CZ297954B6

CZ297954B6 - Farmaceutická kompozice na bázi ziprasidonu a zpusob výroby velkých krystalu monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu

Info

Publication number: CZ297954B6
Application number: CZ0212799A
Authority: CZ
Inventors: Robert Busch@Frank; Carol Gatlin Hausberger@Angela; Rasadi@Bijan; Ray Arenson@Daniel
Original assignee: Pfizer Products Inc.,
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2007-05-09
Also published as: PL195209B1; PA8475601A1; MA26647A1; IL130424A; IS2182B; KR20000006143A; PL195606B1; OA11064A; BR9902268A; JP4187423B2; RS49611B; EA002223B1; HU9901960D0; JP2000007566A; SK286245B6; US6150366A; AU3398399A; ZA993938B; KR100338915B1; IS5079A

Abstract

Farmaceutická kompozice obsahující cástice krystalické volné báze ziprasidonu nebo krystalického hydrochloridu ziprasidonu, jejichz strední velikost je 85 .mi.m nebo mensí, a farmaceuticky vhodné redidlo nebo nosic. Zpusob výroby velkých krystalu monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, pri nemz se 1) volná báze ziprasidonu rozpustí v rozpoustedle obsahujícím tetrahydrofuran a vodu v objemovém pomeru 22 az 35 objemových jednotek tetrahydrofuranu na 1,5 az 8 objemových jednotek vody; 2) roztok pripravený ve stupni 1 se zahrívá; 3) k roztoku pripravenému ve stupni 2 se pridá chlorovodík; a 4) roztok pripravený ve stupni 3 se ochladí.

Description

Farmaceutická kompozice na bázi ziprasidonu a způsob výroby velkých krystalů monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice na bázi ziprasidonu, v níž krystalické částice ziprasidonu mají maximální velikostní limit. Dále se vynález týká způsobu výroby velkých krystalů monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu.

Dosavadní stav techniky

Ziprasidon je známou sloučeninou, která odpovídá vzorci

Tato sloučenina je popsána v patentech US 4 831 031 a US 5 312 925, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Ziprasidon je užitečný jako neuroleptické, a tedy mj. jako antipsychotické činidlo. Obvykle je podáván ve formě adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou. Výhoda hydrochloridové soli spočívá v tom, že se jedná o léčivo s vysokou permeabilitou, což je faktor, který příznivě ovlivňuje biodostupnost. Hydrochloridová sůl však vykazuje poměrně nízkou rozpustnost ve vodě, což je faktor, který nepříznivě ovlivňuje biodostupnost.

V oboru farmacie může být nízká rozpustnost sloučeniny problematická z hlediska formulační perspektivy. Obvyklé přístupy mohou zahrnovat (1) použití zvláštních formulačních excipientů, které zvyšují rozpustnost, například povrchově aktivních činidel, a/nebo (2) formulace léčiva v formě částic o malé velikosti, čímž se zvýší povrchová plocha léčiva za účelem urychlení rozpouštění. Posledně uvedený způsob však může zahrnovat obtížnou a nákladnou formulaci a problémy s kontrolu kvality.

Podstata vynálezu

Nyní se zjistilo, že kompozice obsahující krystalický ziprasidon ve formě volné báze nebo krystalický hydrochlorid ziprasidonu (tyto formy jsou někdy z ohledem na účelnost nazývány společně jako „ziprasidon“) se střední velikostí částic 85 pm nebo méně vykazují dobré disoluční vlastnosti při fyziologickém pH. Formulace, které obsahují částice ziprasidonu ve formě volné báze nebo hydrochloridu ziprasidonu o velikosti 85 pm nebo méně jsou překvapivě v podstatě bioekvivalentní, což znamená, že ať jsou faktory ovlivňující bioekvivalenci ziprasidonu jakékoliv, jsou do značné míry nezávislé na velikosti částic méně než asi 85 pm. Předmětem vynálezu je tedy farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje částice krystalické volné báze ziprasidonu nebo krystalického hydrochloridu ziprasidonu, jejichž střední velikost je 85 pm nebo menší, a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič. Střední velikost se přitom vztahuje k hodnotě naměřené metodou rozptylu světla na zařízení Malvem. V přednostním provedení mají částice ziprasidonu v kompozici hodnotu D₉₀ nepřekračující 170 pm. Hodnota D_xznamená, že X % částic má průměr menší než je daný průměr D. Hodnota D₉₀ = 170 pm tedy znamená, že 90 % částic v ziprasidonové kompozici má přednostně průměr méně než 170 pm.

-1 CZ 297954 B6

Střední velikost částic ziprasidonu v kompozici je přednostně 50 pm nebo méně. Střední velikost částic pro účely tohoto vynálezu přednostně leží v rozmezí 2 až 50 pm, výhodněji 5 až 50 pm, ještě výhodněji 5 až 40 pm, a nejvýhodněji 5 až 30 pm. Velikostí částic se v tomto popisu a připojených nárocích rozumí velikost částic stanovená metodou rozptylu světla v zařízení Malvem.

Při léčení psychosy pomocí kompozice podle vynálezu se pacientovi, který takové léčení potřebuje podává účinné množství kompozice, která obsahuje krystalické částice volné báze ziprasidonu nebo krystalické částice hydrochloridu ziprasidonu o velikosti asi 85 pm nebo méně, měřeno metodou rozptylu světla na zařízení Malvem, a farmaceuticky vhodný nosič. Hydrochloridu ziprasidonu lze použít v jakékoliv aktivní krystalické formě; přednost se však dává monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu.

