KR20060115350A - 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태 - Google Patents

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임란 아흐메드
리어 엘리자베쓰 아펠
왈터 크리스티언 배브콕
드웨인 토마스 프리에센
스코트 맥스 허빅
데이비드 케이트 라이언
세리 엘. 샘블린
라비 미조레 산커
다니엘 토드 스미테이
스티븐 씨. 서튼
아비나쉬 고빈드 톰브레
케니쓰 씨. 워터맨
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 포유동물에서 정신병적 장애, 예를 들어 정신분열병을 치료하기 위한 지속 방출형 고형 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 경구 투여 형태는 상기 정신병적 장애를 치료하기 위한 유효량의 지프라시돈 및 제약상 허용가능한 담체를 포함한다.
정신병적 장애, 정신분열병, 지속 방출형 투여 형태, 고형 경구 투여 형태, 지프라시돈

Description

지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태 {SUSTAINED RELEASE DOSAGE FORMS OF ZIPRASIDONE}
본 발명은 지프라시돈을 포함하는 지속 방출형 투여 형태에 관한 것이다.
지프라시돈은, 정신분열병의 급성적이며 장기적인 치료를 위한 즉시-방출형 (IR) 경구 캡슐 제제 및 정신분열병을 앓고 있는 환자의 초조함을 급성적으로 제어하기 위한 IR 근육내 (IM) 제제 둘다인 게오돈(GEODON(등록상표))으로 현재 미국에서 판매되고 있는 비정형 항정신성 의약이다. IR 경구 캡슐는 전형적으로 1일 2회 복용한다. IR 경구 캡슐는 20, 40, 60, 및 80 mgA 캡슐로 사용가능하다. ("mgA"는 활성 지프라시돈, 즉 지프라시돈 유리염기의 양을 mg으로 나타낸 것임.) 개시 투여량은 전형적으로 음식과 함께 복용되며 1일 2회 20 mgA이다. 이어서, 투여량은 환자의 반응을 기준으로 하여 조정된다.
경구용 지속 방출형 지프라시돈 투여 형태를 제공하는 것이 요구된다. 이러한 투여 형태는 IR 경구 캡슐보다 더 장기간에 걸쳐 지프라시돈의 효과적인 혈중 수준을 제공해야 하나, 동일량의 지프라시돈을 함유한 IR 경구 캡슐가 제공하는 수준보다 더 높은 최대 혈중 수준을 이상적으로 제공할 수는 없을 것이다. 이러한 투여 형태는 예컨대 부작용을 감소시킴으로써 환자 순응도를 증가시키고 환자 및 의사 수용을 극대화시킬 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 동일 투여량의 IR 경 구 캡슐과 비교하여 지프라시돈의 상대적으로 더 낮은 혈중 수준에 의해 IR 경구 캡슐 섭생법만큼 우수하거나 이보다 더 우수한 안전성 및 관용성을 제공할 수 있다.
장기간에 걸쳐 효과적인 혈중 수준을 달성하기 위해서는 지속 방출형 투여 형태는 지속 기간 동안 지프라시돈이 흡수되도록 하는 방식으로 위장관에 지프라시돈을 방출해야 한다. 그러나, 지프라시돈을 지속 방출형 투여 형태로 제제화하는 것은 다수의 문제가 존재한다. 지프라시돈이 위 pH에서 비교적 우수한 용해도를 가지나, 장 pH에서는 비교적 불량한 용해도를 갖는다. 지프라시돈의 유리 염기 형태는 pH 약 6.5에서 약 0.2 ㎍/ml의 용해도를 갖는다. 이와 같이 장 pH에서의 낮은 용해도 때문에 장에서의 지프라시돈의 흡수는 억제된다. 또한, 지프라시돈이 수용액 중에 과포화된 경우 (즉, 낮은 pH의 위 환경에서 더 높은 pH의 장 환경으로 이동하는 경우가 일어나는 것과 같이, 장 pH에서 약물의 평형 용해도보다 더 큰 농도로 용해됨), 약물의 결정질 유리 염기 형태로서 신속히 침전되는 경향이 있으므로 용해된 지프라시돈의 농도를 지프라시돈의 유리 염기 결정질 (가장 낮은 에너지 형태)의 용해도로 급속히 감소된다.
쿠라톨로(Curatolo) 및 그의 동료들의 미국 특허 제6,548,555 B1호에는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)와 같은 염기성 약물과 침전 방지 중합체의 혼합물이 개시되어 있다. 쿠라톨로 및 그의 동료들은 상기 약물은 위에서 용해되며, 침전-방지 중합체는 용해된 약물이 장으로 들어가도록 높은 용해 약물 농도를 유지시키는 것으로 교시하였다.
쿠라톨로 및 그의 동료들의 미국 출원 공개 제2002/0006443 A1호 및 쿠라톨로 및 그의 동료들의 미국 출원 공개 제2003/0072801 A1호에는 용해된 약물의 수성 농도를 증대시키기 위해 저 용해도 약물을 중합체와 합하여 용해도 향상 형태의 물리적 혼합물이 개시되어 있다. 구체적으로는, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트와 같은 지프라시돈을 중합체와 혼합한 다양한 용해도-향상 형태가 개시되어 있다.
WO 01/47500에는 삼투 제어 방출형 투여 형태가 개시되어 있다. 상기 출원의 실시예 10에는 지프라시돈 20 mgA를 함유한 삼투성 투여 형태가 중합체 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 중 약물의 고형 무정형 분산액 형태로 개시되어 있다.
이를 필요로 하는 환자에게 제약상 유효량의 지프라시돈을 전달하는 지프라시돈의 지속 방출을 가능케 하는 경구 투여 형태를 제공하는 것이 요구된다.
요약
본 발명은 포유동물의 정신병적 장애, 예를 들어 정신분열병을 치료하기 위한 지속 방출형 (SR) 고형 경구 투여 형태를 제공하며, 상기 경구 투여 형태는 상기 정신병적 장애를 치료하는데 유효한 양의 지프라시돈 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 동물의 정신병적 장애, 예를 들어 정신분열병을 치료하기 위한 고형 경구 투여 형태를 제공하며, 상기 경구 투여 형태는 상기 정신병적 장애를 치료하는데 유효한 양의 지프라시돈 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 여기 서 유효량의 지프라시돈은 지속 기간에 걸쳐 방출된다.
한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제이다. 또다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 캡슐이다.
또다른 실시양태에서, 지속 기간은 약 24시간 이상이다. 다른 실시양태에서, 지속 기간은 약 4시간 내지 약 24시간의 범위에 이른다. 지속 기간은 약 4시간 이상, 약 6시간 이상, 약 8시간 이상, 약 10시간 이상, 약 12시간 이상 또는 약 16시간 이상일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 지속 기간은 약 24시간 이상이다. 예로서 어구 "약 6시간 이상"을 사용시, 이와 같은 문맥에서 사용된 어구 "약___이상"은 한 실시양태에서 투여 형태의 실질적으로 모든 (예를 들어, 약 80 중량% 이상) 지프라시돈이 투여 후에 투여 형태로부터 약 6시간의 기간에 걸쳐 방출되고 6시간 후에도 약 20 중량%의 지프라시돈이 방출되는 것을 의미한다. 또다른 실시양태에서, 지프라시돈의 실질적으로 모든 (예를 들어, 약 80 중량% 이상) 지프라시돈이 투여 후에 투여 형태로부터 약 6시간보다 더 장기간에 걸쳐 방출됨을 의미한다.
또다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 1개 층 초과, 예를 들어 2개 층 또는 3개 층을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 활성 층 및 보다 팽윤된 층을 포함하는 이층 코어를 포함한다. 상기 코어는 코팅될 수 있다. 한 실시형태에서 다중 층을 포함하는 경구 투여 형태는 활성 층 측면 코팅의 표면 상에 하나 이상의 홀(hole)을 포함한다.
한 측면에서, 지속 방출형 경구 투여 형태는 제약상 유효량의 지프라시돈 및 이 지프라시돈의 일부 이상을 방출하기 위한 지속 방출 수단을 포함하며, 여기서 항정 상태를 달성하기 위한 투여 후 투여 형태는 20 ng/ml 이상의 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도 (Cmin) 및 330 ng/ml 미만의 항정 상태 최대 혈중 지프라시돈 농도 (Cmax)를 제공한다.
혈중 지프라시돈 농도는 혈액, 혈청 또는 혈장의 지프라시돈의 농도를 의미한다.
한 바람직한 실시양태에서, 1일 2회 투여하는 경우 Cmax 대 Cmin의 항정 상태 비율은 약 2.6 미만이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 1일 1회 투여하는 경우 Cmax 대 Cmin의 비율은 약 12 미만이다.
제2 측면에서, 제약 투여 형태는 제약상 유효량의 지프라시돈을 포함하며, 상기 투여 형태는 사용 환경에 투여 후 최초 2시간 동안 투여 형태로부터 지프라시돈 총량 중 약 90 중량% 이하로 방출한다. 상기 투여 형태는 지프라시돈 30 mgA 이상을 함유한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "사용 환경"은 생체내 환경, 예컨대 동물, 구체적으로 인간의 GI 관 또는 시험관내 환경인 시험 용액, 예컨대 인산염 완충 염수 (PBS) 용액, 모델 패스츠 듀오데날(Model Fasted Duodenal; MFD) 용액 또는 모의 장 완충액일 수 있다.
제3 측면에서, 지속 방출형 경구 투여 형태는 제약상 유효량의 지프라시돈 및 이 지프라시돈의 일부 이상을 방출하기 위한 지속 방출 수단을 포함한다. 상기 지속 방출형 부분에 함유된 지프라시돈은 1종 이상의 (i) 결정질 약물 및 (ii) 시 클로덱스트린과 조합한 약물이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 지프라시돈을 투여하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 지속 방출형 투여 형태를 포함하며, 식후 상태의 인간에게 1일 1회 또는 2회 투여하는 경우, 약 20 ng/ml 이상의 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도 (Cmin) 및 약 330 ng/ml 미만의 항정 상태 최대 혈중 지프라시돈 농도 (Cmax)를 제공한다.
방법의 한 바람직한 실시양태에서, 1일 2회 투여하는 경우 Cmax 대 Cmin의 항정 상태 비율은 약 2.6 이하이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 1일 1회 투여하는 경우 Cmax 대 Cmin의 비율은 약 12 이하이다.
"지속 방출형"은 투여 형태가 사용 환경으로 투여 후 최초 2시간 동안 투여 형태 중의 지프라시돈이 약 90 중량% 이하로 방출되는 것을 의미한다. 이와 같이, 상기 투여 형태는 방출 기간에 걸쳐 지프라시돈을 점차적으로 및 지속적으로 방출할 수 있거나, 지프라시돈을 펄스 또는 지연 방식으로 방출할 수 있거나, 지프라시돈을 방출 프로파일의 조합으로, 예컨대 즉시 급방출에 이은 지연 급방출, 또는 점차 및 지속 방출로 방출할 수 있다.
사용 환경으로의 "투여"는 생체내 사용 환경이 GI 관인 경우, 소화 또는 연하, 또는 투여 형태를 전달하는 다른 수단에 의한 전달을 의미한다. 사용 환경이 시험관내인 경우, "투여"는 투여 형태를 시험관내 시험 매질에 위치시키거나 매질에 전달하는 것을 의미한다.
지속 방출형 투여 형태는 다수의 이점을 제공할 수 있다. 이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 지프라시돈 효능은 D2 수용체의 점유와 관련되는 것으로 생각된다. 또한, 점유는 뇌에서의 지프라시돈 농도의 작용이며, 이는 혈중 지프라시돈의 농도와 관련되고, 혈중 지프라시돈의 농도가 증가하면 실질적으로 점유는 증가한다. 혈중 지프라시돈 농도가 16 ng/ml인 경우에 D2 점유는 약 50%이고, 혈중 지프라시돈 농도가 30 ng/ml인 경우엔 약 65%이고, 혈중 지프라시돈 농도가 50 ng/ml인 경우엔 약 75%이다. 따라서, 투여 형태는 효능에 대해 약 20 ng/ml 이상, 보다 바람직하게는 약 30 ng/ml 이상, 보다 더 바람직하게는 약 50 ng/ml 이상의 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도를 제공하는 것이 바람직하다. 지속 방출형 투여 형태는 IR 경구 캡슐보다 장기간 동안 더 큰 D2 점유를 제공하기에 충분히 높은 농도에서 지프라시돈 혈중 수준을 유지함으로써 효능을 향상시킬 수 있다. 지속 방출형 투여 형태는 IR 경구 캡슐에 비해 더 많은 양의 지프라시돈이 투여될 수 있게 하거나, IR 경구 캡슐에 비해 장기간에 걸쳐 지프라시돈이 흡수될 수 있게 하거나, 둘다 가능케 한다. 지속 방출형 투여 형태는 또한 지프라시돈의 혈중 수준에서 작용을 최소화시켜 보다 균일한 반응을 생성시킬 수 있다.
