредиента в контексте настоящего изобретения относится к размеру частиц, соответствующему моменту, когда выраженное в процентах кумулятивное распределение частиц по размерам в образце достигает 90%.
Пленочные покрытия, которые могут быть использованы в составах по настоящему изобретению, известны в данной области техники и обычно включают полимеры (как правило, полимеры на основе целлюлозы), красители и пластификаторы. Для придания пленочному покрытию определенных свойств в его состав могут быть включены дополнительные ингредиенты, такие как сахара, вкусо-ароматические агенты, масла и смазывающие вещества. Композиции и составы по настоящему изобретению также могут быть объединены и преобразованы в твердые вещества, которые затем помещают в капсульные формы, такие как желатиновые капсулы.
Следует понимать, что некоторые компоненты составов по настоящему изобретению могут выполнять несколько функций. Например, определенный компонент может быть использован как в качестве наполнителя, так и в качестве разрыхлителя. В некоторых таких случаях функцию этого компонента можно считать единственной, хотя его свойства могут допускать многофункциональность.
Согласно настоящему изобретению, лактоза может быть выбрана из коммерчески доступной лактозы, подходящей для фармацевтического применения, включая Flow100, Granulac 200, Tableffose 100, Spherolac 100 и т.п. Микрокристаллическая целлюлоза может быть выбрана из коммерчески доступной микрокристаллической целлюлозы, подходящей для фармацевтического применения, включая рН101, рН102, рН301, рН302, KG1000, KG802, UF702, UF711 и т.п. Прежелатинизированный крахмал (также известный как модифицированный крахмал) может быть выбран из коммерчески доступного прежелатинизированного крахмала, подходящего для фармацевтического применения, включая Starch 1500, РС10 и т.п. Гипромеллоза может быть выбрана из коммерчески доступной гипромеллозы, подходящей для фармацевтического применения, включая НРМС Е3, НРМС Е5, НРМС К4М, НРМС Е15 и т.п. Повидон может быть выбран из коммерчески доступного повидона, подходящего для фармацевтического применения, включая повидон К30 и повидон К90. Кросповидон может быть выбран из коммерчески доступного кросповидона, подходящего для фармацевтического применения, включая PVPP XL-10, PVPP VL-10 и PVPP XL. Кроскармеллоза натрия может быть выбрана из коммерчески доступной кроскармеллозы натрия, подходящей для фармацевтического применения, включая RC-A591NF, SD-711 и т.п.
Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения таблетки, при этом способ включает следующие стадии, на которых:
(a) проводят влажное гранулирование после смешивания частиц активного ингредиента, наполнителя, связующего и первого разрыхлителя;
(b) сушат продукт, полученный на стадии (а);
(c) проводят сухое смешивание продукта, полученного на стадии (b), второго разрыхлителя и смазывающего вещества; и
(d) проводят прессование продукта, полученного на стадии (с), в таблетку;
где активный ингредиент представляет собой ((1S,2R,5S)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь;
размер частиц D90 активного ингредиента составляет 50 мкм или менее.
Первый разрыхлитель и второй разрыхлитель могут быть одинаковыми или разными.
Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 35 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 30 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 20 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет 10 мкм или менее. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 30 мкм. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 10 мкм. Согласно другому предпочтительному примеру, размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 10 мкм до 20 мкм.
Согласно другому предпочтительному примеру, наполнитель выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, комплекса целлюлозы-лактозы, прежелатинизированного крахмала, двузамещенного фосфата кальция, карбоната кальция и их комбинации.
Согласно другому предпочтительному примеру, связующее выбирают из группы, состоящей из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, повидона, альгината натрия, карбопола, поливинилового спирта и их комбинации.
Согласно другому предпочтительному примеру, каждый из первого разрыхлителя и второго разрыхлителя независимо выбирают из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, гипромеллозы-К4М, кросповидона, карбоксиметилкрахмала натрия и их комбинации.
Согласно другому предпочтительному примеру, смазывающее вещество выбирают из группы, состоящей из стеарата магния, порошка талька, глицеринмоностеарата, стеарилфумарата натрия и их комбинации.
Согласно другому предпочтительному примеру, содержание активного ингредиента составляет от 4% до 10% в расчете на общую сухую массу смеси, полученной на стадии (с).
Согласно другому предпочтительному примеру, содержание наполнителя составляет от 73% до 82,5% в расчете на общую сухую массу смеси, полученной на стадии (с).
Согласно другому предпочтительному примеру, содержание связующего составляет от 1,5% до 3% в расчете на общую сухую массу смеси, полученной на стадии (с).
Согласно другому предпочтительному примеру, содержание первого разрыхлителя составляет от 2% до 10%, более предпочтительно, от 5% до 6%, в расчете на сухую массу всех компонентов на стадии (а); содержание второго разрыхлителя составляет от 5% до 10% в расчете на сухую массу всех компонентов на стадии (с).
Согласно другому предпочтительному примеру, содержание смазывающего вещества составляет от 0,1% до 1%, более предпочтительно, от 0,4% до 0,5%, более предпочтительно, от 0,48% до 0,5%, в расчете на общую сухую массу всех компонентов на стадии (с).
Согласно другому предпочтительному примеру, способ дополнительно включает стадию (е), на которой: наносят покрытие на продукт, полученный на стадии (d).
Согласно другому предпочтительному примеру, материал покрытия на стадии (е) представляет собой премикс растворимого в желудке пленочного покрытия, а концентрация материала покрытия составляет от 10% до 20%.
Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении также предложен продукт, полученный способом, описанным в настоящем документе.
Третий аспект настоящего изобретения относится к применению твердого фармацевтического состава, описанного в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с орексином.
Более предпочтительно, заболевания, связанные с орексином, включают бессонницу, хроническую обструктивную болезнь легких, синдром обструктивного апноэ во сне, сонливость, тревожность, обессивно-компульсивное расстройство, состояние паники, никотиновую зависимость или расстройство пищевого поведения.
Материалы, способы и примеры, представленные в контексте настоящего документа, предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылочные материалы, упоминаемые в контексте настоящего документа, полностью включены в него посредством ссылки.
Следует понимать, что в пределах объема настоящего изобретения упомянутые выше технические признаки настоящего изобретения и технические признаки, конкретно описанные ниже (например, примеры), могут быть объединены друг с другом с образованием новых или предпочтительных технических решений. Для краткости изложения в рамках настоящего документа они не повторяются.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 представляет собой график, изображающий кривые растворения составов Примеров получения 1-1, 1-2, 1-3 и 1-4.