Formulace podle tohoto vynálezu jsou výhodné mj. proto, že jak již bylo uvedeno výše vykazují dobré disoluční vlastnosti při fyziologickém pH. Překvapivost vynálezu však spočívá v tom, že disoluční rychlost in vitro nekoreluje s velikostí částic. Dalo by se totiž předpokládat, že disoluční rychlost se u léčiva s relativně nízkou rozpustností bude zvyšovat se snižující se velikostí částic a/nebo zvyšující se plochou povrchu částic. Neočekávaně se však zjistilo, že disoluční rychlost ziprasidonu ve vodném médiu, alespoň při velikosti částic 85 pm nebo méně, se s velikostí částic v podstatě nemění, a zdá se tedy, že je na ní do značné míry nezávislá. Ziprasidon ve formě volné báze nebo hydrochlorid ziprasidonu je tedy možno formulovat na kompozici s příznivou velikostí částic, která je snadno zpracovatelná za použití obvyklých formulačních postupů a vybavení, přičemž není nezbytné použití extrémních opatření nebo speciální technologie, kterých se používá pro získání a uchování relativně drobných částic, aby se usnadnilo rozpouštění.

Formulace podle tohoto vynálezu při disoluční zkoušce in vitro přednostně vykazují následující disoluční kritérium. Formulace vykazuje takové disoluční vlastnosti, že když se do zařízení USP2 obsahujícího 900 ml 0,05M NaH₂PO₄ pufru o pH nastaveném na 7,5 s obsahem 2 % hmotnostních dodecylsulfátu sodného, které je vybaveno lopatkovým míchadlem, při frekvenci otáčení 75 min umístí množství formulace ekvivalentní 100 mgA (kde mgA označuje aktivní ziprasidon ve formě volné báze o molekulové hmotnosti 412,9) nebo méně aktivního ziprasidonu (100 mgA ve formě volné báze je ekvivalentní 113,2 mg monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu), alespoň 70 % ziprasidonu ve formě volné báze nebo jeho hydrochloridu se rozpustí během 45 minut. Obvykle se výsledek zkoušky uvádí jako průměr pro předem stanovený počet dávek (například tobolek, tablet, suspenzí nebo jiných dávkovačích forem), obvykle pro 6 dávek. Disoluční médium se během zkoušky obvykle udržuje při 37 °C. V případě, že jsou zkoušenou dávkovači formou tobolky, může být potřebné k fosfátem pufrovanému disolučnímu médiu přidat 1 % hmotnostní pankreatinu nebo jiného zdroje trypsinu, aby stěny tobolky neinterferovaly se zkouškou. Množství rozpuštěného ziprasidonu je možno stanovit konvenčním způsobem pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe, jak je popsáno dále.

Pod pojmem částice se rozumí jednotlivé částice ať již to jsou částice oddělené nebo aglomerované. Kompozice, která obsahuje částicový hydrochlorid ziprasidonu může obsahovat aglomeráty, které jsou za uvedeným limitem asi 85 pm. Pokud však je střední velikost prvotních částic léčivé látky (tj. volné báze ziprasidonu nebo hydrochloridu ziprasidonu), které obsahují aglomerát, jednotlivě menší než asi 85 pm, potom se takový aglomerát považuje za vyhovující velikostnímu omezení částic, které je definována v tomto textu, a kompozice spadá do rozsahu tohoto vynálezu.

Pokud se o částicích ziprasidonu ve formě volné báze nebo hydrochloridu uvádí, že mají střední velikost částic (která je zde rovněž označována jako VMD nebo objemový střední průměr) rovnou nebo nižší, než je daný průměr nebo spadající do daného rozmezí velikosti částic, potom to znamená, že všechny částice ziprasidonu mají v průměru odhadnutý objem, který je vypočten

-2CZ 297954 B6 na základě premisy, že částice mají kulovitý tvar, menší nebo rovný hodnotě objemu vypočtené pro kulovitou částici s průměrem rovným danému průměru.

Přívlastkem bioekvivalentní, se v tomto textu označuje dávkovači forma obsahující krystalické částice ziprasidonu a farmaceuticky vhodný nosič, přičemž uvedené částice mají danou střední velikost, která při křížové zkoušce (obvykle zahrnující skupinu alespoň 10 osob) vykazuje průměrnou plochu pod křivkou (AUC) a/nebo C_max pro každou křížovou skupinu alespoň 80 % (odpovídající) střední hodnoty AUC a/nebo C_max, která byla stanovena tak, že stejné skupině subjektů byla podána dávka ekvivalentní formulace, která se lišila pouze v tom, že velikost částice ziprasidonu byla 20 pm, přednostně při D₉₀ asi 40 pm. Velikost částice 20 pm je v podstatě standard, s nímž je možno srovnávat odlišné formulace. Plochy pod křivkou, AUC, se získají tak, že se do grafu na pořadnici (osu Y) vynesou sérové koncentrace ziprasidonu proti času na souřadnici (ose X). Hodnoty pro AUC obecně představují řadu hodnot získaných od všech subjektů ve skupině, z nichž se vypočte průměr za zkušební skupinu, jako celek. Hodnota C_max, zjištěné maximum v grafu koncentrace ziprasidonu v séru (oxa Y) proti času (oxa X), představuje rovněž hodnotu průměrnou.