지속 방출형 투여 형태는 또한 주어진 투여량에서 IR 경구 캡슐에 비해 더 낮은 지프라시돈의 최대 혈중 수준을 제공함으로써 유해 사례 또는 부작용을 잠정적으로 감소시키거나 완화시킨다. 별도로, 더 많은 투여량의 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태를 투여하여 더 낮은 투여량의 IR 경구 캡슐에 비해 더 큰 효능을 생성시키거나 더 높은 투여량의 IR 경구 캡슐에 비해 유해 사례 또는 부작용을 더 적게 생성시킨다.
1일 1회 투여로 제공하는 이러한 지속 방출형 제제의 경우, 지속 방출형 투여 형태는 1일 1회 투여에 의해 더 큰 편리성 및 순응성을 제공할 수 있다. 지프라시돈의 흡수가 음식의 존재하에서 2배 이하로 증가되기 때문에 이는 특히 중요하므로 지프라시돈은 음식과 함께 투여하도록 권고된다. 투여 빈도가 1일 수회에 비해 1일 1회 또는 2회인 경우 "음식 섭취"에 대한 순응도가 더 우수해질 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 목적, 특징 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명을 고려할 때 보다 용이하게 이해될 것이다.
도 1은 실시예 4의 모델링 결과를 기준으로 모델 투여 형태에 대한 지프라시돈 혈중 (혈장) 농도 대 시간을 나타냈다.
도 2는 실시예 4의 모델링 결과를 기준으로 또다른 모델 투여 형태에 대한 지프라시돈 혈중 (혈장) 농도 대 시간을 나타냈다.
지프라시돈은 하기 구조의 공지된 화합물인 5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,2-디히드로-2H-인돌-2-온이다.
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지프라시돈은 미국 특허 제4,831,031호 및 동 제5,312,925호에 개시되어 있으며, 이들은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 지프라시돈은 신경이완제로서 유용하며, 따라서 그중에서도 항정신병제로서 유용하다. 지프라시돈은 전형적으로 환자의 필요에 따라 약 40 mgA 내지 약 160 mgA의 1일 투여량으로 투여된다. "1일 투여량"은 1일에 환자에게 투여하는 지프라시돈의 총량을 의미한다.
용어 "지프라시돈"은 화합물의 제약상 허용되는 임의의 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. "제약상 허용되는 형태"는 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체, 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 가상체, 천연 형태, 산 부가 염 형태 및 전구약물을 비롯한 제약상 허용되는 임의의 유도체 또는 변이체를 의미한다. 지프라시돈의 제약상 허용되는 산 부가 염은 통상적인 방식으로 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약 1 화학 당량의 제약상 허용되는 산으로 처리함으로써 제조한다. 염을 단리하는데 통상적인 농축 및 재결정화 기술을 사용하였다. 적합한 산의 예로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 메실산, 토실산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술팜산, 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 관련된 산을 포함한다. 지프라시돈의 바람직한 형태로는 유리 염기, 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 지프라시돈 메실레이트 3수화물 및 지프라시돈 토실레이트를 포함한다.
본 발명의 경구 지속-방출형 투여 형태는 충분한 양의 지프라시돈을 함유하므로 제약상 효과적이다. 지프라시돈에 대한 전형적인 1일 투여량은 40 mgA 내지 240 mgA 지프라시돈의 범위에 이른다. 단일 또는 다중 지속 방출형 투여 형태는 목적 투여량을 달성하기 위해 동시에 투여할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 지속 방출형 투여 형태는 최소 약 40 mgA 내지 약 160 mgA 지프라시돈을 함유한다.
투여 형태가 비교적 다량의 지프라시돈을 함유할 수 있기 때문에, 지프라시돈이 투여 형태의 중요한 분획물로 구성된 것은 높은 약물 적재량을 수용하도록 요구된다. 이는 투여 형태가 경구 투여에 편리한 크기 (예를 들어, 바람직하게는 1,000 mg 미만, 보다 바람직하게는 800 mg 미만)를 유지하게 해 준다. 바람직하게는, 지프라시돈은 투여 형태 약 5 중량% 이상으로 구성된다. 지프라시돈은 투여 형태의 훨씬 더 많은 양, 예컨대 투여 형태 약 10 중량% 이상 또는 약 15 중량% 이상으로 구성될 수 있다.
지프라시돈은 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 지프라시돈이 급속히 결정화되는 경향이 있기 때문에, 결정질 형태는 투여 형태의 약물 안정성 관점에서 바람직하다. 무정형 약물로서 존재하는 경우, 지프라시돈은 바람직하게는 안정한 형태로 존재한다. 바람직한 무정형 형태는 공-친액성 지프라시돈 및 시클로덱스트린이다.
지속-방출형 투여 형태의 지프라시돈은 임의로 용해도-향상 형태로 존재할 수 있다. "용해도-향상 형태"는 하기에 보다 상세하게 기재되는 바와 같이 농도-증대를 제공할 수 있는 지프라시돈의 형태를 의미한다. 지프라시돈의 용해도-향상 형태는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 본원에서 논의하는 바와 같이, 용해도-향상 형태는 원위 소장 또는 결장에서 지프라시돈이 흡수되도록 요구되는 실시양태 및 1일 1회 투여를 제공하도록 요구되는 실시양태에 대해 바람직하다.
한 실시양태에서, 지프라시돈의 용해도-향상 형태는 용해도가 높은 염 형태이다. 용해도가 낮은 특정 약물은, 약물의 또다른 염 형태에 비해 사용 환경에서의 약물 농도를 일시적으로 향상시키는 높은 가용성 염 형태로 제제화할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 지프라시돈의 상기 염 형태의 예로는 수용해도가 pH 2.5에서 약 900 ㎍/mL인 메실레이트 염이 있다. 지프라시돈의 몇가지의 높은 용해도 염 형태의 용해도는 하기 표에 나타냈다.
염 형태 수용해도 (㎍/mL) 포화 용액의 pH
유리 염기 0.2 9.8
히드로클로라이드 12 4.3
메실레이트 900 2.5
시트레이트 86 4.1
포스페이트 37 2.3
토실레이트 64 6.0
말레에이트 118 4.3
숙시네이트 187 3.4
살리실레이트 58 5.5
푸마레이트 2000 2.5
지프라시돈의 바람직한 고용해도의 염 형태로는 히드로클로라이드, 메실레이트, 토실레이트, 포스페이트 및 살리실레이트를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 용해도-향상 형태는 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 5 ㎛ 미만의 용적 가중 평균 입도를 갖는 지프라시돈을 포함한다. 표준 결정질 지프라시돈 HCl은 전형적으로 블럭 또는 침상 거동이다. 이러한 결정의 크기는 통상적으로 길이가 30 ㎛ 및 너비가 4 ㎛이나, 광범위하게 관찰할 수 있다. 이들 결정을 말베른 매스터시저(Malvern Mastersizer)로 분석하고 습윤 슬러리로서 연구된 경우, 용적-가중 평균 직경은 약 10 ㎛이다. 지프라시돈의 입도를 감소시키는 것은 그의 용해율을 향상시켜 더 큰 결정 크기를 사용하여 획득한 농도에 비해 수성 사용 환경에 용해된 지프라시돈의 농도를 적어도 일시적으로 증대시킨다. 이러한 소 입자는 통상의 연삭 및 분쇄 기술에 의해 수득할 수 있다. 한 바람직한 공정에서, 지프라시돈은 젯 분쇄된다. 젯-분쇄 지프라시돈은 약 5 마이크론 미만, 바람직하게는 약 3 마이크론 미만의 용적 가중 평균 직경을 가질 수 있다.
또다른 실시양태에서, 지프라시돈은 나노입자 형태로 존재할 수 있다. 용어 "나노입자"는 일반적으로 약 500 nm 미만, 보다 바람직하게는 약 250 nm 미만, 보다 매우 바람직하게는 약 100 nm 미만의 유효 평균 결정 크기를 갖는 입자 형태의 지프라시돈을 의미한다. 이러한 나노입자의 예는 또한 미국 특허 제5,145,684호에 기재되어 있으며, 이는 참고로 본원에 포함된다. 약물의 나노입자는 나노입자의 임의의 공지된 제조 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 한 방법은 지프라시돈을 액체 분산 매질 중에 현탁시키고 연삭 매질의 존재하에서 기계적 수단에 적용하여 약물 물질의 입도를 유효 평균 입도로 감소시키는 것을 포함한다. 표면 개질제의 존재하에서 입도를 감소시킬 수 있다. 별법으로, 마찰 후 입자를 표면 개질제와 접촉시킬 수 있다. 나노입자를 형성시키는 다른 별법은 미국 특허 제5,560,932호 및 동 제5,874,029호에 기재되어 있으며, 이들은 참고로 그 전체가 본원에 포함된다.
지프라시돈의 또다른 용해도-향상 형태는 시클로덱스트린과 조합한 지프라시돈 (포접 복합체 또는 물리적 혼합물로서)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로덱스트린"은 시클로덱스트린의 모든 형태 및 유도체를 의미한다. 시클로덱스트린의 특정 예로는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린을 포함한다. 시클로덱스트린의 예시 유도체로는 모노- 또는 폴리알킬화 β-시클로덱스트린, 모노- 또는 폴리히드록시알킬화 β-시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 (히드록시프로필시클로덱스트린), 모노, 테트라 또는 헵타-치환된 β-시클로덱스트린 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 (SAE-CD), 예컨대 술포부틸에테르 시클로덱스트린 (SBECD)을 포함한다.
또한 시클로덱스트린 유도체로 공지된 이들 용해도-향상 형태 (이후부터는 "시클로덱스트린/약물 형태"로 칭함)는 단순 물리적 혼합물일 수 있다. 이러한 예로는 미국 특허 제5,134,127호에서 발견되며, 이는 참고로 본원에 포함된다. 별도로, 약물과 시클로덱스트린은 함께 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 활성 약물과 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 (SAE-CD)은 복합체로 미리형성된 다음 최종 제제로 제조될 수 있다. 별법으로, 미국 특허 제6,046,177호 (이는 참고로 본원에 포함됨)에 개시되어 있는 바와 같이, 약물은 방출률 개질제 및 SAE-CD/약물 혼합물을 포함하는 고체 코어를 둘러싼 필름 코팅을 사용하여 제제화할 수 있다. 별법으로, SAE-CD를 함유하는 지속-방출형 제제는 하나 이상의 SAE-CD 유도체, 임의의 방출률 개질제, 치료제, SAE-CD와 복합체를 형성하지 않는 주요부 및 코어를 둘러싼 임의의 방출률 개질 코팅의 물리적 혼합물을 포함하는 코어로 이루어질 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 다른 시클로덱스트린/약물 형태는 미국 특허 제5,134,127호, 동 제5,874,418호 및 동 제5,376,645호에서 발견되며, 이들 모두는 참고로 본원에 포함된다.
지프라시돈의 또다른 용해도-향상 형태는 지프라시돈과 가용화제의 조합물이다. 상기 가용화제는 지프라시돈의 수용해도를 증대시킨다. 지프라시돈이 가용화제의 존재하에서 수성 사용 환경에 투여되는 경우, 용해된 지프라시돈의 농도는 적어도 일시적으로 용해된 지프라시돈의 평형 농도를 초과할 수 있다. 가용화제의 예로는 계면활성제; pH 조절제, 예컨대 완충제, 유기산; 글리세리드; 부분 글리세리드; 글리세리드 유도체; 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 에테르 및 이들의 공중합체; 소르비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 알킬 술포네이트; 및 포스포리피드를 포함한다. 이러한 측면에서, 약물 및 가용화제 둘다는 바람직하게는 고형이다.
예시 계면활성제로는 지방산 및 알킬 술포네이트; 상업적인 계면활성제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 (히아미네오(HYAMINEO(등록상표)) 1622, 미국 뉴저지주 페어론 소재의 론자 인크.(Lonza, Inc)사로부터 입수가능); 디옥틸 나트륨술포숙시네이트 (도큐세이트 소듐(DOCUSATE SODIUM), 미국 미조리주 세인트 루이스 소재의 말린크로츠 스펙. 켐.(Mallinckrodt Spec. Chem.)사로부터 입수가능); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (트윈(TWEEN(등록상표)), 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 ICI 아메리카스 인크.(Americas Inc.)사로부터 입수가능; 리포소르브-20(LIPOSORB(등록상표)0-20), 미국 뉴저지주 패터슨 소재의 리포펙 인크.(Lipochem Inc.)사로부터 입수가능); 및 천연 계면활성제, 예컨대 타우로콜산나트륨, 1-팔미토일-2-올레오일-슨-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴 및 다른 포스포리피드 및 모노- 및 디글리세리드를 포함한다.
가용화제의 한 바람직한 부류는 유기산으로 이루어진다. 예시 유기산으로는 아세트산, 아코니트산, 아딥산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 콜산, 시트르산, 데칸산, 에리토르브산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리옥실산, 헵탄산, 히푸르산, 히드록시에탄술폰산, 락트산, 락토비온산, 레불린산, 리신, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 1- 및 2-나프탈렌술폰산, 니코틴산, 파모산, 판토텐산, 페닐알라닌, 3-페닐프로피온산, 프탈산, 살리실산, 사카르산, 숙신산, 탄산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트립토판, 및 우르산을 포함한다.