Фиг. 2 представляет собой график, изображающий кривые растворения составов Примеров получения 2-1, 2-2, 2-6 и 2-7.
Фиг. 3 представляет собой график, изображающий кривые растворения составов Примеров получения 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 и 2-5.
Фиг. 4 представляет собой график, изображающий кривые растворения составов Примеров получения 3, 2-1 и 2-4.
Фиг. 5 представляет собой график, изображающий кривые растворения составов Примеров получения 4-1, 4-2 и 4-3.
Фиг. 6 представляет собой спектр XRPD, полученный в Cu-Kα излучении, соединения формулы (II) в кристаллической форме А.
Фиг. 7 представляет собой спектр XRPD, полученный в Cu-Kα излучении, соединения формулы (II) в кристаллической форме В.
Фиг. 8 представляет собой график, изображающий кривые растворения in vitro составов Примера получения 2-8 и Примера получения 6, при использовании в качестве среды растворения фосфатного буфера при величине рН 6,8.
Фиг. 9 представляет собой график, изображающий кривые растворения in vitro составов Примера получения 2-8 и Примера получения 6, при использовании в качестве среды растворения 0,1 N HCl.
На Фиг. 10 изображена трехмерная эллипсоидная структура монокристалла соединения формулы (II).
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
Твердый фармацевтический состав по настоящему изобретению может быть получена способами, известными в данной области техники. Например, в случае гранул соединение, представленное формулой (I) или формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль и вспомогательное вещество, связующее, разрыхлитель, увлажняющее средство и т.п. могут быть смешаны и подвергнуты гранулированию при перемешивании, экструзионному гранулированию, роторному гранулированию, одностадийному гранулированию распылением и т.п., или прямому сухому гранулированию, как требуется для получения гранул. Кроме того, гранула также может быть получена путем нанесения лекарственного средства на пеллеты. Кроме того, по мере необходимости можно также проводить гранулирование и измельчение. При этом к описанным выше гранулам при таблетировании также могут быть дополнительно добавлены вспомогательные вещества, разрыхлители, связующие, антиокислители, красители и т.п.
В качестве дополнительной иллюстрации, таблетка без покрытия (плоская таблетка) или таблетка с покрытием по настоящему изобретению может быть получена при помощи следующего способа путем изменения добавляемого количества или соответствующего компонента в соответствии с различными рекомендациями. Способ получения включает: измельчение активного фармацевтического ингредиента, просеивание вспомогательного материала, взвешивание, смешивание и гранулирование, влажную сортировку гранул по размерам, сушку, сухую сортировку гранул по размерам, окончательное смешивание, таблетирование и нанесение покрытия (требуется при получении таблеток с покрытием).
Измельчение активного фармацевтического ингредиента: размер частиц отвечающего требованиям активного фармацевтического ингредиента (соединения формулы (I) или формулы (II), его фармацевтически приемлемой соли или их смеси) должен составлять от 120 до 150 мкм, что может быть достигнуто за счет регулирования различных параметров оборудования для измельчения. (1) Контроль размера D90 частиц на уровне 10 мкм или менее, 20 мкм или менее или 30 мкм или менее: отвечающий требованиям активный фармацевтический ингредиент (соединение формулы (I) или формулы (II), его фармацевтически приемлемую соль или их смесь) пропускают через сито, затем пересыпают в струйную мельницу для измельчения, размер частиц измельченного активного фармацевтического ингредиента контролируют, регулируя скорость вращения подающего механизма в диапазоне от 100 до 500 об/мин, устанавливая давление подачи на уровне от 3 до 7 бар и давление при измельчении на уровне от 2 до 7 бар, и затем измеряют распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, где распределение частиц по размерам должно соответствовать размеру D90 частиц 10 мкм или менее, размеру D90 20 мкм или менее или размеру D90 30 мкм или менее; или (2) контроль размера D90 частиц на уровне 50 мкм или менее: используют отвечающий требованиям активный фармацевтический ингредиент (формулы (I) или формулы (II)), измельчают его при помощи лабораторной ножевой мельницы для тонкого размола, измельчение проводят в течение 3 минут с интервалом 5 минут, после измельчения в течение определенного периода времени измеряют размер частиц активного фармацевтического ингредиента, при этом распределение частиц по размерам, определенное при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, должно соответствовать размеру D90 50 мкм или менее.
Просеивание вспомогательного материала: получают отвечающий требованиям вспомогательный материал - лактозу (Granulac 200 меш).
Взвешивание: взвешивают активный фармацевтический ингредиент (измельченный), микрокристаллическую целлюлозу (РН101), лактозу (Granulac 200 меш) (просеянную), гипромеллозу-Е5, кроскармеллозу натрия или гипромеллозу-К4М (с добавлением разрыхлителя).
Смешивание и гранулирование: суспендирование, т.е. приготовление связующего: взвешивают 300 г очищенной воды, при перемешивании добавляют 30 г гипромеллозы-Е5, продолжают перемешивание до растворения и получают 10% водный раствор гипромеллозы-Е5, пропускают его через сито 60 меш и откладывают. Смешивание: в гранулятор для влажного смешивания последовательно добавляют активный фармацевтический ингредиент (измельченный) и лактозу (просеянную) и начинают перемешивание и смешивание при скорости перемешивания от 300 до 500 об/мин (например, 300 об/мин или 400 об/мин), скорости дробления от 350 до 400 об/мин или от 400 до 500 об/мин (например, 400 об/мин) и времени перемешивания 300 с; открывают крышку резервуара, в резервуар последовательно добавляют кроскармеллозу натрия или гипромеллозу-К4М (с добавлением разрыхлителя), микрокристаллическую целлюлозу (РН101) и начинают перемешивание и смешивание при скорости перемешивания от 300 до 500 об/мин (например, 350 об/мин или 400 об/мин), скорости дробления от 400 до 500 об/мин (предпочтительно 400 об/мин) и времени перемешивания 600 с. Приготовление влажной массы, при этом весь процесс приготовления влажной массы разделен на две стадии, где на первой стадии: открывают гранулятор для влажного смешивания с заданными параметрами, устанавливают скорость перемешивания на уровне от 350 до 500 об/мин (например, 350 об/мин) и скорость резки на уровне от 1000 до 1500 об/мин (например, 1000 об/мин), включают на 10 с, после чего в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляют всю массу 10% (мас./мас.) водного раствора связующего гипромеллозы-Е5, после добавления раствора связующего гомогенизируют полученные влажные гранулы с помощью лопастной мешалки и измельчителя до исчезновения заметных агломератов, время гранулирования (время добавления суспензии) составляет 300 с или менее (например, 60 с); и на второй стадии: устанавливают скорость перемешивания на уровне 500 об/мин или 350 об/мин и скорость резки на уровне 1500 об/мин или 1000 об/мин, одновременно начинают перемешивание и резку и для получения подходящих влажных гранул продолжают перемешивание и резку в течение 60 с.