Použití AUC, C_max„ a křížových studií odborník v tomto oboru velmi dobře porozumí. Vynález lze samozřejmě alternativně chápat jako kompozici, která obsahuje krystalické částice ziprasidonu o střední velikosti 85 pm nebo méně, měřeno metodou rozptylu světla na zařízení Malvem, a farmaceuticky vhodný nosič, přičemž taková kompozice vykazuje střední hodnotu AUC a/nebo C_max, která činí alespoň 80 % odpovídající střední hodnoty AUC a/nebo C_max, kterou vykazuje ekvivalentní kompozice (tj. kompozice ekvalentní ve smyslu použitých excipientů a množství hydrochloridu ziprasidonu), která však obsahuje částice ziprasidonu o průměrné velikosti 20 pm. Používání hodnoty AUC pro účely tohoto vynálezu předpokládá křížové zkoušení na skupině alespoň 10 zdravých subjektů pro všechny zkoušené kompozice, včetně standardu, kompozice s velikostí částic 20 pm.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Jak již bylo uvedeno výše, je v kompozici podle vynálezu možno použít volné báze ziprasidonu nebo hydrochloridu ziprasidonu v jakékoliv formě, která bude krystalovat, jako je například bezvodá forma, nebo v případě hydrochloridu ziprasidonu, monohydrát hydrochloridu ziprasidonu. Pojmem hydrochlorid ziprasidonu, jak se ho používá v tomto textu, včetně příkladů, se z hlediska účelnosti označuje monohydrát hydrochloridu ziprasidonu. Krystalický ziprasidon ve formě volné báze je možno připravovat z hydrochloridu tak, že se k suspenzi této adiční soli s kyselinou ve vodě, obvykle za míchání, přidá báze nebo se taková suspenze titruje bází. Jako bázi je například možno uvést hydroxid alkalického kovu, jako hydroxid sodný. Báze se přidává v takovém poměru, že se pH přednostně zvýší na alespoň 5. Neutralizace se přednostně provádí na pH v rozmezí od asi 5 do asi 7. Neutralizační reakce může trvat několik hodin nebo více, v závislosti na množství neutralizovaného hydrochloridu, použitém objemu, koncentraci báze atd. Volná báze, která je při pH blízkém neutrálnímu pH výrazně hůře rozpustná než adiční sůl s kyselinou, při dokončování neutralizace vykrystaluje z roztoku. K dokončení neutralizace dochází, když pH po přídavku báze již znovu neklesne do kyselé oblasti, což signalizuje, že kyselina byla spotřebována. Pokud naměřená velikost částic není méně než 85 pm, lze částice mlít, čímž se získá materiál s částicemi o prostřední nebo menší velikosti, což je odborníkům v tomto oboru známé.

Alternativně je volnou bázi ziprasidonu možno získat přímo, syntézou popsanou v patentu US 5 338 846, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.

Odborníkům v oboru přípravy práškových látek bude zřejmé, že pro přípravu krystalických částic hydrochloridu ziprasidonu se střední velikostí menší nebo rovnou 85 pm je možno použít řady známých postupů. Tak je například možno hydrochloridovou sůl připravit reakcí volné báze s vodnou kyselinou chlorovodíkovou za použití obecného postupu popsaného v patentu

-3CZ 297954 B6

US 4 831 031. Konkrétně existují dva přednostní způsoby krystalizace, kterých bylo použito pro výrobu krystalů monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu pro zkoušky bioekvivalence uvedené v tomto popisu. Při postupu, kterým se získají částice o nejmenší velikosti, obvykle o VMD asi 5 až 30 pm, se volná báze ziprasidonu suspenduje ve směsi tetrahydrofuranu a vody, kde hlavní složku rozpouštědlové směsi tvoří voda, ke vzniklé suspenzi se přidá vodná kyselina chlorovodíková za vzniku hydrochloridu, a směs se zahřívá ke zpětnému toku, obvykle po dobu několika hodin, v závislosti na měřítku prováděné přípravy (laboratorní nebo průmyslové měřítko). Objemový poměr vody a tetrahydrofuranu je obvykle 13 až 17 (voda): 0 až 5 (tetrahydrofuran). Tento postup je popsán v patentu US 5 312 925, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. Vzhledem k nízké rozpustnosti ziprasidonu, vede tento postup ke konverzi volné báze na hydrochlorid, při níž se nikdy nezíská roztok. Aby vznikla hydrochloridová sůl, je suspenzi třeba zahřívat ke zpětnému toku po značně dlouhou dobu. Když se použije tohoto postupu, dlouhá doba refluxování spolu s nízkou rozpustností vedou ke vzniku menších částic.

Druhá možnost jak přednostně připravovat velké krystalické částice zahrnuje vykrystalování monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu z roztoku. Připraví se roztok volné báze ziprasidonu v tetrahydrofuranu a vodě při teplotě zpětného toku nebo teplotě jí blízké, přičemž směs obsahuje převážně tetrahydrofuran. Objemový poměr tetrahydrofuranu a vody je obvykle 22 až 35 (tetrahydrofuran) : 1,5 až 8 (voda), přednostně 24 až 30 (tetrahydrofuran): 2 až 6 (voda). Poté se směs zahřívá, přednostně na teplotu těsně pod teplotou zpětného toku, aby bylo možno se vyhnout mechanickému rozmělňování krystalů, a přidá se k ní vodný roztok kyseliny chlorovodíkové za vzniku monohydrátu hydrochloridové soli. Jakmile se zahájí přidávání roztoku kyseliny chlorovodíkové, začnou se z roztoku vylučovat krystaly. Jelikož je teplota zpětného toku obvykle asi 65 °C, použije se teploty 60 až 64 °C, která se udržuje. V případě velkých krystalů obecně žádoucí vyhnout se zpětnému toku a pro vyrovnání teploty v reakční nádobě lze použít pomalého promíchávání směsi, například pomalého míchání. Použitá doba zahřívání opět závisí na měřítku, v jakém se příprava provádí (například čtvrtprovoz nebo výroba), avšak ve všech případech činí obvykle několik minut až několik hodin. Po dokončení zahřívání se reakční směs chladí, přednostně pomalu, obvykle po dobu alespoň 2 hodin, při výrobním měřítku přednostně po dobu alespoň 4 hodin, dokud nedosáhne teploty místnosti. Tohoto postupu se používá pro přípravu dávek částic o větší velikosti. Obohacení rozpouštědla tetrahydrofuranem obvykle zvýší velikost krystalické částice. Tímto postupem lze obvykle připravovat částice s VMD 50 až 150 pm. Pokud se získá dávka velkých částic s VMD vyšším než 85 pm, je možno je namlít, čímž se získá materiál s částicemi o prostřední nebo malé velikosti. Tato alternativa způsobu přípravy částicového monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu je také přijatelná pro použití pro účely tohoto vynálezu.