가용화제의 또다른 부류는 2003년 12월 11일에 공개된 미국 공개 특허 출원 2003/0228358A1 (이는 참고로 본원에 포함됨)에 개시된 친지질성 미세상-형성 물질로 이루어진다. 친지질성 미세상-형성 물질은 계면활성제 및(또는) 친지질성 물질을 포함할 수 있다. 이와 같이, 본원에서 사용되는 "친지질성 미세상-형성 물질"은 단일물에 물질을 첨가한 블렌드를 포함하는 것을 의미한다. 친지질성 미세상-형성 물질로 사용되기에 적합한 양친매성 물질의 예로는 술폰화 탄화수소 및 그의 염, 예컨대 나트륨 1,4-비스(2-에틸헥실)술포숙시네이트 (또한, 도큐세이트 나트륨 (CROPOL)으로 공지됨) 및 소듐 라우릴 술페이트 (SLS); 폴록사머 (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체 (플루로닉, 루트롤)으로도 칭함); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (크레모포르 A, BRIJ); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트, 트윈); 단쇄 글리세릴 모노-알킬레이트 (HODAG, IMWITTOR, MYRJ); 폴리글리콜화 글리세리드 (겔루시레(GELUCIRE)); 폴리올의 모노- 및 디-알킬화 에스테르, 예컨대 글리세롤; 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트, (폴리소르베이트 80, 상품명 트윈 80으로 판매, ICI로부터 입수가능); 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트 (폴리소르베이트 20, 트윈 20); 폴리에틸렌 (40 또는 60) 수소화 캐스터 오일 (BASF사로부터 상품명 크레모포르(CREMOPHOR(등록상표)) RH40 및 RH60으로 입수가능); 폴리옥시에틸렌 (35) 캐스터 오일 (크레모포르(등록상표) EL); 폴리에틸렌 (60) 수소화 캐스터 오일 (니콜(Nikkol) HCO-60); 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS); 글리세릴 PEG 8 카프릴레이트/카프레이트 (개터포세사로부터 등록상표 랩라솔(LABRASOL(등록상표))로 입수가능); PEG 32 글리세릴 라우레이트 (개터포세사로부터 등록상표 겔루시레 44/14로 입수가능), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (ICI사로부터 등록상표 MYRJ로 입수가능), 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르 (ICI사로부터 등록상표 BRIJ로 입수가능)를 포함한다. 폴리올의 알킬화 에스테르는 분자당 알킬레이트의 수 및 알킬레이트 내의 탄소수에 따라 양친매성 또는 소수성으로 간주될 수 있다. 폴리올이 글리세롤인 경우에 모노- 및 디알킬레이트는 종종 양친매성으로 간주되는 한편, 글리세롤의 트리알킬레이트는 일반적으로 소수성으로 간주된다. 그러나, 일부 과학자들은 심지어 중쇄 모노- 및 디-글리세리드를 소수성으로 분류한다. 예를 들어, 파텔(Patel) 및 그의 동료들의 미국 특허 제6,294,192 (B1)호를 참조하며, 이는 참고로 본원에 포함된다. 분류와 관계없이, 모노- 및 디-글리세리드를 포함하는 조성물은 본 발명의 바람직한 조성물이다. 다른 적합한 양친매성 물질은 파텔의 특허 제6,294,192호에서 발견될 수 있으며, 이들은 "소수성 비-이온성 계면활성제 및 친수성 이온성 계면활성제"로 열거된다.
특정 양친매성 물질은 이들 자체로 불수용성이 아니라, 대신 어느 정도 이상은 수용성인 것으로 주지해야 한다. 그럼에도, 이러한 양친매성 물질은 혼합물 중에 사용되어, 특히 혼합물로서 소수성 물질과 함께 사용되는 경우 친지질성 미세상을 형성한다.
친지질성 미세상-형성 물질로서 사용하기에 적합한 소수성 물질의 예로는 중쇄 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-알킬레이트 (캠뮬(CAPMUL) MCM, 미글욜(MIGLYOL) 810, 미베롤(MYVEROL) 18-92, 아르라셀(ARLACEL) 186, 분획화 코코넛 오일, 라이트 식물성 오일); 소르비탄 에스테르 (아르라셀 20, 아르라셀 40); 장쇄 지방산 알코올 (스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올); 장쇄 지방산 (스테아르산); 및 포스포리피드 (달걀 레시틴, 대두 레시틴, 식물성 레시틴, 타우로콜산나트륨 및 1,2-디아실-슨-글리세로-3-포스포콜린, 예컨대 1-팔미토일-2-올레일-슨-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-슨-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-슨-글리세로-3-포스포콜린, 1-플라미토일-2-스테아로일-슨-글리세로-3-포스포콜린, 및 다른 천연 또는 합성 포스파티딜 콜린); 하기 등록상표의 카프르산 및 카프릴산의 모노 및 디글리세리드: 아비텍(Abitec)사로부터 입수가능한 캡뮬(등록상표) MCM, MCM 8 및 MCM 10, 및 콘데아 비스타(Condea Vista)사로부터 입수가능한 임비토르(Imwitor(등록상표)) 988, 742 또는 308; 폴리옥시에틸렌 6 살구 핵 오일 (개터포세사로부터 등록상표 라브라필(Labrafil(등록상표)) M 1944 CS로 입수가능); 폴리옥시에틸렌 옥수수 오일 (라브라필(등록상표) M 2125로 입수가능); 프로필렌 글리콜모노라우레이트 (개터포세사로부터 라우로글리콜로 입수가능); 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트 (아비텍사로부터 카프텍스(Captex(등록상표)) 200 또는 콘데아 비스타사로부터 미글욜(등록상표) 840으로 입수가능), 폴리글리세릴 올레에이트 개터포세사로부터 플루롤 올레이퀴(Plurol oleique)로 입수가능), 지방산의 소르비탄 에스테르 (예를 들어, 스판(Span(등록상표)) 20, 크릴(Crill(등록상표)), 크릴(등록상표) 4, ICI 및 크로다(Croda)사로부터 입수가능), 및 글리세릴 모노올레에이트 (Maisine, Peceol); 중쇄 트리글리세리드 (MCT, C6-C12) 및 장쇄 트리글리세리드 (LCT, C14-C20) 및 모노-, 디-, 및 트리글리세리드의 혼합물, 또는 지방산의 친지질성 유도체, 예컨대 알킬 알코올과의 에스테르; 분획화 코코넛 오일, 예컨대 미글욜(등록상표) 812 (이는 56% 카프릴산 (C8) 및 36% 카프르산 (C10) 트리글리세리드임), 미글욜(등록상표) 810 (68% C8 및 28% C10), 네오비(Neobee(등록상표)) M5, 카프텍스(등록상표) 300, 카프텍스(등록상표) 355, 및 크로다몰(Crodamol(등록상표)) GTCC; (미글욜은 콘데아 비스타 인크. (헐스(Huls))사에 의해 공급, 네오비(등록상표)는 프랑스 보레쁘 소재의 스페판 유럽(Stepan Europe)사에 의해 공급, 카프텍스(등록상표)는 아비텍 코포레이션에 의해 공급, 크로다몰(등록상표)는 크로다 코포레이션에 의해 공급); 식물성 오일, 예컨대 대두, 홍화씨, 옥수수, 올리브, 면실, 아라키스, 해바라기씨, 야자수, 또는 평지씨 오일; 알킬 알코올의 지방산 에스테르, 예컨대 에틸올레에이트 및 글리세릴 모노올레에이트를 포함한다. 친지질성 미세상-형성 물질로 사용하기에 적합한 다른 소수성 물질로는 파텔의 미국 특허 제6,294,192호에 "소수성 계면활성제"로 나열된 것들을 포함한다. 소수성 물질의 예시적 부류로는 지방산 알코올; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르; 지방산; 글리세롤 지방산 모노에스테르; 글리세롤 지방산 디에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 모노에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 디에스테르, 저급 알코올 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세리드; 모노글리세리드의 락트산 유도체; 디글리세리드의 락트산 유도체; 프로필렌 글리콜 디글리세리드; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 에스테르교환된 식물성 오일; 스테롤; 스테롤 유도체; 당 에스테르; 당 에테르; 수크로글리세리드; 폴리옥시에틸렌 식물성 오일; 폴리옥시에틸렌 수소화 식물성 오일; 폴리올, 및 지방산, 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일 및 스테롤로 이루어진 군의 하나 이상의 것과의 반응 생성물; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상대적으로 친수성인 물질의 혼합물, 예컨대 본원에서 "양친매성"으로 칭하는 것들 또는 파텔의 특허에서 "친수성 계면활성제"로 칭하는 것들 및 상기 소수성 물질이 특히 적합하다. 구체적으로, 파텔에 의해 개시된 소수성 계면활성제와 친수성 계면활성제의 혼합물이 적합하며, 다수의 조성물에 바람직하다. 그러나, 파텔과는 달리 소수성 성분으로서 트리글리세리드를 포함하는 혼합물이 또한 적합하다.
한 실시양태에서, 친지질성 미세상-형성 물질은 폴리글리콜화 글리세리드 (겔루시레(GELUCIRE)); 폴리에틸렌 (40 또는 60) 수소화 캐스터 오일 (BASF사로부터 상품명 크레모포르(등록상표) RH40 및 RH60로 입수가능); 폴리옥시에틸렌 (35) 캐스터오일 (크레모포르(등록상표) EL); 폴리에틸렌 (60) 수소화 캐스터 오일 (니콜 HCO-60); 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS); 글리세릴 PEG 8카프릴레이트/카프레이트 (개터포세사로부터 등록상표 랩라솔로로 입수가능); PEG 32 글리세릴 라우레이트 (개터포세사가 등록상표 겔루시레 44/14로 시판함); 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (ICI사로부터 등록상표 MYRJ로 입수가능); 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르 (ICI사로부터 등록상표 BRIJ로 입수가능); 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (플루로닉(PLURONIC), 루트롤(LUTROL)); 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (크레모포르 A, BRIJ); 장쇄 지방산 알코올 (스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올); 장쇄 지방산 (스테아르산); 폴리옥시에틸렌 6 살구 핵 오일 (개터포세사로부터 등록상표 라브라필(등록상표) M 1944 CS로 입수가능); 폴리옥시에틸렌 옥수수 오일 (라브라필(등록상표) M 2125로 입수가능); 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (개터포세사로부터 라우로글리콜로 입수가능); 폴리글리세릴 올레에이트 (개터포세사로부터 플루롤 올레이퀴로 입수가능); 중쇄 트리글리세리드 (MCT, C6-C12) 및 장쇄 트리글리세리드 (LCT, C14-C20)를 비롯한 트리글리세리드; 분획화 코코넛 오일, 예컨대 미글욜(등록상표) 812 (이는 56% 카프릴산 (C8) 및 36% 카프르산(C10) 트리글리세리드임), 미글욜(등록상표) 810 (68% C8 및 28% C10), 네오비(등록상표) M5, 카프텍스(등록상표) 300, 카프텍스(등록상표) 355 및 크로다몰(Crodamol(등록상표)) GTCC; (미글욜은 콘데아 비스타 인크. (헐스)사에 의해 공급, 네오비(등록상표)는 프랑스 보레쁘 소재의 스페판 유럽사에 의해 공급, 카프텍스(등록상표)는 아비텍 코포레이션에 의해 공급, 크로다몰(등록상표)는 크로다 코포레이션에 의해 공급); 식물성 오일, 예컨대 대두, 홍화씨, 옥수수, 올리브, 면실, 아라키스, 해바라기씨, 야자수, 또는 평지씨 오일; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르; 지방산; 저급 알코올 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세리드; 모노글리세리드의 락트산 유도체; 디글리세리드의 락트산 유도체; 프로필렌 글리콜 디글리세리드; 에스테르교환된 식물성 오일; 스테롤; 스테롤 유도체; 당 에스테르; 당 에테르; 수크로글리세리드; 폴리옥시에틸렌 식물성 오일; 폴리옥시에틸렌 수소화 식물성 오일; 폴리올, 및 지방산, 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일 및 스테롤로 이루어진 군의 하나 이상의 것과의 반응 생성물; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 친지질성 미세상-형성 물질로는 폴리에톡실화 캐스터 오일과 중쇄 글리세릴 모노-, 디-, 및(또는) 트리-알킬레이트의 혼합물 (예컨대, 크레모포르 RH40과 카프뮬(CAPMUL) MCM의 혼합물), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와 중쇄 글리세릴 모노-, 디-, 및(또는) 트리-알킬레이트의 혼합물 (예컨대 트윈 80과 카프뮬 MCM의 혼합물), 폴리에톡실화 캐스터 오일과 중쇄 글리세릴 모노-, 디-, 및(또는) 트리-알킬레이트의 혼합물 (예컨대, 크레모포르 RH40과 아르라셀 20의 혼합물), 타우로콜산나트륨, 팔미토일-2-올레일-슨-글리세로-3-포스포콜린 및 다른 천연 또는 합성 포스파티딜콜린의 혼합물, 및 폴리글리콜화 글리세리드와 중쇄 글리세릴 모노-, 디-, 및(또는) 트리-알킬레이트의 혼합물 (예컨대, 겔루시레 44/14와 캡뮬 MCM의 혼합물)을 포함한다.