Влажная сортировка гранул по размерам: полученные влажные гранулы сортируют по размерам, пропуская через сито 18 меш из нержавеющей стали в качающемся устройстве для сортировки гранул по размерам, или подвергают ручной влажной сортировке гранул по размерам, пропуская через сито 20 меш.
Сушка: влажные гранулы после сортировки по размерам равномерно распределяют на поддоне, причем толщина распределенных влажных гранулы на поддоне должна составлять 1,5 см ±0,5 см, поддон с распределенными по нему влажными гранулами помещают в печь и начинают сушку при температуре сушки 65,0°С ±5,0°С. Переворачивают распределенные влажные гранулы на поддоне и измеряют влажность гранул каждые 30 минут сушки до конечной точки сушки, когда содержание влаги в гранулах после сушки составит 2,0% или менее.
Сухая сортировка гранул по размерам: высушенные гранулы сортируют по размерам, пропуская их через сито 20 меш из нержавеющей стали в качающемся устройстве для сортировки гранул по размерам.
Окончательное смешивание: в смеситель одновременно помещают кроскармеллозу натрия или гипромеллозу-К4М (с добавлением разрыхлителя), гранулы после сухой сортировки гранул по размерам и стеарат магния и перемешивают в течение 300 с при скорости перемешивания 16 об/мин. После окончательного смешивания общая влажность гранул должна составлять 3,0% или менее.
Таблетирование: получают конечные смешанные гранулы активного фармацевтического ингредиента и таблетируют их при помощи роторной таблеточной машины.
Нанесение покрытия: на плоские таблетки, полученные таблетированием, наносят покрытие до получения требуемого увеличение массы покрытия в диапазоне от 2% до 3%. В качестве материала покрытия выбирают премикс растворимого в желудке пленочного покрытия, при этом концентрация раствора для нанесения покрытия составляет 15%. Конкретный способ получения включает следующие этапы: используют 30 г порошка для нанесения покрытия, добавляют в 200 г очищенной воды, перемешивают до однородного диспергирования и получают раствор для нанесения покрытия (приготовленный из расчета 200% с учетом увеличения массы на 3%), после чего наносят покрытие на таблетки при помощи высокоэффективного устройства для нанесения покрытия. Нанесение покрытия можно проводить при использовании следующих технологических параметров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение будет дополнительно описано ниже применительно к конкретным примерам. Следует понимать, что эти примеры использованы исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. В следующих примерах методики проведения экспериментов, для которых не указаны конкретные условия, обычно соответствуют общепринятым условиям или условиям, рекомендованным производителем. Проценты и части означают массовые проценты и массовые части, если не указано иное. Экспериментальные материалы и реагенты, использованные в следующих примерах, могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иное.
Структуру монокристалла исследовали при помощи рентгеновского монокристалльного дифрактометра D8 Venture, источник излучения: мишень Cu, рентгеновские лучи: Cu-Kα (=1,54178 Å), детектор: поверхностный детектор CMOS (англ. complementary metal-oxide-semiconductor - комплементарный металл-оксидный проводник), разрешение: 0,8 Å, ток и напряжение: 50 кВ, 1,2 мА, время экспозиции: 10 с, расстояние от поверхности детектора до образца: 40 мм, температура испытания: 150(2)К.
Если не предусмотрено иное, массовые проценты, указанные для активного ингредиента, компонента наполнителя, компонента связующего, компонента разрыхлителя и компонента смазывающего вещества твердого фармацевтического состава, раскрытые в контексте настоящего документа, означают процентное содержание каждого из компонентов в конечного твердого фармацевтического состава без учета каких-либо поверхностных оболочек, таких как покрытие таблетки (например, любое прозрачное покрытие или окрашенное покрытие) или капсула. Расчет массовых процентов активного ингредиента, компонента наполнителя, компонента связующего, компонента разрыхлителя и компонента смазывающего вещества может незначительно измениться, поскольку таблетка с покрытием в следующих конкретных примерах включает массу покрытия. Однако следующие примеры использованы исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Если не указано иное, в конкретных композициях следующих примеров получения активный ингредиент соединения формулы (II) существует в виде кристаллической формы А, микрокристаллическая целлюлоза представляет собой микрокристаллическую целлюлозу РН101, лактоза представляет собой лактозу Granulac 200 меш, а кроскармеллоза натрия представляет собой кроскармеллозу натрия SD711.
Пример получения 1-1
Состав плоской таблетки без покрытия
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 4% |
микрокристаллическая целлюлоза | 26,16% |
лактоза | 56,32% |
гипромеллоза-Е5 | 3,04% |
кроскармеллоза натрия | 10% |
стеарат магния | 0,48% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 6 до 7 бар, давлении на входе от 7 до 8 бар, давлении подачи от 6 до 7 бар и скорости вращения при подаче от 100 до 150 об/мин. После завершения измельчения отбирали образцы для испытаний, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 10 мкм или менее (D90=7,461 мкм). Соединение формулы (II) с размером D90 частиц 10 мкм или менее (D90=7,461 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали и получали плоские таблетки без покрытия со спецификацией 500 мг.
Пример получения 1-2
Состав плоской таблетки без покрытия
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 4% |
микрокристаллическая целлюлоза | 26,16% |
лактоза | 56,32% |
гипромеллоза-Е5 | 3,04% |
кроскармеллоза натрия | 10% |
стеарат магния | 0,48% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 4 до 6 бар, давлении на входе от 6 до 7 бар, давлении подачи от 5 до 6 бар и скорости вращения при подаче от 200 до 300 об/мин. Отбирали образцы для тестирования, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм). Соединение формулы (II) с D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали и получали плоские таблетки без покрытия со спецификацией 500 мг.