Při pěstování krystalů o velikosti, která se blíží hranici 85 pm nebo větších krystalů, je důležitá řada faktorů. Pro pěstování velkých krystalů je zejména důležitá vysoká čistota výchozí volné báze ziprasidonu. Tomuto postupu také napomáhá, když se krystalizace provádí těsně pod teplotou zpětného toku. Je možné, že snížením teploty těsně pod teplotu zpětného toku se snižuje napětí, které na krystal působí. Rozpad krystalů je možno snížit použitím nízké rychlosti míchání. Velikost krystalů lze dále zvýšit použitím zředěného roztoku místo koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Také se zjistilo, že tvorbě velkých krystalů napomáhají následující dva faktory: (1) zpomalení přídavku kyseliny a (2) zařazení míchací periody po nadávkování prvních 10% kyseliny, aby se vytvořilo poměrně málo očkovacích krystalů před přidáním zbývající kyseliny chlorovodíkové. Podrobný experimentální postup je uveden v příkladech provedení.

Způsob přípravy velkých krystalů hydrochloridu ziprasidonu popsaný výše je považován za nový, a představuje tedy další předmět vynálezu. Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy velkých krystalů monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, jehož podstata spočívá v tom, že se

1) volná báze ziprasidonu rozpustí v rozpouštědle obsahujícím tetrahydrofuran a vodu v objemovém poměru asi 22 až 35 objemových jednotek tetrahydrofuranu na asi 1,5 až 8 objemových jednotek vody;

-4CZ 297954 B6

2) roztok připravený ve stupni 1 se zahřívá;

3) k roztoku připravenému ve stupni 2 se přidá chlorovodík; a

4) roztok připravený ve stupni 3 se ochladí.

Po ochlazení roztoku je krystaly možno sklidit obvyklým postupem, například filtrací, a vysušit.

Kompozice obsahující volnou bázi ziprasidonu nebo hydrochlorid ziprasidonu o střední velikosti částic méně než 85 pm je možno formulovat na běžné, obvykle suché, farmaceutické dávkovači formy, jako tablety, prášky pro orální suspenze, jednotková dávková balení a tobolky pro orální podávání, které lze připravovat za použití konvenčních postupů. Ziprasidon ve formě volné báze je rovněž možno začlenit do předem vytvořené orální suspenze, jak je to popsáno v prozatímní US patentové přihlášce, která byla podána ve stejný den, jako tato přihláška (Pfizer čj. 10509JTJ).

Kompozice mohou kromě volné báze ziprasidonu nebo hydrochloridu ziprasidonu obsahovat obvyklé farmaceuticky vhodné excipienty, jako například plniva a ředidla, jako škroby a cukry; pojivá, jako karboxymethylcelulosu a deriváty celulosy, algináty, želatinu a polyvinylpyrrolidon; rozvolňovadla, jako agar agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, předželatinovaný škrob, sodnou sůl kroskarmelózy, sodnou sůl glykolátu škrobu a zesilovaný poly(vinylpyrrolidon); lubrikanty, jako mastek, laurylsulfát sodný, kyselinu stearovou, stearan vápenatý a horečnatý, a tuhé polyethylenglykoly. Některé excipienty mohou plnit více než jednu funkci; například rozvolňovadlo může sloužit zároveň jako plnivo.

Při přednostním způsobu výroby se volná báze ziprasidonu nebo monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, monohydrát laktózy a předželatinovaný škrob nejprve prošijí nebo mírně pomelou za použití obvyklých nerezových sít nebo mechanických mlýnů, aby se zajistilo rozdrobnění všech složek. Vzniklá směs se poté 30 minut mísí, aby se dosáhlo dobré homogenity, například za použití bubnového mísiče, jako V-mísiče nebo zásobníkového mísiče. Po promísení se ke směsi přidá stearan horečnatý (0,75 % hmotnostního) a v míšení se pokračuje po dobu dalších 5 minut. Poté se promísená směs převede do násypky válcového kompaktoru, poté kompaktu je a rozemele za vzniku granulátu. Granulát se dále mísí výše popsaným způsobem po dobu 10 minut, přidá se k němu další lubrikační činidlo (stearan horečnatý, 0,5 % hmotnostního) a v míšení se pokračuje dalších 5 minut. Je-li to žádoucí je ze směsi možno odebrat vzorky, načež se směsí například obvyklým způsobem plní tobolky, například za použití plničky tobolek H&K nebo Bosch.

Tablety lze připravovat obvyklými postupy za použití obvyklého zařízení.

Množství volné báze ziprasidonu nebo hydrochloridu ziprasidonu obsažené v tabletě, tobolce nebo jiné dávkovači formě obsahující kompozici podle tohoto vynálezu bude obvykle v rozmezí od 5 do 100 mg a bude se obvykle orálně podávat dvakrát denně. Pro použití při léčení jsou však vhodná i množství vně tohoto rozmezí a odlišná frekvence podávání. Jak již bylo uvedeno výše, jsou takové dávkovači formy užitečné mj. pro léčení psychotických poruch, například schizofrenického typu, jak je to popsáno v patentu US 4 831 031.

Jak bylo uvedeno výše, průměrnou velikost částic lze stanovit postupem rozptylu světla na zařízení Malvem, což je postup využívající rozptylu laserového světla. V dále uvedených příkladech byla velikost částice pro léčivou látku, monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, naměřena za použití analyzátoru velikosti částic Malvem Mastersizer Model MS1 (Malvem Instruments lne., 10 Southville Rd., Southborough, MA 01772) s připojenou jednotkou řídicí recirkulaci Smáli Volume Recirculating Unit. Použije se 300RF mm čočky a svazku o délce 2,4 mm. Aby se zajistilo, že vzorek zůstane suspendován, nastaví se rychlost recirkulace na 11 hodin. Vzorky pro analýzu se připraví tak, že se navážené množství hydrochloridu ziprasidonu (500 ± 10 mg) předloží do 16 ml skleněné nádobky. Do této nádobky se přidá 10 ml suspenzního média, konkrétně