지프라시돈의 또다른 용해도-향상 형태는 무정형 형태로 존재한다. 바람직하게는, 적어도 지프라시돈 대부분은 무정형이다. "무정형"은 단순히 지프라시돈이 비-결정질 상태로 존재하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대부분"은 투여 형태의 약물 60 중량% 이상이 결정질 형태보다는 무정형 형태로 존재하는 것을 의미한다. 바람직하게는 지프라시돈은 실질적으로 무정형이다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "실질적으로 무정형"은 결정질 형태의 지프라시돈의 양이 약 25 중량%를 넘지 않는 것을 의미한다. 보다 바람직하게는, 지프라시돈은 "거의 완전히 무정형" (이는 결정질 형태의 지프라시돈의 양이 약 10 중량%를 넘지 않음을 의미함)이다. 결정질 지프라시돈의 양은 분말 X-선 회절법 (Powder X-Ray Diffraction; PXRD), 주사 현미경 (Scanning Electron Microscope; SEM) 분석법, 시차 주사 열량 분석법 (Differential Scanning Calorimetry; DSC) 또는 임의의 다른 표준 정량분석법으로 측정할 수 있다.
지프라시돈의 무정형 형태는 지프라시돈이 무정형인 임의의 형태일 수 있다. 지프라시돈의 무정형 형태의 예로는 중합체 내 지프라시돈의 고형 무정형 분산액, 예컨대 미국 공개 특허 출원 2002/0009494A1 (이는 참고로 본원에 포함됨)에 통상적으로 할당되어 개시된 것들을 포함한다. 별도로, 지프라시돈은 고형 물질 상의 무정형 형태, 예컨대 미국 공개 특허 출원 2003/0054037A1 (이는 참고로 본원에 포함됨)에 통상적으로 할당되어 개시된 것들로 흡수될 수 있다. 또다른 별도로, 무정형 지프라시돈은 매트릭스 물질, 예컨대 통상적으로 양도된 미국 특허 출원 2003/01040631A1 (이는 참고로 본원에 포함됨)에 개시된 것들을 사용하여 안정화시킬 수 있다.
지프라시돈의 또다른 용해도-향상 형태는 세미-오더(semi-ordered) 상태의 지프라시돈, 예컨대 2002년 8월 12일에 출원된, 통상적으로 양도된 미국 가출원 제60/403,087 (이는 참고로 본원에 포함됨)에 개시된 것들이다.
수가지 방법, 예컨대 시험관내 용해 시험 또는 막 투과 시험을 사용하여 지프라시돈의 형태가 용해도-향상 형태인지 아닌지 및 용해도 향상 정도를 측정할 수 있다. 시험관내 용해 시험은 지프라시돈의 용해도 향상 형태를 용해 시험 매질, 예컨대 모델 패스츠 듀오데날 (MFD) 용액, 인산염 완충 염수 (PBS 용액), 모의 장 완출액, 또는 물에 첨가하고 용해를 촉진시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 PBS 용액은 20 mM Na2HPO4, 47 mM KH2PO4, 87 mM NaCl 및 0.2 mM KCl을 포함하는 수용액 (이는 NaOH를 사용하여 pH를 6.5로 조정됨)이다. 적절한 MFD 용액은 7.3 mM 타우로콜산 및 1.4 mM 1-팔미토일-2-올레일-슨-글리세로-3-포스포콜린도 존재하는 동일한 PBS이다. 적절한 모의 장 완충액은 (1) 50 mM NaH2PO4 및 2 중량% 소듐 라우릴 술페이트 (pH 7.5로 조정됨), (2) 50 mM NaH2PO4 및 2 중량% 소듐 라우릴 술페이트 (pH 6.5로 조정됨) 및 (3) 6 mM NaH2PO4, 150 mM NaCl 및 2 중량% 소듐 라우릴 술페이트 (pH 6.5로 조정됨)를 포함한다. 물은 특정 급속 침전 염에 대한 바람직한 용해 매질이다. 형태가 용해도-향상 형태인지를 평가하기 위한 한 방법에서, 시험관내 용해 시험을 시험하는 경우에 지프라시돈의 용해도-향상 형태는 하기 조건 중 하나 이상, 바람직하게는 두개를 충족시킨다. 제1 조건은 시험관내 용해 시험에서 용해도-향상 형태가 지프라시돈의 결정질 유리 염기 형태로 이루어진 대조군 조성물에 비해 지프라시돈의 더 높은 최대값 용해 약물 농도 (MDC)를 제공한다는 것이다. 즉, 일단 용해도-향상 형태가 사용 환경에 도입되면 용해도-향상 형태는 대조군 조성물에 비해 용해된 지프라시돈의 더 높은 수성 농도를 제공한다. 대조군 조성물은 지프라시돈 유리 염기 단독의 벌크 결정질 형태이다. 용해도-향상 형태는 투여 형태의 독립적으로 시험된 용해이므로 지속 방출 수단은 용해도 향상 정도를 평가하는데 지장을 주지 않는다. 바람직하게는 용해도-향상 형태는 대조군 조성물의 1.25 배 이상, 보다 바람직하게는 2 배 이상, 가장 바람직하게는 3 배 이상인 수용액 중 지프라시돈의 MDC를 제공한다. 예를 들어, 시험 조성물에 의해 제공된 MDC가 22 ㎍/ml이고, 대조군 조성물에 의해 제공된 MDC가 2 ㎍/ml인 경우에 용해도-향상 형태는 대조군 조성물에 의해 제공된 MDC의 11 배를 제공한다.
제2 조건은 시험관내 용해 시험에서 용해도-향상 형태가 등량의 결정질 지프라시돈 유리 염기 단독으로 이루어진 대조군 조성물과 비교하여 용해된 지프라시돈의 농도 대 시간 곡선 (AUC)에서 더 높은 용해 면적을 제공한다는 것이다. 보다 구체적으로, 시험관내 사용 환경에서, 용해도-향상 형태는 상기 대조군 조성물의 1.25 배 이상의 AUC인 사용 환경으로 도입하여 약 0분 내지 약 270분 중 임의의 90-분 기간 동안의 AUC를 제공한다. 바람직하게는 조성물에 의해 제공된 AUC는 대조군 조성물 AUC의 2 배 이상, 보다 바람직하게는 3 배 이상이다.
수용액 중 증대된 지프라시돈 농도를 평가하는 시험관내 시험은 (1) 교반하면서 충분한 양의 대조군 조성물 (즉, 결정질 지프라시돈 유리 염기 단독)을 시험관내 매질, 예컨대 MFD, PBS 또는 모의 장 완충액에 첨가하여 지프라시돈의 평형 농도를 달성하고 (2) 분리된 시험에서, 교반하면서 충분한 양의 시험 조성물 (예를 들어, 용해도-향상 형태)을 동일한 시험 매질 중에 첨가하여 모든 지프라시돈이 용해된 경우 지프라시돈의 이론 농도는 결정질 지프라시돈 유리 염기에 의해 제공된 평형 농도가 2 이상의 계수, 바람직하게는 10 이상의 계수를 초과하며 (3) 시험 매질 중 시험 조성물의 측정된 MDC 및(또는) 수성 AUC를 대조군 조성물의 평형 농도 및(또는) 수성 AUC와 비교함으로써 수행할 수 있다. 이러한 용해 시험을 수행하는데 있어, 사용한 시험 조성물 또는 대조군 조성물의 양은 모든 지프라시돈이 용해된 경우 지프라시돈 농도는 평형 농도의 2 배 이상, 바람직하게는 10 배 이상, 가장 바람직하게는 100 배 이상인 양이다.
용해된 지프라시돈의 농도는 전형적으로 시험 매질을 샘플링하고, 시험 매질 중 농도 대 시간으로 플롯팅함으로써 시간 함수로서 측정하여 MDC를 확인할 수 있다. MDC는 시험 기간에 걸쳐 측정된 용해된 지프라시돈의 최대 값일 수 있다. 수성 사용 환경으로 조성물을 도입하는 시간 (시간이 0일 때)과 사용 환경으로 도입 후 270 분 (시간이 270분일 때) 사이의 임의의 90-분 시기에 걸쳐 농도 대 시간 곡선을 통합함으로써 수성 AUC를 계산한다. 전형적으로, 조성물이 신속히 그의 MDC에 이를 때, AUC를 계산하는데 사용된 시간 간격은 0 시간에서 90분 시간이다. 그러나, 상기한 임의의 90-분 시간 기간에 걸친 조성물의 AUC가 본 발명의 기준에 일치하므로 지프라시돈은 용해도-향상 형태로 간주된다.
측정을 잘못되게 하는 다량의 약물 미립자를 제거하기 위해, 시험 용액은 여과하거나 원심분리한다. "용해된 약물"은 전형적으로 0.45 ㎛ 주사기 필터를 통과시킨 물질, 또는 별도로 원심분리한 후 상등액에 잔류하는 물질을 취한다. 사이언티픽 리소시스(Scientific Resources)가 판매하는 상품명 티탄(TITAN(등록상표)의 13 mm, 0.45 ㎛ 폴리비닐리딘 디플루오라이드 주사기 필터를 이용하여 여과를 행할 수 있다. 원심분리는 전형적으로 폴리프로필렌 미세원심분리 튜브에서 60초 동안 13,000 G에서 원심분리한다. 다른 유사 여과 또는 원심분리 방법을 이용하여 유용한 결과를 수득할 수 있다. 예를 들어, 다른 유형의 미세필터를 이용하는 것은 상기 명시한 필터로 수득한 수율보다 어느 정도 더 높거나 더 낮은 값 (10-40%)을 수득할 수 있지만, 바람직한 용해도-향상 형태를 규명가능케 할 것이다. "용해된 약물"의 상기 정의는 단일체 용매화물 약물 분자 뿐만 아니라 광범위한 종, 예컨대 서브마이크론 치수를 갖는 중합체/약물 집합체, 예컨대 약물 응집체, 중합체와 약물의 혼합물의 응집체, 미셀, 중합체성 미셀, 콜로이드 입자 또는 나노결정, 중합체/약물 복합체 및 명기된 용해 시험에서 여액 또는 상등액에 존재하는 약물-함유 다른 종을 포함하는 것으로 인식해야 한다.
약물 형태가 용해도-향상 형태인지를 평가하는 또다른 방법에서, 용해도 향상 형태가 용해율을 측정하여 평균 입도가 10 ㎛인 지프라시돈의 유리 염기 형태의 용해율과 비교한다. 용해율은 임의의 적절한 용해 매질, 예컨대 PBS 용액, MFD 용액, 모의 장 완충액 또는 증류수. 증류수에서 시험할 수 있다. 증류수는 급속히 침전하는 염 형태에 대해 바람직한 용해 매질이다. 용해도-향상 형태의 용해율은 평균 입도가 10 ㎛인 지프라시돈의 유리 염기 형태의 용해율보다 더 크다. 바람직하게는, 용해율은 지프라시돈의 유리 염기 형태의 용해율의 1.25 배, 바람직하게는 2 배 이상, 보다 더 바람직하게는 3 배 이상이다.
별도로, 시험관내 막-투과 시험을 이용하여 지프라시돈이 용해도-향상 형태로 존재하는지 아닌지를 결정할 수 있다. 이 시험에서, 용해도-향상 형태는 수용액에 위치하거나 용해하거나 현탁되거나 또는 달리 수용액으로 전달되어 유리 용액을 형성한다. 수용액은 임의의 생리적으로 적절한 용액, 예컨대 상기한 바와 같은 MFD 또는 PBS 또는 모의 장 완충액일 수 있다. 유리 용액을 형성한 후, 용액을 교반하여 여기에 용해도-향상 형태를 용해시키거나 분산시키거나, 또는 공급 용액 저장액에 즉시 첨가할 수 있다. 별도로, 공급 용액을 공급 용액 저장액에서 바로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 막-투과 시험을 수행하기 전에 용해도-향상 형태 투여 후 공급 용액은 여과하거나 원심분리하지 않는다.
이어서, 공급 용액을 미세다공성 막의 공급면과 접촉하는 방향으로 위치시키며, 여기서 미세다공성 막의 공급면 표면은 친수성이다. 친수성이 아닌 일부의 막 세공은 유기 유체, 예컨대 데칸올과 데칸의 혼합물으로 충전하며, 막의 투과면은 유기 유체를 포함하는 투과 용액과 교통하는 유체에 존재한다. 공급 용액 및 유기 유체 둘다는 시험 기간 동안 미세공성 막과 접촉한 채로 있다. 시험 길이는 수분 내지 수시간 또는 심지어 수일의 범위에 이를 수 있다.