Пример получения 1-3
Состав плоской таблетки без покрытия
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 4% |
микрокристаллическая целлюлоза | 26,16% |
лактоза | 56,32% |
гипромеллоза-Е5 | 3,04% |
кроскармеллоза натрия | 10% |
стеарат магния | 0,48% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 2 до 4 бар, давлении на входе от 4 до 5 бар, давлении подачи от 3 до 4 бар и скорости вращения при подаче от 300 до 400 об/мин. После завершения измельчения отбирали образцы для испытаний, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 35 мкм или менее (D90=30,7 мкм). Соединение формулы (II) с D90 35 мкм или менее (D90=30,7 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали и получали плоские таблетки без покрытия со спецификацией 500 мг.
Пример получения 1-4
Состав плоской таблетки без покрытия
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 4% |
микрокристаллическая целлюлоза | 26,16% |
лактоза | 56,32% |
гипромеллоза-Е5 | 3,04% |
кроскармеллоза натрия | 10% |
стеарат магния | 0,48% |
После просеивания соединения формулы (II) через сито 20 меш измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 150 мкм или менее (D90=144,5 мкм). Соединение формулы (II) с размером D90 частиц 150 мкм или менее (D90=144,5 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали и получали плоские таблетки без покрытия со спецификацией 500 мг.
Пример получения 2-1
Состав таблетки с покрытием
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 9,76% |
микрокристаллическая целлюлоза | 24,88% |
лактоза | 49,76% |
гипромеллоза-Е5 | 2,93% |
кроскармеллоза натрия | 9,76% |
стеарат магния | 0,49% |
премикс пленочного покрытия | 2,44% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 4 до 6 бар, давлении на входе от 6 до 7 бар, давлении подачи от 5 до 6 бар и скорости вращения при подаче от 200 до 300 об/мин. Отбирали образцы для тестирования, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм). Соединение формулы (II) с размером D90 частиц 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. Затем проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали, покрывали премиксом растворимого в желудке пленочного покрытия и получали таблетки со спецификацией 205 мг.
Пример получения 2-2
Состав таблетки с покрытием
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 9,76% |
микрокристаллическая целлюлоза | 24,88% |
лактоза | 49,76% |
гипромеллоза-Е5 | 2,93% |
кроскармеллоза натрия | 9,76% |
стеарат магния | 0,49% |
премикс пленочного покрытия | 2,44% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 4 до 6 бар, давлении на входе от 6 до 7 бар, давлении подачи от 5 до 6 бар и скорости вращения при подаче от 200 до 300 об/мин. Отбирали образцы для тестирования, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм). Соединение формулы (II) с D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали, покрывали премиксом растворимого в желудке пленочного покрытия и получали таблетки со спецификацией 410 мг.
Пример получения 2-3
Состав таблетки с покрытием
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 9,76% |
микрокристаллическая целлюлоза | 24,88% |
лактоза | 49,76% |
гипромеллоза-Е5 | 2,93% |
кроскармеллоза натрия | 9,76% |
стеарат магния | 0,49% |
премикс пленочного покрытия | 2,44% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 6 до 7 бар, давлении на входе от 7 до 8 бар, давлении подачи от 6 до 7 бар и скорости вращения при подаче от 100 до 150 об/мин. После завершения измельчения отбирали образцы для испытаний, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 10 мкм или менее (D90=7,461 мкм). Соединение формулы (II) с размером D90 частиц 10 мкм или менее (D90=7,461 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали, покрывали премиксом растворимого в желудке пленочного покрытия и получали таблетки со спецификацией 205 мг.
Пример получения 2-4
Состав таблетки с покрытием
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 9,76% |
микрокристаллическая целлюлоза | 24,88% |
лактоза | 49,76% |
гипромеллоза-Е5 | 2,93% |
кроскармеллоза натрия | 9,76% |
стеарат магния | 0,49% |
премикс пленочного покрытия | 2,44% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш и измельчали при помощи лабораторной ножевой мельницы для тонкого размола, измельчая в течение 3 минут с интервалом 5 минут. После измельчения в течение 10 минут измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 50 мкм или менее (D90=45,71 мкм). Соединение формулы (II) с размером D90 частиц 50 мкм или менее (D90=45,71 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали, покрывали премиксом растворимого в желудке пленочного покрытия и получали таблетки со спецификацией 205 мг.
Пример получения 2-5
Состав таблетки с покрытием
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 9,76% |
микрокристаллическая целлюлоза | 24,88% |
лактоза | 49,76% |
гипромеллоза-Е5 | 2,93% |
кроскармеллоза натрия | 9,76% |
стеарат магния | 0,49% |
премикс пленочного покрытия | 2,44% |
После просеивания соединения формулы (II) через сито 20 меш измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 150 мкм или менее (D90=144,5 мкм). Соединение формулы (II) с размером D90 частиц 150 мкм или менее (D90=144,5 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали, покрывали премиксом растворимого в желудке пленочного покрытия и получали таблетки со спецификацией 205 мг.
Пример получения 2-6
Состав плоской таблетки без покрытия
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 10% |
микрокристаллическая целлюлоза | 25,5% |
лактоза | 51% |
гипромеллоза-Е5 | 3% |
кроскармеллоза натрия | 10% |
стеарат магния | 0,5% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 4 до 6 бар, давлении на входе от 6 до 7 бар, давлении подачи от 5 до 6 бар и скорости вращения при подаче от 200 до 300 об/мин. Отбирали образцы для тестирования, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм). Соединение формулы (II) с размером D90 частиц 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали и получали таблетки без покрытия со спецификацией 200 мг.
Пример получения 2-7
Состав плоской таблетки без покрытия
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 10% |
микрокристаллическая целлюлоза | 25,5% |
лактоза | 51% |
гипромеллоза-Е5 | 3% |
кроскармеллоза натрия | 10% |
стеарат магния | 0,5% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 4 до 6 бар, давлении на входе от 6 до 7 бар, давлении подачи от 5 до 6 бар и скорости вращения при подаче от 200 до 300 об/мин. Отбирали образцы для тестирования, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм). Добавляли соединение формулы (II) с размером D90 частиц 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм) и лактозу, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали и получали плоские таблетки без покрытия со спецификацией 400 мг.