-5CZ 297954 B6 směs hexanů (o kvalitě ACS reakčního činidla) obsahující 1 % Spán 85. Hydrochlorid ziprasidonu se suspenduje přibližně 5minutovým třepáním nádobky. Pokud je to nezbytné, je pro účinné rozrušení aglomerátů a usnadnění suspendování částic možno použít 60sekundové sonikace. Před analýzou vzorku se stanoví počet impulzů pozadí tak, že se měřicí cela naplní 100 ml suspenzního média. Aby se zajistilo reprezentativní navzorkování obsahu nádobky, použije se při analýze vzorků Pasteurovy pipety pro jedno použití, kterou se několikrát nejprve odebere část suspenze a pipeta vyprázdní. Poté se pipeta naplní několika kapkami obsahu nádobky, které se přidávají k suspenznímu médiu v měřicí cele, dokud se nedosáhne hodnoty zastínění zhruba 20 %. Tento zkušební postup se provádí za nepřetržitého třepání nádobkou, aby se zabránilo usazování suspenze během zkoušení. Získají se hodnoty distribuce objemu a pro charakterizaci se uvedou konkrétní hodnoty D_]0, D₅₀, D90 a objemový střední průměr (VMD = D[4,3]). [Pod pojmem hodnoty střední velikosti částic se zde rozumí hodnoty VMD], Po dokončení měření se vzorková cela vyprázdní, vyčistí, znovu naplní suspenzním médiem a zkušební postup se opakuje celkem pro tři měření.

Dávkovači formuje možno zkoušet disoluční zkouškou v přístroji USP-2, čímž se stanoví její disoluční profil. Jak bylo uvedeno výše, tento přístroj se připraví tak, aby obsahoval 900 ml 0,05M NaH₂PC>4 pufru o pH 7,5 obsahujícího 2 % hmotnostní dodecylsulfátu sodného. Pokud zkoušenou dávkovači formou má být tobolka, je možno přidat 1 % pankreatinu. Hodnotu pH je možno, podle toho, jakje to vhodné, nastavit například 5M hydroxidem sodným nebo koncentrovanou kyselinou fosforečnou. Přístroj USP-2 je vybaven lopatkami, jejichž frekvence otáčení je 75 min“¹. Dávkovači forma (například tableta nebo tobolka) se vloží přímo do vodného disolučního média. Pokud jsou dávkovači formou tobolky, vloží se do plastové svorky (typu dostupného na trhu, jako je Vankel, č. T 1045 8), aby se tobolka v úvodní části rozpouštění udržela u dna nádoby. Disoluční médium se během zkoušky obvykle udržuje při teplotě 37 °C. Dávkovači forma spadá do rozsahu tohoto vynálezu, pokud se během 45 minut ve fosfátovém roztoku rozpustí alespoň 70 %, přednostně 75 % hydrochloridu ziprasidonu.

Množství rozpuštěného ziprasidonu lze obvykle stanovit vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Jako příklad stanovení rozpustnosti ziprasidonu zkouškou pomocí HPLC je možno uvést postup, při němž lze množství rozpuštěného ziprasidonu stanovit za použití vhodné chromatografické kolony, jako je Zorbax^R Rx C₈ Reliance (Mac-Mod Analytical lne., 127 Common Court, PO Box 2 600, Chadds Ford, PA 19 317, USA), kolona o rozměrech 4,0 x 80 mm za použití isokratické mobilní fáze sestávající ze 45 % acetonitrilu a 55 % 0,05 pufrovacího roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného, pH 6,5, při rychlosti eluce 1,0 ml/min a 40 °C. Detekci je možno provádět pomocí absorpce UV světla o vlnové délce 215 nm. Kvantifikaci lze snadno provést tak, že se porovná výška (nebo plocha) píku z HPLC s výškou (nebo plochou) standardní křivky koncentrace versus výška (nebo plocha) píku standardů o známé koncentraci. Standardní koncentrace ziprasidonu se obvykle volí tak, aby spadaly do lineárního rozmezí křivky koncentrace versus absorbance pro použitý UV detektor.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

-6CZ 297954 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pro ilustraci vynálezu se provede farmakokinetická, otevřená, randomizovaná křížová zkouška na lidech se třemi periodami bez přerušení, dvěma ošetřeními za ustálených podmínek. Při této zkoušce se 14 zdravým subjektům, jak mužského (11 pacientů), tak ženského (3 pacienti) pohlaví podají dvě dávky ziprasidonových tobolek (identické kompozice identifikované v tabulce 1 příkladu 3), z nichž každá obsahuje 20 mgA ziprasidonu, avšak s různou velikostí částic hydrochloridu ziprasidonu. Kompozice se subjektům podává orálně dvakrát za den (1 x 20 mg tobolka v intervalu 12 hodin) pojidle bezprostředně po zkonzumování stejné snídaně nebo večeře. Dávky se podávají s 50 ml vody. Třetí den každého období (3., 6. a 9. den) každý subjekt sní snídani sestávající ze dvou vajec smažených na másle, 2 plátků slaniny, 170 g mačkaných opečených brambor, 2 toustů se dvěma plátky másla a 227 g plnotučného mléka. Bezprostředně po snídani se podá 1 x 20 mg kapsle a v době 0 (těsně před podáním), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodin se odeberou krevní vzorky. Další vzorky séra se získají před ranním podáním 1., 2., 4., 5., 7. a 8. den. Koncentrace ziprasidonu v séru se stanoví zkouškou za použití vysokotlaké kapalinové chromatografíe podle zásad popsaných v Janiszewski et al., J. Chromatography B: Biomedical Applications, June 9, 1995, 668 (1), str. 133 až 139, kterou seje možno popsat následujícím způsobem:

Sérové vzorky se připraví výměnou za mírných podmínek na sloupcích pro extrakci v pevné fázi (SPE). SPE sloupce se ekvilibrují methanolem a vodnou kyselinou octovou, načež se do každého SPE sloupce přidají 0,5 ml alikvoty séra a poté 0,05 ml vnitřního standardu, obvykle 20 ng na 50 μΐ ve směsi methanolu a vody v poměru 1:1. Vzorky se za sníženého tlaku protáhnou kolonou a promyjí malými množstvími reakčních činidel, jako kyselinou octovou, methanolem a 0,25 % triethylaminem (TEA) v acetonitrilu. Poté se vzorky za použití rozpouštědla (v množství jednoho objemu sloupce), jako 1,0 % triethylaminu v acetonitrilu, eluují do silanizovaných skleněných zkumavek. Rozpouštědlo se odpaří (při 40 až 60 °C pod atmosférou dusíku), vysušené zbytky se rekonstituují ve 40 μΐ mobilní fáze (deionizovaná voda/acetonitril v poměru 2 : 1 s obsahem 0,05 % trifluoroctové kyseliny a 0,08 % triethylaminu), pro kterou se pH nastaví na 0,5 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po centrifugaci se vzorky analyzují na použití kolony o malém vnitřním průměru Supeico Supelcosil^(R) LC-18-DB udržované při 35 °C při rychlosti eluce 0,27 ml/min a absorpci UV 215 nm.