공급 용액으로부터 투과 용액으로의 약물의 전달률은 시간 함수로 투과 용액 중 유기 유체 중 약물의 농도를 측정하거나 공급 용액 중 약물의 농도를 측정하거나 또는 이들 둘다를 측정함으로써 결정한다. 이는 자외선/가시광선 (UV/Vis) 분광 분석법, 고-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 기체 크로마토그래피 (GC), 핵 자기 공명법 (NMR), 적외선 (IR) 분광 분석법, 편광법, 밀도법 및 굴절 지수법을 비롯한 당업계에 익히 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 유기 유체 중 약물의 농도는 별개의 시점에서 유기 유체를 샘플링하고, 약물 농도를 분석하고, 유기 유체 중 약물의 농도를 연속적으로 분석함으로써 측정할 수 있다. 연속 분석에 대해, 플로우-스루 셀(flow-through cell)을 할 수 있는 경우 UV/Vis 프로브를 사용할 수 있다. 모든 경우, 유기 유체 중 약물의 농도는 당업게에 익히 공지된 표준 세트에 대한 결과를 비교함으로써 측정한다.
이들 데이타로부터, 막 통과 약물의 최대 유량은 투과 용량에 의한 시간 플롯에 대해 투과 용액 중 약물 농도의 최대 기울기를 곱하고 막 면적으로 나누어서 계산한다. 이들 최대 기울기는 투과 용액 중 약물의 농도가 수분의 단시간 시간 격차에 따라 거의 고정 비율로 증가하는 시험의 최초 10분 내지 90분 동안에 전형적으로 결정한다. 장기간에, 대부분의 약물이 공급 용액으로부터 제거되어 농도 대 시간 플롯의 기울기는 감소된다. 종종, 막을 통한 약물의 전달을 위한 힘이 0으로 접근하면 기울기도 0에 접근하며, 즉 2개의 상에서의 약물은 평형이 된다. 최대 유량은 농도 대 시간 플롯의 선형 부분으로부터 결정하거나 곡선이 비선형인 경우 기울기가 가장 큰 값인 시간의 농도 대 시간 플롯에 대한 접선으로부터 평가한다. 이러한 막-투과 시험의 추가 상세 설명은 2004년 3월 30일에 제출되어 동시계류중이며 발명의 명칭이 "Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions"인 미국 출원 제60/557,897호 (사건 번호 PC25968; 이는 참고로 본원에 포함됨)에 나타나 있다.
용해도-향상 약물 형태를 평가하기 위한 전형적인 시험관내 막-투과 시험은 (1) 충분한 양의 시험 화합물 (즉, 용해도-향상 지프라시돈)을 공급 용액에 투여하며, 모든 약물이 용해된 경우, 약물의 이론 농도는 2 이상의 계수로 약물의 평형 농도를 초과할 수 없으며; (2) 분리 시험에서, 등량의 대조군 조성물 (즉, 결정질 지프라시돈 유리 염기)을 등량의 시험 매질에 첨가하고 (3) 시험 조성물에 의해 제공된 약물의 측정 최대 유량은 대조군 조성물에 의해 제공된 유량의 약 1.25 배 이상인지를 결정함으로써 수행할 수 있다. 조성물을 수성 사용 환경에 투여할 때, 대조군 조성물에 의해 제공된 최대 유량의 약 1.25 배 이상인 상기 시험의 약물의 최대 유량이 제공되는 경우 조성물은 용해도-향상 형태이다. 바람직하게는, 조성물에 의해 제공된 최대 유량이 대조군 조성물에 의해 제공된 유량의 약 1.5 배 이상, 보다 바람직하게는 약 2 배 이상, 보다 더 바람직하게는 약 3 배 이상이다.
방출 프로파일
지속 방출형 경구 투여 형태는 사용 환경에 투여 후 약 2시간 후에 투여 형태로부터 일부 이상의 지프라시돈을 방출한다. 다시 말하면, 투여 형태는 모든 지프라시돈을 즉시 방출하지 않는다. "즉시 방출"은 투여 형태가 투여 후 최초 2시간 이내에 투여 형태에서 모든 지프라시돈의 90 중량% 이하로 방출하는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 지속 방출형 투여 형태는 시험관내 사용 환경으로 투여 후 최초 2시간 동안 투여 형태로부터 지프라시돈의 90 중량% 이하로 방출한다. 다른 실시양태에서, 상기 투여 형태는 사용 환경에 투여한 후 최초 2시간 동안 지프라시돈을 80 중량% 이하, 70 중량% 이하, 또는 60 중량% 이하로 방출한다. 투여 형태로부터 지프라시돈 80 중량% 이상을 방출하는 시간은 4시간 이상, 6시간 이상, 8시간 이상, 10시간 이상 또는 12시간 이상일 수 있다. "방출"은, 사용 환경에 용해된 지프라시돈의 양이기 보다는 존재하거나 투여 형태에 의해 방출된 지프라시돈의 양을 의미한다. 이와 같이, 예를 들어 투여 형태는 결정질 (용해되지 않은) 지프라시돈을 사용 환경으로 방출하고, 이어서 용해시키고 후속적으로 방출한다.
시험관내 시험은 투여 형태가 사용 환경으로 투여된 후 약 2시간 후에 투여 형태로부터 지프라시돈이 일부 이상 방출되었는지를 측정하는데 사용할 수 있다. 시험관내 시험은 당업계에 익히 공지되어 있다. 시험관내 시험은 생체내 투여 형태의 작용을 모의 실험하기 위해 설계된다. 이러한 한 시험은 "잔류 시험"이며, 이는 하기와 같이 수행한다. 장 환경을 시뮬레이팅하는 37℃에서 2 중량% 소듐 라우릴 술페이트를 갖는 0.05 M 인산이수소나트륨 900 mL (pH 6.5)를 함유하는 분리 교반된 USP 타입 2 용해 플라스크에 다수의 투여 형태를 각각 넣는다. 투여 형태를 용해 매질에 넣고, 75 rpm 속도로 회전하는 패들을 이용하여 상기 매질을 교반한다. 투여 형태가 정제, 캡슐제 또는 고형 투여 형태의 형태로 존재하는 경우 투여 형태를 와이어 지지체 중에 위치시켜 플라스크 바닥으로부터 떨어지게 해서 그의 표면 모두가 용해 매질에 노출되게 할 수 있다. 주어진 시간 간격 후에, 투여 형태를 플라스크로부터 꺼내고, 표면에 부착된 물질을 투여 형태 표면으로부터 닦아내고, 투여 형태를 절반으로 절단하여 하기와 같이 회수 용액 100 mL에 위치시킨다. 최초 2시간 동안, 아세톤 또는 투여 형태 상에 임의의 코팅물을 용해시키기에 적합한 다른 용매 25 mL 중에 투여 형태를 교반한다. 다음으로, 메탄올 75 mL를 첨가하고, 상온에서 밤새 교반을 지속하여 잔류 약물을 투여 형태에 용해시킨다. 회수 용액 약 2 mL를 꺼내어 원심분리하고 상등액 250 ㎕를 HPLC 바이알에 넣고, 메탄올 750 ㎕로 희석한다. 이어서, 잔류 약물을 HPLC로 분석한다. 조르박스 RxC8 릴리언스 컬럼(Zorbax RxC8 Reliance column)을 이용하여 HPLC 분석을 수행한다. 이동상은 55% 50 mM 인산이수소칼륨 (pH 6.5) 및 45% 아세토니트릴로 이루어진다. UV 흡광도는 315 nm에서 측정한다. 투여 형태의 잔류 약물의 양은 개시시 투여 형태에 존재한 총 약물로부터 빼서 각 시간 간격에서 방출된 양을 얻는다.
본 발명의 투여 형태는 또한 소위 "직접" 시험을 이용하여 평가할 수 있으며, 여기서 투여 형태를 상기한 바와 같이 장 환경을 시뮬레이팅하는 37℃에서 2 중량% 소듐 라우릴 술페이트를 갖는 0.05 M 인산이수소나트륨 900 mL (pH 6.5)를 함유하는 교반된 USP 타입 2 용해 플라스크에 투여 형태를 넣는다. 투여 형태를 용해 매질 중 와이어 지지체에 위치시키고, 75 rpm 속도로 회전하는 패들을 이용하여 상기 매질을 교반한다. 예를 들어 자동 수용기 용액 교환기가 장착된 반켈(VanKel) VK8000 자동샘플링 디소에트(dissoette) 채집기를 이용하여 용해 매질의 샘플을 주기적 간격에서 취한다. 이어서, 용해 매질에 방출된 약물 농도를 상기한 바와 같이 HPLC로 측정한다. (특정한 경우, 방출된 지프라시돈은 충분히 가용화시켜 완전히 용해시킴. 이와 같은 경우, 샘플에 함유된 방출 부유 지프라시돈을 용해하고 이어서 분석함). 이어서, 용해 매질 중 방출 약물의 질량을 매질 중 약물 농도 및 매질 용량으로부터 계산하여 투여 형태에 본래 존재한 약물의 질량 백분율로 나타낸다.
특정 실시양태에서, 지속 방출형 투여 형태는 투여 후 지프라시돈의 특정 혈중 수준을 제공할 수 있다.
한 측면에서, 지속 방출형 투여 형태는 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도를 제공한다. 지속 방출형 투여 형태는 식후 상태에서 1일 1회 또는 2회 투여 후, 20 ng/ml 이상의 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도 (Cmin)을 제공한다. "항정 상태"는 충분한 시간 기간 (3일 내지 1주)에 걸쳐 투여 형태 투여 후 도달된 상태를 의미하며, 최대 및 최소 지프라시돈 혈중 농도는 보합 상태가 된다 (즉, 비교적 상수값에 이름). (물론, 투여 형태 투여에 관한 언급은 동일한 조성물을 갖는 투여 형태를 1일 1회 또는 2회 투여하여 항정 상태에 도달하는 것을 의미하지 단일 투여 형태를 반복적으로 투여하는 것을 의미하지 않음). 바람직하게는 지속 방출형 투여 형태는 30 ng/ml 이상, 보다 바람직하게는 50 ng/ml 이상의 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도를 제공한다.
지속 방출형 투여 형태는 또한 항정 상태 최대 혈중 지프라시돈 농도 (Cmax)를 제한한다. 지속 방출형 투여 형태는 식후 상태에서 1일 1회 또는 2회 투여 후 330 ng/ml 이상의 항정 상태 최대 혈중 지프라시돈 농도를 제공한다. 바람직하게는 지속 방출형 투여 형태는 265 ng/ml 이상, 보다 바람직하게는 200 ng/ml 이상의 항정 상태 최대 혈중 지프라시돈 농도를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 Cmax 대 Cmin의 항정 상태 비율을 제한한다. 한 실시양태에서, 지속 방출형 투여 형태가 1일 2회 투여하는 경우, 지속 방출형 투여 형태는 약 2.6 미만인 혈중 최대 지프라시돈 농도 (Cmax) 대 혈중 최소 지프라시돈 농도 (Cmin)의 항정 상태 비율을 제공한다. Cmax 대 Cmin의 비율을 낮게 유지함으로써 지속 방출형 투여 형태는 보다 균일한 환자 반응을 제공하고, 동일량의 지프라시돈을 함유하는 즉시 방출형 투여 형태에 비해 부작용을 감소시키거나 완화시킬 수 있다. 보다 바람직한 실시양태에서, Cmax 대 Cmin의 항정 상태 비율은 1일 2회 투여시 약 2.4 미만, 보다 바람직하게는 2.2 미만이다. 또다른 실시양태에서, 1일에 오직 1회만 투여시 지속 방출형 투여 형태는 약 12 미만인 혈중 최대 지프라시돈 농도 (Cmax) 대 혈중 최소 지프라시돈 농도 (Cmin)의 항정 상태 비율을 제공한다. 보다 바람직한 실시양태에서, Cmax 대 Cmin의 항정 상태 비율은 1일에 오직 1회만 투여시 약 10 미만, 보다 바람직하게는 약 8미만이다.
또다른 측면에서, 지속 방출형 투여 형태는 식후 상태에서 투여 후 혈중 지프라시돈 농도 대 시간 곡선하에 항정 상태 면적을 제공한다. 1일 2회 투여하는 투여 형태의 경우, 항정 상태 AUC0-T (여기서, T는 투여 간격임)는 바람직하게는 240 ng-hr(시간)/ml 이상, 보다 바람직하게는 420 ng-hr/ml 이상, 보다 더 바람직하게는 600 ng-hr/ml 이상이다. 1일 1회 투여하는 투여 형태의 경우, 지속 방출형 투여 형태는 바람직하게는 480 ng-hr/ml 이상, 보다 바람직하게는 840 ng-hr/ml 이상, 보다 더 바람직하게는 1200 ng-hr/ml 이상인 식후 상태에서 투여 후 항정 상태 AUC0-T를 제공한다.