Пример получения 2-8
Состав таблетки с покрытием
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 9,76% |
микрокристаллическая целлюлоза | 24,88% |
лактоза | 49,76% |
гипромеллоза-Е5 | 2,93% |
кроскармеллоза натрия | 9,76% |
стеарат магния | 0,49% |
премикс пленочного покрытия | 2,44% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 6 до 7 бар, давлении на входе от 7 до 8 бар, давлении подачи от 6 до 7 бар и скорости вращения при подаче от 100 до 150 об/мин. После завершения измельчения отбирали образцы для испытаний, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 10 мкм или менее (D90=8,93 мкм). Соединение формулы (II) с размером D90 частиц 10 мкм или менее (D90=8,93 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали, покрывали премиксом растворимого в желудке пленочного покрытия и получали таблетки со спецификацией 205 мг.
Пример получения 3
Состав плоской таблетки без покрытия
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 4% |
микрокристаллическая целлюлоза | 26,2% |
лактоза | 56,3% |
гипромеллоза-Е5 | 3% |
кроскармеллоза натрия | 10% |
стеарат магния | 0,48% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 6 до 7 бар, давлении на входе от 7 до 8 бар, давлении подачи от 6 до 7 бар и скорости вращения при подаче от 100 до 150 об/мин. После завершения измельчения отбирали образцы для испытаний, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 10 мкм или менее (D90=7,461 мкм). Соединение формулы (II) с размером D90 частиц 10 мкм или менее (D90=7,461 мкм), лактозу и микрокристаллическую целлюлозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали. Затем медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали и получали таблетки со спецификацией 500 мг.
Пример получения 4-1
Состав плоской таблетки без покрытия
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 10% |
микрокристаллическая целлюлоза | 24,3% |
лактоза | 48,7% |
гипромеллоза-Е5 | 1,5% |
гипромеллоза-К4М | 15% |
стеарат магния | 0,5% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 4 до 6 бар, давлении на входе от 6 до 7 бар, давлении подачи от 5 до 6 бар и скорости вращения при подаче от 200 до 300 об/мин. Отбирали образцы для тестирования, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм). Соединение формулы (II) с D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и гипромеллозу-К4М помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали. Затем медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, гипромеллозу-К4М и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали и получали таблетки со спецификацией 200 мг.
Пример получения 4-2
Состав плоской таблетки без покрытия
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 10% |
микрокристаллическая целлюлоза | 27,5% |
лактоза | 55% |
гипромеллоза-Е5 | 2% |
гипромеллоза-К4М | 5% |
стеарат магния | 0,5% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 4 до 6 бар, давлении на входе от 6 до 7 бар, давлении подачи от 5 до 6 бар и скорости вращения при подаче от 200 до 300 об/мин. Отбирали образцы для тестирования, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм). Соединение формулы (II) с D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и гипромеллозу-К4М помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали. Затем медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам, и гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, гипромеллозу-К4М и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали и получали таблетки со спецификацией 200 мг.
Пример получения 4-3
Состав плоской таблетки без покрытия
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 10% |
микрокристаллическая целлюлоза | 25,8% |
лактоза | 51,7% |
гипромеллоза-Е5 | 2% |
гипромеллоза-К4М | 10% |
стеарат магния | 0,5% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 4 до 6 бар, давлении на входе от 6 до 7 бар, давлении подачи от 5 до 6 бар и скорости вращения при подаче от 200 до 300 об/мин. Отбирали образцы для тестирования, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм). Соединение формулы (II) с D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и гипромеллозу-К4М помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали. Затем медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам, и гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, гипромеллозу-К4М и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали и получали таблетки со спецификацией 200 мг.
Пример получения 5
Состав таблетки с покрытием
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 9,8% |
микрокристаллическая целлюлоза | 25% |
лактоза | 50% |
гипромеллоза-Е5 | 2,94% |
кроскармеллоза натрия | 9,8% |
стеарат магния | 0,49% |
премикс пленочного покрытия | 1,96% |
Соединение формулы (II) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 4 до 6 бар, давлении на входе от 6 до 7 бар, давлении подачи от 5 до 6 бар и скорости вращения при подаче от 200 до 300 об/мин. Отбирали образцы для тестирования, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм). Соединение формулы (II) с D90 20 мкм или менее (D90=17,89 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Полученные сухие гранулы, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе. Суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали, покрывали премиксом растворимого в желудке пленочного покрытия и получали таблетки со спецификацией 102 мг.
Пример получения 6
Состав таблетки с покрытием
Состав таблетки, включающий соединение формулы (II) (мас. %):
соединение формулы (II) | 9,76% |
микрокристаллическая целлюлоза | 24,88% |
лактоза | 49,76% |
гипромеллоза-Е5 | 2,93% |
кроскармеллоза натрия | 9,76% |
стеарат магния | 0,49% |
премикс пленочного покрытия | 2,44% |
Соединение формулы (II) (в виде кристаллической формы В) пропускали через сито 20 меш, просеянный активный фармацевтический ингредиент помещали в струйную мельницу и измельчали при давлении измельчения от 6 до 7 бар, давлении на входе от 7 до 8 бар, давлении подачи от 6 до 7 бар и скорости вращения при подаче от 100 до 150 об/мин. Отбирали образцы для испытаний, измеряли распределение частиц по размерам при помощи лазерного анализатора распределения частиц по размерам, показывающего размер частиц D90 20 мкм или менее (D90=10,09 мкм). Соединение формулы (II) с размером D90 частиц 20 мкм или менее (D90=10,09 мкм) и лактозу помещали в гранулятор для влажного смешивания, перемешивали и смешивали, затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, перемешивали и смешивали. После этого в гранулятор для влажного смешивания медленно добавляли 10% (мас. %) водный раствор гипромеллозы-Е5 для проведения влажного гранулирования. Полученную смесь подвергали влажной сортировке гранул по размерам и сушили в печи. Содержание влаги в высушенных гранулах составляло 2,0% или менее. После этого проводили сухую сортировку гранул по размерам. Гранулы, полученные после сухой сортировки по размерам, кроскармеллозу натрия и стеарат магния окончательно смешивали в смесителе, суммарная влажность гранул после окончательного смешивания составляла 3,0% или менее. Гранулы таблетировали, покрывали премиксом растворимого в желудке пленочного покрытия и получали таблетки со спецификацией 205 мг.