Střední velikost částic v použitých dvou druzích kapslí je 20 a 46 μιη. Maximální pozorovaná koncentrace ziprasidonu v séru (C_max) se stanoví přímo z údajů zjištěných při zkoušce. Zaznamená se T_max (doba prvního výskytu C_max). Za použití lineární trapezoidní aproximace se stanoví plocha pod křivkou závislosti koncentrace ziprasidonu v séru na čase v období 0 až 12 hodin po dávce (AUCo-u). Relativní biodostupnost se stanoví z poměru upravených ustálených středních hodnot AUCo-12 46 pm a 20 μιη částic.

Tento údaj ukazuje, že ustálené systemické expozice se dosáhne třetího dne. Ve farmakokinetických parametrech u mužů a žen nebyly zjištěny žádné výrazné rozdíly. Je však třeba poznamenat, že hodnocení vlivů pohlaví bylo možno provést pouze omezeně, jelikož pouze 3 ze 14 subjektů podílejících se na zkoušce byly ženy. Hodnoty T_max byly v rozmezí od 0 do 12 hodin, střední hodnoty pro celé období ošetření však byly 5 až 8 hodin. V hodnotách T_max nebyl mezi dvěma ošetřeními zjištěn žádný statisticky významný rozdíl (p = 0,63) a upravené střední hodnoty T_maxbyly při jednotlivých ošetřeních 6,8 a 6,3 hodiny. Expozice (AUC) byla u obou velikostí částic podobná a střední relativní biodostupnost byla u 46 pm tobolek (ve srovnání s 20 pm) 100,2 %. Podobně byl poměr upravené střední hodnoty C_max 46 pm částic k upravené střední hodnotě C_max20 pm částic 96,6%. 90% intervaly spolehlivosti byly u AUCo-12 (89,1 %, 112,7%) a C_max(86,0 %, 108,5 %). 20 mg tobolky připravené za použití částic o větší velikosti (46 pm) poskytly

-7CZ 297954 B6 systemickou expozici ekvivalentní tobolkám připraveným za použití částic o menší velikosti (20 pm).

Příklad 2

Tento příklad je srovnávací a dále demonstruje vliv velikosti částic hydrochloridu ziprasidonu na systemickou expozici ziprasidonu v tobolkách.

Připraví se tři množství tobolek hydrochloridu ziprasidonu obsahující 20 mgA (viz příklad 3 tabulka 1), přičemž pro každé množství se použije hydrochloridu ziprasidonu s odlišnou velikostí částic, konkrétně o střední velikosti částic (VMD) buď 20 μιη, 84 pm nebo 105 μιη. Tobolky obsahující 20 μτη hydrochlorid ziprasidonu pocházejí z várky popsané v příkladu 3.

Vliv velikosti částic na biodostupnost ziprasidonu se pro tyto dávkové formy stanoví za použití farmakokinetické, otevřené, randomizované křížové zkoušky na 11 zdravých subjektech s jednou dávkou, třemi periodami a třemi ošetřeními. Subjektům se 1., 8. a 15. den bezprostředně po snídani sestávající ze dvou vajec smažených na másle, 2 plátků slaniny, 170 g mačkaných opečených brambor, 2 toustů se dvěma plátky másla a 227 g plnotučného mléka orálně podá 1 x 20 mg tobolka. Každá dávka se podává s 50 ml vody. Krevní vzorky se odebírají v čase 0 (těsně před podáním dávky), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 a 36 hodin po podání léčiva. U každého subjektu se po každém podání dávky stanoví plocha pod křivkou závislosti koncentrace léčiva v séru na čase (AUCo inf) a maximální pozorované koncentrace ziprasidonu v séru C_max).

Jako měřítka účinku velikosti částic na orální biodostupnost ziprasidonu se použije poměrů průměrných hodnot AUCo-inf a C_max stanovených pro podávání tobolek obsahujících větší částice hydrochloridu ziprasidonu (84 a 105 μιη) vzhledem k průměrným hodnotám zjištěným při podávání tobolek obsahujících menší, 20 μιη, částice hydrochloridu ziprasidonu. Hodnota průměrné AUCo-mf (84 pm/AUCo-inf (20 pm) byla 81 % a hodnota C_max (84 pm)/C_max (20 pm) byla 90 %. Hodnota průměrné AUC₀-i_nf (105 pm)/AUCo__inf (20 pm) byla 75 % a hodnota C_max(105 pm)/C_max(20 pm) byla 77 %.

Příklady 3 až 9

Dále uvedené formulace představují reprezentativní příklady formulací podle vynálezu. Všechny formulace byly připraveny přednostním způsobem výroby popsaným výše za použití hydrochloridu ziprasidonu s částicemi o střední velikosti 20 a 85 pm. Všech formulací bylo použito jako náplně tobolek.