특정 실시양태에서, 지속 방출형 투여 형태는 IR 경구 캡슐에 비해 향상될 수 있다.
한 측면에서, 지속 방출형 투여 형태는 동일한 투여 간격에서 투여한 대조군 IR 경구 캡슐에 의해 제공된 Cmax 대 Cmin의 항정 상태 비율에 비해 이 비율을 감소시킨다. "대조군 IR 캡슐"은 동일한 활성 지프라시돈을 함유한 화이자, 인크.(Pfizer, Inc)가 제조한 경구 투여용 시판되는 게오돈(상표명) 캡슐을 의미한다.
게오돈™ 캡슐은 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 락토스, 예비젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. (상업적인 게오돈 캡슐을 입수불가능한 경우, 대조군 IR 캡슐은 표 6에 보고된 바와 같이 실시예의 시험관내 방출 시험(In Vitro Release Test)에 예시된 용해 시험에 기재된 용해 시험 매질을 투여한 후 2시간 이내의 지프라시돈 95 중량% 초과 방출한 캡슐을 의미함). 보다 바람직하게는, 지속 방출형 투여 형태에 의해 제공된 Cmax 대 Cmin의 항정 상태 비율은 제어 즉시 방출형 경구 캡슐의 비율의 90% 미만이고, 보다 더 바람직하게는 제어 즉시 방출형 경구 캡슐의 비율의 80% 미만이다. Cmax 대 Cmin의 항정 상태 비율을 낮추는 것은 지속 방출형 투여 형태가 더 많은 양 (IR 경구 캡슐에 비해)의 지프라시돈을 함유케 해서 지프라시돈의 최대 혈중 농도를 증가시키지 않고 더 높은 투여량을 생성시키거나, 동일량 (IR 경구 캡슐에 비해)의 지프라시돈을 함유하나 지프라시돈의 최대 혈중 농도를 낮추게 하는 이점을 갖는다.
상기 투여 형태가 Cmin에 대한 Cmax의 비를 감소시키는 반면, 지프라시돈의 상대 생체이용률을 실질적으로 감소시키지 않는 것이 또한 바람직하다. 따라서, 또다른 실시양태에서, 본 발명의 지속 방출형 투여 형태는 바람직하게는 식후 상태에서 인간 환자에게 투여시 동량의 지프라시돈을 함유하는 대조군 IR 경구 캡슐에 비해 50％ 이상의 상대 생체이용률을 제공한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 지속 방출형 투여 형태는 즉석 방출형 캡슐에 비해 60％ 이상의 상대 생체이용률을 제공할 수 있다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, 상기 지속 방출형 투여 형태는 즉석 방출형 캡슐에 비해 70％ 이상의 상대 생체이용률을 제공한다.
지속 방출형 투여 형태에 의해 제공된 지프라시돈의 Cmax, Cmin, Cmax/Cmin 비, 및 상대 생체이용률은 이러한 측정을 위한 통상적인 방법을 이용하여 인간에서 생체내 시험될 수 있다. 생체내 시험, 예컨대 교차 (crossover) 연구를 이용하여 동량의 활성 지프라시돈을 함유하는 대조군 IR 경구 캡슐과 비교하여 지속 방출형 투여 형태의 상대 생체이용률을 측정할 수 있다. 생체내 교차 연구에서, 시험 지속 방출형 투여 형태를 시험 대상체 군의 절반에 투여하고, 적절한 세척 기간 (예를 들어, 1주) 후 동일한 대상체에게 등가량의 지프라시돈으로 이루어진 대조군 IR 경구 캡슐을 투여한다. 대상체 군의 나머지 반에 IR 경구 캡슐을 먼저 투여하고, 이어서 시험 지속 방출형 투여 형태를 투여한다. 시험 군에 대해 측정된 혈중 지프라시돈의 농도 (혈청 또는 혈장) 대 곡선 아래 시간 면적 (AUC)을 대조군 IR 경구 캡슐에 의해 제공된 혈중 AUC로 나누어서 상대 생체이용률을 측정한다. 바람직하게는, 이 시험/대조군 비를 각각의 대상체에 대해 측정한 후, 비를 연구 중의 모든 대상체에 대해 평균한다. AUC의 생체내 측정은 가로좌표 (x-축)에 따른 시간에 대해 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 세로좌표 (y-축)로 플롯팅함으로써 이루어질 수 있다. 투여 형태의 AUC 및 상대 생체이용률의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다 (AUC 계산은 제약업계에 공지된 방법이고, 예를 들어 문헌 [Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986)]에 기재되어 있다).
식후 상태에서 지속 방출형 투여 형태 및 즉석 방출형 대조군 경구 투여 형태를 투여한 후 지프라시돈 혈중 농도 및 상대 생체이용률을 측정한다. "식후 상태"는 당업계에 공지된 바와 같이 식후를 의미한다. 예를 들어, 식후 상태에서 투여는 버터 프라이드 에그 2 개, 베이컨 2 조각, 해쉬 브라운 포테이토 2 온스, 버터 작은 조각 2 개를 곁들인 화이트 토스트 2 조각, 및 전유 240 mL로 구성된 "표준" 아침 식사 후의 투여일 수 있다. 완전한 식사가 20분 이내에 소비된 후, 투여 형태를 투여한다.
침전 방지제
장시간 동안 지프라시돈을 방출하는 실시양태에 대해, 특히 지속 방출형 투여 형태를 1일 1회 투여하는 실시양태에서, 지속 방출형 투여 형태는 장관 내강으로부터 흡수를 용이하게 하는 형태 및 방식으로 지프라시돈을 방출한다. 이들 실시양태에서, 상기 투여 형태는 용해도 향상 형태의 지프라시돈, 및 사용 환경 내 용해된 지프라시돈의 농도를 개선하기 위한 침전 방지제를 함유한다.
"침전 방지제"는 지프라시돈으로 과포화된 수용액으로부터 지프라시돈이 결정화되거나 침전되는 속도를 늦출 수 있는 당업계에 공지된 임의의 물질을 의미한다. 본 발명의 지속 방출형 투여 형태에 사용하기에 적합한 침전 방지제는 불활성, 즉, 지프라시돈과 역으로 화학 반응하지 않아야 하고, 제약상 허용가능하고, 생리학적 관련 pH (예를 들어, pH 1 내지 8)에서 적어도 일부의 수용해도를 가져야 한다. 침전 방지제는 중성이거나 또는 이온화가능할 수 있고, 1 내지 8의 pH 범위 중 적어도 일부분에 대해 0.1 mg/mL 이상의 수용해도를 가져야 한다.
침전 방지제는 중합성 또는 비중합성일 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 침전 방지 중합체는 셀룰로스성 또는 비-셀룰로스성일 수 있다. 중합체는 수용액 중에서 중성이거나 또는 이온화가능할 수 있다. 이들 중에서 이온화가능형 및 셀룰로스성 중합체가 바람직하고, 이온화가능 셀룰로스성 중합체가 보다 바람직하다.
중합체의 바람직한 부류는 중합체가 소수성 및 친수성 부분을 갖는 것을 의미하는, 본래 "양친매성"인 중합체를 포함한다. 상기 소수성 부분은 기, 예컨대 지방족 또는 방향족 탄화수소기를 포함할 수 있다. 상기 친수성 부분은 수소 결합할 수 있는 이온화가능 또는 비-이온화가능기, 예컨대 히드록실, 카르복실산, 에스테르, 아민 또는 아미드를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 중합체의 한 부류는 중성 비-셀룰로스성 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체로는 히드록실, 알킬아실옥시 또는 시클릭아미도의 치환체를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체; 그들의 반복 단위의 적어도 일부분을 가수분해되지 않은 (비닐 아세테이트) 형태로 갖는 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 또한 폴록사머로 알려진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 및 폴리에틸렌 폴리비닐 알코올 공중합체를 들 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 중합체의 또다른 부류는 이온화가능 비-셀룰로스성 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체로는 카르복실산-관능화 비닐 중합체, 예컨대 카르복실산 관능화 폴리메트아크릴레이트 및 카르복실산 관능화 폴리아크릴레이트, 예컨대 데구사사 (Degussa; 미국 매사추세츠주 말덴 소재)에 의해 제조된 유드라지트 (EUDRAGIT (등록상표)); 아민-관능화 폴리아크릴레이트 및 폴리메트아크릴레이트; 단백질; 및 카르복실산 관능화 전분, 예컨대 전분 글리콜레이트를 들 수 있다.
양친매성인 비-셀룰로스성 중합체는 비교적 친수성이고 비교적 소수성인 단량체의 공중합체이다. 예로는 아크릴레이트 및 메트아크릴레이트 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 들 수 있다. 이러한 공중합체의 예시적인 상업 등급으로는 메트아크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체인 유드라지트 및 바스프사 (BASF)에 의해 공급되는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 플루로닉스 (PLURONICS (등록상표))를 들 수 있다.
중합체의 바람직한 부류는 하나 이상의 에스테르- 및(또는) 에테르-연결 치환체를 갖는 이온화가능 및 중성 셀룰로스성 중합체를 포함하며, 여기서 상기 중합체는 각각의 치환체에 대해 0.1 이상의 치환도를 갖는다.
본원에서 사용된 중합체 명명법에서, 에테르-연결 치환체는 에테르기에 부착된 잔기로서 "셀룰로스" 앞에 언급된다는 점을 주의해야 한다; 예를 들어 "에틸벤조산 셀룰로스"는 에톡시벤조산 치환체를 갖는다. 유사하게, 에스테르-연결 치환체는 카르복실레이트로서 "셀룰로스" 뒤에 언급된다; 예를 들어 "셀룰로스 프탈레이트"는 중합체 및 미반응된 다른 카르복실산에 에스테르-연결된 각 프탈레이트 잔기의 하나의 카르복실산을 갖는다.
또한, 중합체명, 예컨대 "셀룰로스 아세테이트 프탈레이트" (CAP)는 셀룰로스성 중합체의 히드록실기의 중요한 단편에 에스테르 연결을 통해 부착된 아세테이트 및 프탈레이트기를 갖는 임의의 셀룰로스성 중합체류를 지칭한다는 점을 주의해야 한다. 일반적으로, 각각의 치환기의 치환도는 중합체에 대한 다른 기준이 만족되는 한 0.1 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환도"는 셀룰로스 쇄 상의 당류 반복 단위 당 치환된 3 개의 히드록실의 평균 수를 지칭한다. 예를 들어, 셀룰로스 쇄 상의 모든 히드록실이 프탈레이트 치환된 경우, 프탈레이트 치환도는 3이다. 또한, 중합체의 성능을 실질적으로 변화시키지 않으면서 비교적 소량으로 첨가되는 추가의 치환체를 갖는 셀룰로스성 중합체는 각각의 중합체 유형 내에 포함된다.
양친매성 셀룰로스류는 모 셀룰로스성 중합체가 하나 이상의 비교적 소수성 치환체의 치환도 0.1 이상을 갖는 중합체를 포함한다. 소수성 치환체는 충분히 높은 치환 수준 또는 치환도로 치환되는 경우, 본질상 수불용성인 셀룰로스성 중합체를 제공할 수 있는 본질상 임의의 치환체일 수 있다. 소수성 치환체의 예로는 에테르-연결 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 또는 에스테르-연결 알킬기, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 에테르- 및(또는) 에스테르-연결 아릴기, 예컨대 페닐, 벤조에이트 또는 페닐레이트를 들 수 있다. 중합체의 친수성 영역은, 비치환된 히드록실 그 자체가 비교적 친수성이기 때문에 비교적 비치환된 부분이거나, 또는 친수성 치환체로 치환된 영역일 수 있다. 친수성 치환체로는 에테르- 또는 에스테르-연결 비이온화가능 기, 예컨대 히드록시 알킬 치환체, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 및 알킬 에테르기, 예컨대 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시를 들 수 있다. 특히 바람직한 친수성 치환체는 에테르- 또는 에스테르-연결된 이온화가능 기, 예컨대 카르복실산, 티오카르복실산, 치환된 페녹시기, 아민, 포스페이트 또는 술포네이트이다.
셀룰로스성 중합체의 한 부류는 중합체가 수용액 중에서 실질적으로 비-이온화가능형이라는 의미인 중성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 에테르-연결 또는 에스테르-연결될 수 있는 비-이온화가능 치환체를 포함한다. 예시적인 에테르-연결 비-이온화가능 치환체로는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 히드록시 알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 등; 및 아릴기, 예컨대 페닐을 들 수 있다. 예시적인 에스테르-연결 비-이온화가능 치환체로는 알킬기, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 아릴기, 예컨대 페닐레이트를 들 수 있다. 그러나, 아릴기가 포함되는 경우, 중합체가 1 내지 8의 임의의 생리학적으로 적절한 pH에서 일정 수용해도 이상을 갖도록, 중합체가 충분한 양의 친수성 치환체를 포함하는 것이 필요할 수 있다.
중합체로서 사용될 수 있는 예시적인 비-이온화가능 중합체로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로스를 들 수 있다.