Пример испытаний 1
Испытание на растворение in vitro
Согласно второму методу раздела 0931 общих принципов 4-ой редакции Китайской Фармакопеи 2015, составы таблеток, полученные в описанных выше примерах получения, подвергали испытанию на растворение in vitro для определения их уровней растворения в фосфатном буфере при величине рН 6,8, где в устройстве для растворения использовали лопастную мешалку, среда растворения представляла собой буфер с величиной рН 6,8, температура водяной бани составляла 37,0±0,5°С, объем растворения составлял 900 мл, скорость вращения составляла 50 об/мин, время отбора проб соответствовало 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, объем отбора проб составлял 5 мл, а фильтрующая мембрана представляла собой фильтр из полиэфирсульфона. Результаты испытаний представлены ниже в Таблицах с 1-1 по 1-5 и на Фиг. с 1 по 5.
Пример испытаний 2
Испытание стабильности
Подготовленные образцы помещали в условия высокой температуры (60°С) и условия ускоренного старения (40°C/75%RH) на определенный период времени и оценивали стабильность образцов, исследуя их состав, проверяя на сопутствующие примеси и степень растворения в соответствии со вторым методом разделов 0512 и 0931 общих принципов 4-ой редакции Китайской Фармакопеи 2015. Результаты испытаний представлены в Таблице 2-1.
Пример испытаний 3
Испытание биодоступности при пероральном введении у собак
Изучали пероральную биодоступность приготовленных образцов у собак. Исследование было разработано в соответствии с техническими рекомендациями по доклиническим фармакокинетическим исследованиям прежнего Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств Китая (англ. CFDA, China Food and Drug Administration) и ICH M3(R2) (англ. International Conference on Harmonisation - Международная конференция по гармонизации). Таблетка имела спецификацию 20 мг, 1 таблетка/1 собаку. Образцы отбирали в соответствии с расчетным моментом времени. Концентрации активных ингредиентов в образцах определяли методом ВЭЖХ-МС/МС (англ. HPLC-MS/MS, High Pressure Liquid Chromatography-Mass Spectrometry/Mass Spectrometry - высокоэффективная хроматография-тандемная масс-спектрометрия) и рассчитывали фармакокинетические параметры. Суть испытания заключалась в следующем.
Животные и введение: использовали собак породы бигль общего класса в возрасте от 7 до 14 месяцев весом от 9,51 до 11,14 кг. Пероральное введение проводили однократно в каждый день введения при времени введения с 8:00 до 12:00 ч. Все животные голодали в течение ночи перед каждым введением и продолжали голодание в течение от 2 до 3 часов после введения, но общее время голодания не превышало 24 часов.
Забор крови: проводили отбор венозной крови из передней конечности. Время забора крови - каждый день введения (т.е. 1 день, 5 день, 8 день, 12 день и 15 день). Моменты времени забора крови - перед введением (0 ч), 5 мин, 15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч и 24 ч после введения. Отбирали примерно 1 мл крови в вакуумированную пробирку для забора крови с антикоагулянтом калиевой солью ЭДТА (англ. EDTA, Ethylene Diamine Tetraacetic Acid - этилендиаминтетрауксусная кислота). После забора крови пробирку с кровью осторожно встряхивали для тщательного перемешивания крови и антикоагулянта. После забора кровь помещали в дробленый лед и центрифугировали (4°С, 2000 г, 10 мин) в течение 1 ч после забора. После центрифугирования отбирали примерно 400 мкл плазмы в пластиковую пробирку коричневого цвета и сразу же помещали ее в контейнер с сухим льдом, затем переносили в сверхнизкотемпературную холодильную камеру (≤-65°С) и хранили в темноте.
Анализ образцов: для определения концентрации активных ингредиентов в образце использовали метод ВЭЖХ-МС/МС, а для обработки данных и расчета использовали Microsoft Excel 2013. После анализа и определения концентрации образцов в плазме с помощью программного обеспечения WinNonlin6.3 строили кривую зависимости концентрация-время и рассчитывали фармакокинетические параметры в соответствии с некомпартаментной моделью. Результаты фармакокинетических параметров соответствующих составов представлены ниже в Таблице 3-1, Таблице 3-2 и Таблице 3-3, соответственно. Результаты в одной и той же таблице получены при тестировании одной и той же партии, а результаты в разных таблицах получены при тестировании разных партий.
Из представленной выше таблицы видно, что разные размеры частиц активного ингредиента в композиции по-разному влияют на фармакокинетические параметры, такие как пролонгированный период полувыведения или снижение экспозиции у собак породы бигль.
Все документы, упоминаемые в контексте настоящего изобретения, включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы каждый из документов был отдельно включен посредством ссылки. Кроме того, следует понимать, что после ознакомления с приведенным выше описанием настоящего изобретения специалисты в данной области техники могут вносить в настоящее изобретение различные изменения или модификации, и эти эквивалентные формы также подпадают под объем, определяемый прилагаемой формулы изобретения настоящей заявки.
Claims (94)
1. Твердый фармацевтический состав для лечения заболевания, связанного с орексином, где указанный твердый фармацевтический состав содержит активный ингредиент, при этом указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь
и размер частиц D90 активного ингредиента составляет 35 мкм или менее.
2. Твердый фармацевтический состав по п. 1, где размер частиц D90 активного ингредиента составляет 20 мкм или менее.
3. Твердый фармацевтический состав по п. 1, где содержание активного ингредиента составляет от 1% до 15% в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава.
4. Твердый фармацевтический состав по п. 1, где указанный твердый фармацевтический состав дополнительно содержит связующее, выбранное из группы, состоящей из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, повидона, альгината натрия, карбопола, поливинилового спирта и их комбинации, при этом содержание связующего составляет от 0,5% до 10% в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава; и/или
где указанный твердый фармацевтический состав дополнительно содержит наполнитель, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, комплекса целлюлоза–лактоза, прежелатинизированного крахмала, двузамещенного фосфата кальция, карбоната кальция и их комбинации, при этом содержание наполнителя составляет от 60% до 90% в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава.
5. Твердый фармацевтический состав по п. 1, где указанный твердый фармацевтический состав дополнительно содержит разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, гипромеллозы-K4M, кросповидона, карбоксиметилкрахмала натрия и их комбинации, при этом содержание разрыхлителя составляет от 5% до 15% в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава; и/или
где указанный твердый фармацевтический состав дополнительно содержит смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, порошка талька, глицеринмоностеарата, стеарилфумарата натрия и их комбинации, при этом содержание смазывающего вещества составляет от 0,1% до 1% в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава.