Tabulka 1

Příklad č.	3^a (mg/tobolka)	4^a (mg/tobolka)	5⁵ (mg/tobolka)
Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, Pfízer	22,65^c	45,30^c	21,76^d
Monohydrát laktózy, EL	66,10^e	87,83^e	245,24^e
Předželatinový kukuřičný škrob, BL	10,00	15,00	30,00
Stearan hořečnatý, EL	0,75	1,12	3,00
Stearan hořečnatý, EL	0,50	0,75	—
Tvrdé želatinové samouzavírací tobolky, Pharm¹	velikost 4 modrá/bílá	velikost 4 modrá/modrá	velikost 2 čemá/modrá
Celkem (mg/tobolka)	100,00	150,00	300,00

-8CZ 297954 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad č.	6^a (mg/tobolka)	7^a (mg/tobolka)
Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, Pfízer	22,65°	67,95°
Monohydrát laktózy, EL	66,10°	131,74°
Předželatinový kukuřičný škrob, BL	10,00	22,50
Stearan hořečnatý, EL	0,75	2,81
Stearan hořečnatý, EL	0,50
Tvrdé želatinové samouzavírací tobolky, Pharm*	velikost 4 modrá/modrá	velikost 3 bílá/bílá
Celkem (mg/tobolka)	100,00	225,00

Tabulka 1 - pokračování

Příklad č.	8^a (mg/tobolka)	9^a (mg/tobolka)
Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, Pfízer	90,60°	113,25°
Monohydrát laktózy, EL	175,65°	219,56°
Předželatinový kukuřičný škrob, BL	30,00	37,50
Stearan hořečnatý, EL	3,75	4,69
Stearan hořečnatý, EL
Tvrdé želatinové samouzavírací tobolky, Pharm¹	velikost 2 modrá/bílá	velikost 1 modrá/modrá
Celkem (mg/tobolka)	300,00	375,00

EL = evropský lékopis

BL = britský lékopis a vyrobeno granulací za sucha b vyrobeno přímým plněním c vztaženo na teoretický faktor účinnosti 88,3 % d vztaženo na faktor potence 91,9 % e navážka monohydrátu laktózy je přizpůsobena malým změnám účinnosti monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, aby hmotnost tobolky zůstala konstantní f zbarvení tobolky měnit podle potřeby a nemá vliv na účinnost tobolky

Příklad 10

Tento příklad ilustruje způsob výroby velkých krystalů monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu. Pro tento postup se použije dvakrát překrystalované volné báze. Čistota produktu je 99,7 %.

Do čistého a suchého reaktoru obloženého sklem se předloží 180 litrů tetrahydrofuranu, 18 litrů deionizované vody a 6,0 kg volné báze ziprasidonu. Vzniklá suspenze se zahřeje ke zpětnému toku, čímž se získá čirý roztok. V oddělené nádrži se ze 16 litrů deionizované vody a 1,8 litru koncentrované kyseliny chlorovodíkové připraví roztok kyseliny chlorovodíkové. Míchadlo v nádrži se nastaví na nízkou rychlost. Reaktor se ochladí na teplotu těsně pod teplotou zpětného toku (60 až 62 °C; teplota zpětného toku tetrahydrofuranu je asi 64 °C) a přidá se do něj počáteční 2 kg dávka roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tím se krystalizační směs přivede k bodu zákalu. Krystalizační směs se 30 minut udržuje při 62 °C, což umožní vývoj zárodečných krystalů. Po období míchání se během dalších 45 minut přidá zbytek roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po dokončení přídavku se vzniklá suspenze pomalu ochladí ze 62 na 13 °C, čímž se

-9CZ 297954 B6 dokončí krystalizace. Produkt, monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, se shromáždí na uzavřeném tlakovém filtru vyloženém sklem a filtrační koláč se promyje 6 litry čerstvého chladného tetrahydrofuranu.

Produkt se vysuší za vakua při 25 až 35 °C, čímž se získá požadovaný monohydrát (obsah vody podle Karl Fischerovy analýzy, KF = 3,9 až 4,5 %). Získá se 6,6 kg produktu (výtěžek 97 %). Tento produkt při analýze pomocí HPLC vykazuje jediný pík (LOQ < 0,05 %), který je v souladu s retenční dobou standardu.

Získané krystaly mají velikost 105 μηι a je možno je rozemlít na částice menší se střední velikostí méně než 85 pm.

Příklad 11

Suspenzní formulace se připraví tak, že se 733,31 g vody zahřeje na 70 °C a za míchání zavěšeným míchadlem při frekvenci otáčení 200 min”¹ se k ní přidá 1,36 g methyl parabenu a 0,17 g propylparabenu. Po úplném rozpuštění parabenů se teplota sníží na asi 30 °C. Ke vzniklému roztoku se v uvedeném pořadí přidají následující složky: xanthanová guma (2,78 g), xylitol (333,90 g), bezvodá kyselina citrónová (1,13 g), dihydrát citranu trojsodného (1,21 g), polysorbate 80 (0,55 g), chlorid sodný (11,13 g), monohydrát hydrochloridu ziprasidonu s nominální velikostí částic 38 pm (11,33 g), koloidní oxid křemičitý (11,13 g) a třešňové aroma (5,0 g). Podle toho, jak je to vhodné, se vodným hydroxidem sodným nebo kyselinou chlorovodíkovou nastaví hodnota pH produktu na 4,0.

Příklad 12

V tomto příkladu je popsán způsob výroby suspenze volné báze ziprasidonu.

Do 21itrové kádinky se naváží 812,9 g vody, která se míchá zavěšeným míchadlem při frekvenci asi 200 min”¹. Voda se zahřeje na 70 °C a po dosažení 70 °C se k ní přidá 1,36 g methylparabenu a 0,17 g propylparabenu. Když se parabeny zcela rozpustí, teplota se sníží na 40 °C. K výslednému roztoku se pomalu přidá 3,27 g regulátoru viskozity, pryskyřice Carbopol^(R) 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), přičemž se dává pozor na vznik velkých hrudek, a podle potřeby se zvýší rychlost míchání. V míchání se pokračuje, dokud regulátor viskozity není zcela dispergován a/nebo rozpuštěn. Ke vzniklému roztoku se přidá 218 g sacharosy. Po jejím rozpuštění se teplota sníží na 30 °C. K roztoku se přidá 2,94 g trojsodné soli kyseliny citrónové. K roztoku se přidá 0,544 g polysorbate 80. Dále se k roztoku pomalu přidá 11,325 g volné báze ziprasidonu. Hodnota pH formulace se pomocí 10 % roztoku hydroxidu sodného nastaví na 5,7 a po jejím ustálení se přidá 1,09 g koloidního oxidu křemičitého (CAB-0-SIL^(R), Cabot Corporation).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje částice krystalické volné báze ziprasidonu nebo krystalického hydrochloridu ziprasidonu, jejichž střední velikost je 85 pm nebo menší, a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.