바람직한 중성 셀룰로스성 중합체 군은 양친매성인 것이다. 예시적인 중합체로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트가 있으며, 비치환된 히드록실 또는 히드록시프로필 치환체에 비해 비교적 많은 수의 메틸 또는 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로스성 반복 단위는 중합체 상의 다른 반복 단위에 비해 소수성 영역을 구성한다.
셀룰로스성 중합체의 바람직한 부류는 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화가능하고, 에테르-연결 또는 에스테르-연결될 수 있는 하나 이상의 이온화가능 치환체를 포함하는 중합체를 포함한다. 예시적인 에테르-연결 이온화가능 치환체로는 카르복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 알콕시벤조산, 예컨대 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산, 알콕시프탈산의 다양한 이성질체, 예컨대 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산, 알콕시니코틴산의 다양한 이성질체, 예컨대 에톡시니코틴산, 및 피콜린산의 다양한 이성질체, 예컨대 에톡시피콜린산 등; 티오카르복실산, 예컨대 티오아세트산; 치환된 페녹시기, 예컨대 히드록시페녹시 등; 아민, 예컨대 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시 등; 포스페이트, 예컨대 포스페이트 에톡시; 및 술포네이트, 예컨대 술포네이트 에톡시를 들 수 있다. 예시적인 에스테르 연결 이온화가능 치환체로는 카르복실산, 예컨대 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트 및 피리딘디카르복실산의 다양한 이성질체 등; 티오카르복실산, 예컨대 티오숙시네이트; 치환된 페녹시기, 예컨대 아미노 살리실산; 아민, 예컨대 천연 또는 합성 아미노산, 예컨대 알라닌 또는 페닐알라닌; 포스페이트, 예컨대 아세틸 포스페이트; 및 술포네이트, 예컨대 아세틸 술포네이트를 들 수 있다. 또한, 필요한 수용해도를 갖는 방향족-치환 중합체에 대해서는, 충분한 친수성기, 예컨대 히드록시프로필 또는 카르복실산 관능기를 중합체에 부착시켜 중합체를 임의의 이온화가능기가 이온화되는 pH 값 이상에서 수용성으로 만드는 것도 바람직하다. 일부 경우, 방향족기는 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체와 같이 그 자체가 이온화가능할 수 있다.
생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 예시적인 셀룰로스성 중합체로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트를 들 수 있다.
친수성 및 소수성 영역을 갖는 양친매성 정의에 맞는 예시적인 셀룰로스성 중합체로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트와 같은 중합체를 들 수 있으며, 이러한 하나 이상의 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로스성 반복 단위는 아세테이트 치환체를 갖지 않거나 또는 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체를 갖는 것에 비해 소수성이다.
셀룰로스성 이온화가능 중합체의 특히 바람직한 아군은 카르복실산 관능성 방향족 치환체 및 알킬레이트 치환체 모두를 가짐으로써 양친매성인 것이다. 예시적인 중합체로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록실프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트를 들 수 있다.
셀룰로스성 이온화가능 중합체의 또다른 특히 바람직한 아군은 비-방향족 카르복실레이트 치환체를 갖는 것이다. 예시적인 중합체로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로스를 들 수 있다.
상기에서 열거한 바와 같이, 광범위의 중합체가 사용될 수 있지만, 본 발명자들은 높은 MDC 및 AUC 값에 의해 입증되는 바와 같이 비교적 소수성인 중합체가 가장 우수한 성능을 나타냄을 발견하였다. 특히, 그들의 비이온화된 상태에서는 수불용성이지만 그들의 이온화된 상태에서는 수용성인 셀룰로스성 중합체가 특히 우수하게 기능한다. 이러한 중합체의 특정 하위부류에는 소위 "장용성 (enteric)" 중합체가 있으며, 예로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT) 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC)를 들 수 있다. 또한, 이러한 중합체의 비-장용성 등급 뿐만 아니라, 밀접하게 연관된 셀룰로스성 중합체도 물리적 성질 상의 유사성으로 인해 잘 기능할 것으로 예상된다.
따라서, 특히 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로스이다. 가장 바람직한 이온화가능 셀룰로스성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로스이다.
특정 중합체가 본 발명의 조성물에 사용되기에 적합한 것으로 논의되었지만, 또한 이러한 중합체의 블렌드도 적합할 수 있다. 따라서, 용어 "중합체"는 중합체의 단일종 이외에 중합체의 블렌드를 포함하는 것으로 의도된다. 특히, 이온화가능 셀룰로스성 중합체, 예컨대 HPMCAS가 특정 pH 범위에 대해 가장 잘 작용한다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, HPMCAS 수성 특성은 사용 환경의 pH 뿐만 아니라 히드록시프로폭시, 메톡시, 아세테이트 및 숙시네이트와 같은 치환체 각각의 치환도에 작용한다. 예를 들어, HPMCAS는 신에쓰사 (Shin Etsu)에 의해 제조되고, 치환 수준 및 그에 따른 pH 관능기로서의 특성이 상이한 3 가지 등급으로 상표명 AQOAT 하에 판매된다. 따라서, 시험관내 시험에서 HPMCAS의 H 등급은 pH 6.5의 사용 환경에서 결정화 억제에 바람직한 것으로 밝혀졌다. HPMCAS의 H 등급은 메톡시기 22 내지 26 중량％, 히드록시프로폭시기 6 내지 10 중량％, 아세테이트기 10 내지 14 중량％, 및 숙시네이트기 4 내지 8 중량％를 갖는다. 보다 낮은 pH 값, 즉 5 내지 6에서는 HPMCAS의 M 등급이 바람직하다. HPMCAS의 M 등급은 메톡시기 21 내지 25 중량％, 히드록시프로폭시기 5 내지 9 중량％, 아세테이트기 7 내지 11 중량％, 및 숙시네이트기 10 내지 14 중량％를 갖는다. 또한, pH가 변할 수 있는 사용 환경, 예컨대 포유동물의 위장관 내에서는 2 종 이상의 등급의 혼합물이 바람직할 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 HPMCAS 등급의 혼합물, 예컨대 HPMCAS의 H 등급과 M 등급의 1 대 1 혼합물을 포함하는 결정화 억제제와 함께 지프라시돈의 용해도 향상 형태, 예컨대 미립화 형태의 클로라이드염을 포유동물의 위장관 내에 전달하는 것이 지프라시돈의 뛰어난 흡수를 가능하게 한다는 것을 알게 되었다.
또다른 바람직한 부류의 중합체는 중화된 산성 중합체로 이루어져 있다. "중화된 산성 중합체"는 "산성 잔기" 또는 "산성 치환체"의 상당한 분율이 "중화된", 즉, 탈보호된 형태로 존재하는 임의의 산성 중합체를 의미한다. "산성 중합체"는 상당한 수의 산성 잔기를 갖는 임의의 중합체를 의미한다. 일반적으로, 산성 잔기의 상당수는 중합체 1 g 당 약 0.1 밀리당량 이상의 산성 잔기일 것이다. "산성 잔기"는 물과의 접촉 또는 물에 용해시 수소 양이온을 물에 적어도 부분적으로 공여하여 수소-이온 농도를 증가시킬 수 있는, 충분히 산성인 임의의 관능기를 포함한다. 상기 정의는 관능기가 중합체에 공유 부착되는 경우에 언급되는 경우, 약 10 미만의 pKa를 갖는 임의의 관능기 또는 "치환체"를 포함한다. 상기 설명에 포함되는 관능기의 예시적인 부류로는 카르복실산, 티오카르복실산, 포스페이트, 페놀기 및 술포네이트를 들 수 있다. 이러한 관능기는 폴리아크릴산의 경우에서와 같이 중합체의 일차 구조를 구성할 수 있지만, 보다 일반적으로는 모 중합체의 골격에 공유 부착되고, 따라서 "치환체"로 언급된다. 중화된 산성 중합체는 공동 양도된 동시계류 중인 2002년 6월 17일자 미국 특허 출원 제10/175,566호 (발명의 명칭: "Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers")에 더욱 상세히 개시되어 있고, 이의 관련 개시 내용이 본원에 참고로 인용된다.
또한, 양친매성 셀룰로스성 중합체인 상기에 열거된 바람직한 중합체는 본 발명의 다른 중합체에 비해 더 큰 침전 방지 특성을 갖는 경향이 있다. 일반적으로, 이온화가능한 치환체를 갖는 침전 방지 중합체는 최상의 기능을 나타내는 경향이 있다. 이러한 중합체를 가진 조성물의 시험관내 시험은 본 발명의 다른 중합체를 가진 조성물보다 더 높은 MDC 및 AUC 값을 나타내는 경향이 있다.
많은 방법, 예컨대 시험관내 용해 시험 또는 막 투과 시험이 침전 방지제에 의해 제공되는 침전 방지 및 농축 강화 정도를 평가하는 데 이용될 수 있다. 시험관내 용해 시험은 지프라시돈의 용해도 향상 형태를 침전 방지제와 함께 MFD 또는 PBS 또는 모의 장관 완충액에 첨가하고, 용해를 촉진하기 위해 교반하여 수행될 수 있다. 다른 pH 값에서 사용 환경 내 침전 방지제의 유용성을 평가하기 위해, 다른 값으로 조정된 pH 값을 갖는 다른 유사한 용해 매질을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, HCl 또는 H3PO4와 같은 산을 PBS 또는 MFD에 첨가하여 용액의 pH를 6.0 또는 5.0으로 조정한 후, 하기 용해 시험에 사용할 수 있다. 시험관내 용해 시험 시, 침전 방지제와 함께 지프라시돈의 용해도 향상 형태는 하기 조건 중 하나 이상, 바람직하게는 둘 모두를 충족한다. 제1 조건은 용해도 향상 형태 및 침전 방지제가 시험관내 용해 시험에서 대조군 조성물에 비해 더 높은 지프라시돈의 최대 용해 약물 농도 (MDC)를 제공한다는 것이다. 대조군 조성물은 지프라시돈의 용해도 향상 형태만으로 (침전 방지제 없이) 이루어져 있다. 즉, 용해도 향상 형태 및 침전 방지제를 사용 환경에 투입할 때, 용해도 향상 형태 및 침전 방지제는 대조군 조성물에 비해 용해된 지프라시돈의 보다 높은 수성 농도를 제공한다. 상기 지속 방출형 수단이 용해도 향상 정도의 평가를 방해하지 않도록 용해도 향상 형태 및 침전 방지제를 투여 형태와는 독립적으로 용해 시험한다는 점을 주의하는 것이 중요하다. 바람직하게는, 용해도 향상 형태 및 침전 방지제는 수용액 중 지프라시돈의 MDC를 대조군 조성물의 1.25 배 이상, 보다 바람직하게는 2 배 이상, 가장 바람직하게는 3 배 이상 제공한다. 예를 들어, 시험 조성물에 의해 제공된 MDC가 5 ㎍/ml이고, 대조군 조성물에 의해 제공된 MDC가 1 ㎍/ml인 경우, 시험 조성물은 대조군에 의해 제공되는 MDC의 5 배를 제공한다.
제2 조건은 용해도 향상 형태 및 침전 방지제가 시험관내 용해 시험에서 대조군 조성물에 비해 용해된 지프라시돈의 농도 대 시간 곡선 아래보다 넓은 용해 면적 (AUC)을 제공한다는 것이다. 보다 상세하게는, 사용 환경에서 용해도 향상 형태 및 침전 방지제는 사용 환경으로의 도입 이후 약 0분에서 약 270분 사이의 임의의 90 분의 기간 동안 대조군 조성물에 비해 1.25 배 이상의 AUC를 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물에 의해 제공되는 AUC는 대조군 조성물의 2 배 이상, 보다 바람직하게는 3 배 이상이다.
별법으로, 시험관내 막-투과 시험이 침전 방지제를 평가하는 데 이용될 수 있다. 상기에 기재된 시험에서, 용해도 향상 형태 및 침전 방지제를 수용액에 두고, 용해하고, 현탁하거나, 다르게는 수용액에 전달하여 공급 용액을 형성한다. 침전 방지제를 평가하는 일반적인 시험관내 막-투과 시험은 (1) 모든 약물이 용해되는 경우 약물의 이론적인 농도가 계수에 의한 약물의 평형 농도를 3 배 이상 초과하도록, 시험 조성물 (즉, 용해도 향상 지프라시돈 및 침전 방지제)의 충분량을 공급 용액에 투여하고, (2) 분리 시험에서, 대조군 조성물의 등량을 시험 배지의 동량에 첨가하고, (3) 시험 조성물에 의해 제공되는 약물의 측정된 최대 유량이 대조군 조성물에 의해 제공되는 유량의 1.25 배 이상인지 측정하여 수행될 수 있다. 용해도 향상 형태 및 침전 방지제는 수성 사용 환경에 투여시 대조군 조성물에 의해 제공되는 최대 유량의 약 1.25 배 이상인 상기 시험 약물의 최대 유량을 제공한다. 바람직하게는, 시험 조성물에 의해 제공되는 최대 유량은 대조군 조성물에 의해 제공되는 최대 유량의 약 1.5 배 이상, 보다 바람직하게는 약 2 배 이상, 보다 더 바람직하게는 약 3 배 이상이다.