6. Твердый фармацевтический состав по п. 1, где указанный твердый фармацевтический состав представляет собой таблетку, капсулу, порошок, гранулу, драже или пленку.
7. Твердый фармацевтический состав по п. 1, где указанный твердый фармацевтический состав содержит следующие компоненты в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава:
a) активный ингредиент: ((1S,2R,5S)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь, где содержание активного ингредиента составляет от 1% до 15%;
b) наполнитель, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, комплекса целлюлоза–лактоза, прежелатинизированного крахмала, двузамещенного фосфата кальция, карбоната кальция и их комбинации, где содержание наполнителя составляет от 60% до 90%;
c) связующее, выбранное из группы, состоящей из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, повидона, альгината натрия, карбопола, поливинилового спирта и их комбинации, где содержание связующего составляет от 0,5% до 10%;
d) разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, гипромеллозы-K4M, кросповидона, карбоксиметилкрахмала натрия и их комбинации, где содержание разрыхлителя составляет от 5% до 15%; и
e) смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, порошка талька, глицеринмоностеарата, стеарилфумарата натрия и их комбинации, где содержание смазывающего вещества составляет от 0,1% до 1%;
где размер частиц D90 активного ингредиента составляет 35 мкм или менее, или D90 составляет 30 мкм или менее, или D90 составляет 20 мкм или менее, или D90 составляет 10 мкм или менее, или D90 составляет от 1 мкм до 30 мкм, или D90 составляет от 1 мкм до 20 мкм, или D90 составляет от 1 мкм до 10 мкм, или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
8. Твердый фармацевтический состав по п. 1, где указанный твердый фармацевтический состав содержит следующие компоненты в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава:
a) активный ингредиент: ((1S,2R,5S)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь, где содержание активного ингредиента составляет от 4% до 10%;
b) от 24% до 27,5% микрокристаллической целлюлозы;
c) от 48,5% до 56,5% лактозы;
d) от 1,5% до 3% гипромеллозы-E5;
e) от 5% до15% кроскармеллозы натрия или гипромеллозы-K4M; и
f) от 0,4% до 0,5% стеарата магния;
где размер частиц D90 активного ингредиента составляет 35 мкм или менее, или D90 составляет 30 мкм или менее, или D90 составляет 20 мкм или менее, или D90 составляет 10 мкм или менее, или D90 составляет от 1 мкм до 30 мкм, или D90 составляет от 1 мкм до 20 мкм, или D90 составляет от 1 мкм до 10 мкм, или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм.
9. Твердый фармацевтический состав по п. 1, где указанный твердый фармацевтический состав содержит следующие компоненты в расчете на общую сухую массу твердого фармацевтического состава:
a) активный ингредиент: ((1S,2R,5S)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь, где содержание активного ингредиента составляет от 9,5% до 10%;
b) от 24% до 27,5% микрокристаллической целлюлозы;
c) от 48,5% до 56,5% лактозы;
d) от 1,5% до 3% гипромеллозы-E5;
e) от 5% до15% кроскармеллозы натрия или гипромеллозы-K4M; и
f) от 0,48% до 0,5% стеарата магния;
где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 30 мкм, или D90 составляет от 1 мкм до 20 мкм, или D90 составляет от 1 мкм до 10 мкм, или D90 составляет от 10 мкм до 20 мкм, при этом указанный твердый фармацевтический состав представляет собой таблетку.
10. Способ получения таблетки, где способ включает следующие стадии, на которых:
a) проводят влажное гранулирование после смешивания частиц активного ингредиента, наполнителя, связующего и первого разрыхлителя;
b) сушат продукт, полученный на стадии (a);
c) проводят сухое смешивание продукта, полученного на стадии (b), второго разрыхлителя и смазывающего вещества; и
d) прессуют продукт, полученный на стадии (c), в таблетку;
при этом указанный активный ингредиент представляет собой ((1S,2R,5S)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон или его фармацевтически приемлемую соль либо их смесь;
размер частиц D90 активного ингредиента составляет 35 мкм или менее;
наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, комплекса целлюлоза–лактоза, прежелатинизированного крахмала, двузамещенного фосфата кальция, карбоната кальция и их комбинации;
связующее выбрано из группы, состоящей из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, повидона, альгината натрия, карбопола, поливинилового спирта и их комбинации;
первый разрыхлитель и второй разрыхлитель каждый независимо выбран из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, гипромеллозы-K4M, кросповидона, карбоксиметилкрахмала натрия и их комбинации; и
смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеарата магния, порошка талька, глицеринмоностеарата, стеарилфумарата натрия и их комбинации.
11. Способ по п. 10, где содержание активного ингредиента составляет от 4% до 10% в расчете на общую сухую массу смеси, полученной на стадии (c).
12. Способ по п. 10, где содержание наполнителя составляет от 73% до 82,5% в расчете на общую сухую массу смеси, полученной на стадии (c); и/или
где содержание связующего составляет от 1,5% до 3% в расчете на общую сухую массу смеси, полученной на стадии (c).
13. Способ по п. 10, где содержание первого разрыхлителя составляет от 2% до 10% в расчете на общую сухую массу всех компонентов на стадии (a); и где содержание второго разрыхлителя составляет от 5% до 10% в расчете на общую сухую массу всех компонентов на стадии (c).
14. Способ по п. 10, где содержание смазывающего вещества составляет от 0,1% до 1% в расчете на общую сухую массу всех компонентов на стадии (c).
15. Способ по п. 10, где указанный способ дополнительно включает:
e) нанесение покрытия на продукт, полученный на стадии (d).