-10CZ 297954 B6

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující částic je 50 pm nebo menší.

4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3,vyznačující částic je 5 až 50 pm.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující částic je 5 až 40 pm.

6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5,vyznačující částic je 5 až 30 pm.

t í m , že střední velikost t í m , že střední velikost t í m , že střední velikost t í m , že střední velikost

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že vykazuje hodnotu plochy pod křivkou závislosti koncentrace léčiva na čase, AUC, a/nebo maximální koncentrace léčiva v plazmě, C_max, která činí alespoň 80 % střední hodnoty AUC a/nebo C_max té samé kompozice, která se liší jen tím, že částice hydrochloridu ziprasidonu mají střední velikost 20 pm.

8. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že má takové vlastnosti, že když se do zařízení podle USP-2 obsahujícího 900 ml vodného NaH₂PO₄ tlumivého roztoku o pH 7,5, s obsahem 2 % hmotnost/objem dodecylsulfátu sodného, které je opatřeno lopatkami, při frekvenci otáčení 75 min“¹, umístí množství kompozice, které je ekvivalentní 100 mg ziprasidonu ve formě volné báze, nebo menší, rozpustí se během 45 minut alespoň 70 % ziprasidonu.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 na použití na léčení psychózy.

10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 obsahující monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.

11. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, ve které střední velikost částic je 50 pm nebo menší.

12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, ve které střední velikost částic je 5 až 50 pm.

13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, ve které střední velikost částic je 5 až 40 pm.

14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, ve které střední velikost částic je 5 až 30 pm.

15. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 vykazující hodnotu AUC a/nebo C_max, která činí alespoň 80 % střední hodnoty AUC a/nebo C_max té samé kompozice, která se liší jen tím, že částice hydrochloridu ziprasidonu mají střední velikost 20 pm.

16. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, která má takové vlastnosti, že když se do zařízení podle USP-2 obsahujícího 900 ml vodného NaH₂PO₄ tlumivého roztoku o pH 7,5, s obsahem 2 % hmotnost/objem dodecylsulfátu sodného, které je opatřeno lopatkami, při frekvenci otáčení 75 min ', umístí množství kompozice, které je ekvivalentní 100 mg ziprasidonu ve formě volné báze, nebo menší, rozpustí se během 45 minut alespoň 70 % ziprasidonu.

17. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje částice krystalické volné báze ziprasidonu nebo krystalického hydrochloridu ziprasidonu se střední velikostí 85 pm nebo menší, měřeno metodou rozptylu světla na zařízení Malvem, a farmaceuticky vhodný nosič, přičemž kompozice vykazuje střední hodnotu AUC a/nebo C_max, která činí alespoň 80 % střední

-11 CZ 297954 B6 hodnoty AUC a/nebo C_max, kterou vykazuje ta samá kompozice, která se liší jen tím, že částice krystalického hydrochloridu ziprasidonu mají střední velikost 20 pm.

18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.

19. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující kost částic je asi 50 pm nebo menší.

20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující kost částic je 5 až 50 pm.

21. Farmaceutická kompozice podle nároku20, vyznačující kost částic je 5 až 40 pm.

22. Farmaceutická kompozice podle nároku21, vyznačující kost částic je 5 až 30 pm.

tím, že střední velitím, že střední velitím, že střední velitím, že střední velitím, že má takové

23. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující vlastnosti, že když se do zařízení podle USP-2 obsahujícího 900 ml vodného NaH₂PO₄ tlumivého roztoku o pH 7,5, s obsahem 2 % hmotnost/objem dodecylsulfátu sodného, které je opatřeno lopatkami, při frekvenci otáčení 75 min^-1, umístí množství kompozice, které je ekvivalentní 100 mg ziprasidonu ve formě volné báze, nebo menší, rozpustí se během 45 minut alespoň 70 % ziprasidonu.

24. Farmaceutická kompozice podle nároku 17 na použití na léčení psychózy.

25. Farmaceutická kompozice podle nároku 24 obsahující monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.

26. Farmaceutická kompozice podle nároku 24, ve které střední velikost částic je 50 pm nebo menší.

27. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, ve které střední velikost částic je 5 až 50 pm.

28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, v které střední velikost částic je 5 až 40 pm.

29. Farmaceutická kompozice podle nároku 28, v které střední velikost částic je 5 až 30 pm.

30. Farmaceutická kompozice podle nároku 24, která má takové vlastnosti, že když se do zařízení podle USP-2 obsahujícího 900 ml vodného NaH₂PO₄ tlumivého roztoku o pH 7,5, s obsahem 2 % hmotnost/objem dodecylsulfátu sodného, které je opatřeno lopatkami, při frekvenci otáčení 75 min^-1, umístí množství kompozice, které je ekvivalentní 100 mg ziprasidonu ve formě volné báze, nebo menší, rozpustí se během 45 minut alespoň 70 % ziprasidonu.

31. Způsob výroby velkých krystalů monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, vyznačující se tí m , že se

1) volná báze ziprasidonu rozpustí v rozpouštědle obsahujícím tetrahydrofuran a vodu v objemovém poměru 22 až 35 objemových jednotek tetrahydrofuranu na 1,5 až 8 objemových jednotek vody;
2) roztok připravený v stupni 1 se zahřívá;
3) k roztoku připravenému ve stupni 2 se přidá chlorovodík; a
4) roztok připravený ve stupni 3 se ochladí.

- 12CZ 297954 B6

32. Způsob podle nároku 31,vyznačující se tím, že objemový poměr tetrahydrofuranu a vody v rozpouštědle je 24 až 30 : 2 až 6.

5 33. Způsob podle nároku 31,vyznačující se tím, že se teplota roztoku ve stupni 3) udržuje pod teplotou zpětného toku,

34. Způsob podle nároku 33, vy z n a č uj í c í se t í m , že teplota je v rozmezí 60 až 64 °C.