16. Дозированная лекарственная форма для лечения заболевания, связанного с орексином, где в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы указанная дозированная лекарственная форма содержит:
10 мг, 20 мг или 40 мг активного ингредиента, где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II)
от 25 до 150 мг микрокристаллической целлюлозы;
от 50 до 300 мг лактозы;
от 1 до 15 мг гипромеллозы;
от 10 до 50 мг кроскармеллозы натрия; и
от 0,5 до 3 мг стеарата магния,
где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм; или
где в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы указанная дозированная лекарственная форма содержит:
от 8 мг до 12 мг активного ингредиента, где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II)
от 20 мг до 30 мг микрокристаллической целлюлозы;
от 46 мг до 56 мг лактозы;
от 2 мг до 4 мг гипромеллозы;
от 5 мг до 15 мг кроскармеллозы натрия; и
от 0,3 мг до 0,7 мг стеарата магния,
где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм; или
где в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы указанная дозированная лекарственная форма содержит:
от 18 мг до 22 мг активного ингредиента, где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II)
от 46 мг до 56 мг микрокристаллической целлюлозы;
от 97 мг до 107 мг лактозы;
от 5 мг до 7 мг гипромеллозы;
от 15 мг до 25 мг кроскармеллозы натрия; и
от 0,8 мг до 1,2 мг стеарата магния,
где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм; или
где в расчете на общую массу дозированной лекарственной формы указанная дозированная лекарственная форма содержит:
от 38 мг до 42 мг активного ингредиента, где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы (II)
от 97 мг до 107 мг микрокристаллической целлюлозы;
от 199 мг до 209 мг лактозы;
от 11 мг до 13 мг гипромеллозы;
от 35 мг до 45 мг кроскармеллозы натрия; и
от 1,8 мг до 2,2 мг стеарата магния,
где размер частиц D90 активного ингредиента составляет от 1 мкм до 20 мкм.
17. Твердый фармацевтический состав по п. 1, где соединение формулы (II) в качестве активного ингредиента существует в виде кристаллической формы A или кристаллической формы B, где кристаллическая форма A имеет спектр XRPD, полученный в Cu-Kα излучении:
и где кристаллическая форма В имеет спектр XRPD, полученный в Cu-Kα излучении:
18. Дозированная лекарственная форма по п. 16, где указанная дозированная лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу.
19. Способ лечения заболевания, связанного с орексином, включающий введение твердого фармацевтического состава по п. 1.
20. Способ по п. 19, где заболевание, связанное с орексином, включает бессонницу, хроническую обструктивную болезнь легких, синдром обструктивного апноэ во сне, сонливость, тревожность, обессивно-компульсивное расстройство, состояние паники, никотиновую зависимость или расстройство пищевого поведения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010304917.6 | 2020-04-17 | ||
CN202011594757.X | 2020-12-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2809722C1 true RU2809722C1 (ru) | 2023-12-15 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007014124A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Myriad Genetics, Inc. | High drug load formulations and dosage forms |
EP1531805B1 (en) * | 2002-07-26 | 2008-04-30 | Merck Sharp & Dohme Limited | Composition devoid of ascorbic acid comprising a cholesterol absorption inhibitor, an hmg-coa reductase inhibitor and a stabilizing agent |
WO2014072961A2 (en) * | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of suvoroxant |
US20180235965A1 (en) * | 2015-08-14 | 2018-08-23 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd | Crystal form of orexin receptor antagonist compound, and preparation method and application thereof |
RU2669701C2 (ru) * | 2014-03-06 | 2018-10-15 | Шанхай Хайянь Фармасьютикал Текнолоджи Ко. Лтд | Производные пиперидина в качестве антагонистов рецептора орексина |
RU2703297C2 (ru) * | 2014-10-23 | 2019-10-16 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Композиции и способы для лечения бессонницы |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1531805B1 (en) * | 2002-07-26 | 2008-04-30 | Merck Sharp & Dohme Limited | Composition devoid of ascorbic acid comprising a cholesterol absorption inhibitor, an hmg-coa reductase inhibitor and a stabilizing agent |
WO2007014124A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Myriad Genetics, Inc. | High drug load formulations and dosage forms |
WO2014072961A2 (en) * | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of suvoroxant |
RU2669701C2 (ru) * | 2014-03-06 | 2018-10-15 | Шанхай Хайянь Фармасьютикал Текнолоджи Ко. Лтд | Производные пиперидина в качестве антагонистов рецептора орексина |
RU2703297C2 (ru) * | 2014-10-23 | 2019-10-16 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Композиции и способы для лечения бессонницы |
US20180235965A1 (en) * | 2015-08-14 | 2018-08-23 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd | Crystal form of orexin receptor antagonist compound, and preparation method and application thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI635863B (zh) | 帕博西里之固態劑型 | |
DK2477611T3 (en) | (Z) -2-CYANO-3-HYDROXYBUT-2-ENIC ACID (4'-TRIFLUORMETHYLPHENYL) AMID TABLE FORMULATIONS WITH IMPROVED STABILITY | |
TWI388324B (zh) | 含有泊沙康唑(posaconazole)之高密度組合物及包含該組合物之調配物 | |
US20140248347A1 (en) | Pharmaceutical compositions of n-methyl-2-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1h-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide | |
CZ297954B6 (cs) | Farmaceutická kompozice na bázi ziprasidonu a zpusob výroby velkých krystalu monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu | |
JP5847813B2 (ja) | 5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾル−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンの組成物 | |
EP2299971A1 (en) | Solid pharmaceutical formulations comprising bibw 2992 | |
RU2656662C2 (ru) | Фармацевтические композиции, обладающие повышенной эффективностью и улучшенной обрабатываемостью | |
MX2009002336A (es) | Composiciones de imatinib. | |
RU2661402C2 (ru) | Твердые дозированные формы (s)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6((r)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата | |
EP4137124A1 (en) | Solid pharmaceutical preparation, preparation method therefor and use thereof | |
RU2809722C1 (ru) | Твердый фармацевтический препарат, способ его получения и применение | |
US20240016747A1 (en) | Solid dispersion, pharmaceutical preparations, preparation method, and application thereof | |
EP1812422B1 (en) | Polymorph form of irbesartan | |
US20220226249A1 (en) | Solid tablet dosage form of ridinilazole | |
CN115869264A (zh) | 一种美洛昔康固体分散体及其制备方法 | |
CN110520110A (zh) | 包含5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的药物制剂 | |
EP3510996A1 (en) | Pharmaceutical compositions of betrixaban | |
WO2021145373A1 (ja) | レンボレキサントの原薬及びそれを含有する医薬組成物 | |
CN113116833B (zh) | 一种比拉斯汀片剂及其制备方法 | |
EP2184055A1 (en) | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate | |
TW202339723A (zh) | 一種固體藥物組合物 | |
CN105228986A (zh) | 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN109745293A (zh) | 一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物 | |
US20080182880A1 (en) | Pioglitazone composition |