이 실시양태의 지속 방출형 투여 형태는 지프라시돈의 용해도 향상 형태 및 침전-방지 중합체의 조합을 포함한다. 본원에서 사용된 "조합"은 용해도 향상 형태 및 침전 방지 중합체가 서로 물리적으로 접촉하거나, 또는 물리적 혼합을 필수적으로 하지 않으면서 매우 가까이 있을 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 조합은 당업계에 공지된 바와 같이 하나 이상의 층이 용해도 향상 형태를 포함하고, 하나 이상의 상이한 층이 침전 방지 중합체를 포함하는 다층 정제 형태일 수 있다. 또다른 예는 약물의 용해도 향상 형태 또는 침전 방지 중합체 또는 이들 모두가 정제 코어에 존재할 수 있고, 코팅이 용해도 향상 형태 또는 침전 방지 중합체 또는 이들 모두를 포함할 수 있는, 코팅된 정제를 구성할 수 있다. 별법으로, 조합은 용해도 향상 형태 및 침전 방지 중합체 모두가 미립자 형태로 혼합되고, 크기와 상관없이 각각의 입자가 벌크에서 나타나는 동일한 개별 물리적 특성을 유지하는 간단한 건조 물리적 혼합물의 형태일 수 있다. 중합체와 약물을 함께 혼합하는 데 사용되는 임의의 통상적인 방법, 예컨대 물리적 혼합 및 건조 또는 습윤 과립화가 사용될 수 있다.
용해도 향상 형태 및 침전 방지제의 조합은 약물 또는 약물 혼합물을 침전 방지제와 건조 또는 습윤 혼합하여 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 혼합 공정은 습윤-과립화 및 코팅 공정 뿐만 아니라 물리적 공정을 포함한다.
예를 들어, 혼합 방법으로는 대류 혼합, 전단 혼합 또는 확산 혼합을 들 수 있다. 대류 혼합은 물질의 비교적 많은 양이 블레이드 또는 패들, 회전 나사, 또는 분말 베드의 역전환으로 분말 베드의 한 부분에서 다른 부분으로 이동하는 것을 포함한다. 전단 혼합은 혼합할 물질에 미끄럼면이 형성될 때 발생한다. 확산 혼합은 단일 입자들에 의한 위치 교환을 포함한다. 상기 혼합 공정은 배치식 또는 연속식 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 텀블링 혼합기 (예를 들어, 트윈셸)가 배치 공정에서 일반적으로 사용되는 장치이다. 조성물의 균일성을 개선하기 위해 연속 혼합이 이용될 수 있다.
제분 또한 본 발명의 조성물을 제조하는 데 이용될 수 있다. 제분은 고체의 입자 크기를 감소시키는 기계적 공정 (분쇄)이다. 일부 경우, 제분이 결정 구조를 변경하고, 일부 물질에 대해 화학적 변화를 유발할 수 있으므로, 약물의 물리적 형태를 변경하지 않는 제분 조건이 일반적으로 선택된다. 제분 장치의 가장 일반적인 유형은 회전 절단기, 해머, 롤러 및 유체 에너지 밀이다. 약물 형태 중 성분의 특징 (예를 들어, 연질, 연마 또는 무른 형태)에 따라 장치가 선택된다. 습윤- 또는 건조-제분 기술이 또한 성분의 특징 (예를 들어, 용매 내 약물 안정성)에 따라 상기 여러 공정에 대해 선택될 수 있다. 제분 공정은 공급 물질이 불균질인 경우 동시에 혼합 공정으로서 이용될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 통상적인 혼합 및 제분 공정은 문헌 [Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3rd Ed. 1986)]에서 보다 자세히 논의된다. 본 발명의 조성물의 성분은 또한 건조- 또는 습윤-과립화 공정으로 조합될 수 있다.
상기에 기재된 물리적 혼합물 뿐만 아니라, 본 발명의 조성물은 사용 환경에 약물 및 침전 방지제 모두를 전달하는 목적을 이루는 임의의 장치 또는 장치의 집합을 구성할 수 있다. 따라서, 포유동물에 경구 투여하는 경우, 상기 투여 형태는 하나 이상의 층이 약물을 포함하고, 하나 이상의 다른 층이 중합체를 포함하는 적층된 정제를 구성할 수 있다. 별법으로, 상기 투여 형태는 정제 코어가 약물을 포함하고, 코팅물이 중합체를 포함하는 코팅된 정제일 수 있다. 또한, 약물 및 중합체는 상이한 투여 형태, 예컨대 정제 또는 비드에 존재할 수 있고, 약물 및 중합체 모두가 사용 환경과 접촉할 수 있는 방식으로 투여되는 한, 이들은 동시에 또는 따로 투여될 수 있다. 약물 및 중합체를 따로 투여하는 경우, 일반적으로 약물을 전달하기 전에 중합체를 전달하는 것이 바람직하다.
한 바람직한 실시양태에서, 조합물은 침전 방지 중합체로 코팅된 지프라시돈의 용해도 향상 형태의 입자를 포함한다. 상기 입자는 지프라시돈 결정, 또는 몇몇 기타 용해도 향상 형태, 예컨대 무정형 약물 또는 시클로덱스트린 복합체의 입자일 수 있다. 장내, 특히 결장내 지프라시돈의 흡수를 제공하는 것이 바람직한 경우, 본 실시양태가 특히 유용하다. 이론에 제한받기를 원하지 않는다면, 중합체 및 지프라시돈이 장내 사용 환경으로 방출되는 경우, 상기 중합체는 약물이 용해되기 전에 용해 및 겔화되기 시작할 수 있다. 따라서, 상기 약물이 장내 사용 환경에 용해될 때, 용해된 약물은 이들 주변의 용해된 중합체와 즉시 접촉한다. 이는 약물의 핵형성을 방해하여 약물의 침전 속도를 감소시키는 데 유리하다.
상기 중합체는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 지프라시돈 결정 주변에 코팅될 수 있다. 바람직한 방법은 분무 건조 공정이다. 통상적으로 및 폭넓게 사용되는 용어 분무-건조는 액체 혼합물 또는 현탁액을 작은 물방울로 분해 (원자화)하고, 용매 증발에 대해 강한 구동력이 있는 용기에서 작은 물방울로부터 용매를 신속히 제거하는 것을 포함하는 공정을 나타낸다.
분무 건조로 지프라시돈 결정을 코팅하기 위해, 먼저 지프라시돈 결정의 현탁액 및 용해된 중합체를 용매에서 형성한다. 용매에 현탁된 약물 및 용매에 용해된 중합체의 상대량은 얻어진 입자에서 원하는 약물 대 중합체 비를 얻기 위해 선택된다. 예를 들어, 약물 대 중합체 비가 0.33 (약물 25 중량％)인 입자를 원하는 경우, 분무 용액은 결정질 약물 입자 1 부 및 용매에 용해된 중합체 3 부를 포함한다. 분무 용액의 총 고체 함량은 바람직하게는 분무 용액이 입자를 효과적으로 생성할 정도로 충분히 높다. 총 고체 함량은 고형 약물, 용매에 용해된 중합체 및 용해된 기타 부형제의 양을 나타낸다. 예를 들어, 용해된 고체 함량 5 중량％를 갖는 분무 용액을 형성하고, 그 결과 약물 적재 25 중량％를 갖는 입자를 얻기 위해서, 분무 용액은 약물 1.25 중량％, 중합체 3.75 중량％ 및 용매 95 중량％를 포함한다. 양호한 수율을 얻기 위해서, 분무 용액은 바람직하게는 3 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 5 중량％ 이상, 보다 더 바람직하게는 10 중량％ 이상의 고체 함량을 갖는다. 그러나, 용해된 고체 함량은 너무 높지 않아야 하며, 그렇지 않으면 분무 용액은 너무 점성이어서 작은 물방울로 효과적으로 원자화될 수 없다.
종종, 지프라시돈의 입도가 비교적 작은 것이 바람직하다. 이는 중합체에 의한 지프라시돈 입자의 충분한 코팅을 촉진한다. 따라서, 일반적으로 지프라시돈 입자는 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 5 ㎛ 미만의 용적 평균 직경을 갖는 것이 바람직하다.
용매는 하기 특징에 기초하여 선택된다: (1) 약물이 용매에 불용성이거나 또는 경미하게 가용성임; (2) 중합체가 용매에 가용성임; 및 (3) 용매가 비교적 휘발성임. 바람직한 용매로는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 부탄올; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 기타 용매, 예컨대 아세토니트릴, 염화메틸렌, 톨루엔, THF, 시클릭 에테르, 및 1,1,1-트리클로로에탄을 들 수 있다. 바람직한 용매는 아세톤이다. 중합체가 분무-건조 공정에 사용될 수 있게 충분히 가용성인 한, 물과의 혼합하는 것과 같이 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 일부 경우에, 분무 용액에서 중합체의 용해도를 돕기 위해 소량의 물을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
약물 입자 주변에 중합체 코팅을 형성하는 분무 건조는 공지되어 있고, 예를 들어 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,767,789호, 동 제5,013,537호 및 미국 특허 출원 공개 제2002/0064108 A1호에 기재되어 있다.
별법으로, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,675,140호에 기재된 바와 같이, 회전 원반 분무기를 이용하여 약물 결정 주변에 중합체를 코팅할 수 있다.
별법으로, 침전 방지 중합체가 고전단 혼합기 또는 유체 베드에서 약물 입자 상에 분무될 수 있다.
침전 방지제의 양은 매우 다양할 수 있다. 일반적으로, 침전 방지제의 양은 상기에 기재된 바와 같이 약물 단독으로 이루어진 대조군 조성물에 비해 약물의 농도-향상을 제공하기에 충분해야 한다. 침전 방지제에 대한 용해도 향상 형태의 중량비는 100 내지 0.01의 범위일 수 있다. 침전 방지제가 중합체인 경우, 중합체 대 약물 중량비가 0.33 이상 (중합체 25 중량％ 이상), 보다 바람직하게는 0.66 이상 (중합체 40 중량％ 이상), 보다 더 바람직하게는 1 이상 (중합체 50 중량％ 이상)인 경우, 일반적으로 양호한 결과를 얻는다. 그러나, 투여 형태의 크기를 제한하는 것이 바람직하므로, 침전 방지제의 양은 가장 많은 정도의 농도 향상을 제공하는 양보다 적을 수 있다.
지속 방출형 수단
본 발명의 경구 투여 형태는 지프라시돈의 지속 방출을 제공한다. 지프라시돈의 지속 방출형을 제공하는 수단은 약물을 지속 방식으로 전달하게 하는 제약업계에 공지된 임의의 투여 형태 또는 투여 형태의 집합일 수 있다. 예시적인 투여 형태로는 미란성 및 비-미란성 매트릭스 지속 방출형 투여 형태, 삼투 지속 방출형 투여 형태, 다중미립자 및 장용성 코팅된 코어를 들 수 있다.
매트릭스 지속 방출형 투여 형태
한 실시양태에서, 지프라시돈은 미란성 또는 비-미란성 중합체 매트릭스 지속 방출형 투여 형태로 혼입된다. 미란성 매트릭스는 순수에서 미란성 또는 팽윤성 또는 용해성이거나, 또는 미란 또는 용해를 일으키기에 충분한 중합체 매트릭스를 이온화하는 산 또는 염기의 존재를 요구한다는 점에서 수-미란성 또는 수팽윤성 또는 수용성을 의미한다. 미란성 중합체 매트릭스는 수성 사용 환경과 접하는 경우, 물을 흡수하여 지프라시돈을 붙잡아두는 수팽윤된 겔 또는 "매트릭스"를 형성한다. 수팽윤된 매트릭스는 사용 환경 중에서 점차적으로 미란, 팽윤, 붕해, 분산 또는 용해되어, 사용 환경으로의 지프라시돈의 방출을 제어한다. 상기 투여 형태의 예는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000] 참조). 상기 투여 형태의 예는 또한 1999년 2월 10일자 가출원 제60/119,400호의 우선권의 이익을 청구하는, 2000년 1월 31일자 공동 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 제09/495,059호에 개시되어 있고, 이의 관련 개시 내용은 본원에 참고로 인용된다. 다른 예는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,839,177호 및 동 제5,484,608호에 개시되어 있다.
지프라시돈이 혼입되는 미란성 중합체 매트릭스는 일반적으로 수성 사용 환경과 접하는 경우 물을 흡수하여 약물 형태를 붙잡아두는 수팽윤 겔 또는 "매트릭스"를 형성하는, 지프라시돈과 혼합되는 일련의 부형제로서 설명될 수 있다. 약물 방출은 다양한 기전에 의해 발생할 수 있다: 매트릭스가 약물의 입자 또는 과립 주변으로부터 붕해되거나 또는 용해될 수 있거나; 또는 약물이 흡수된 수용액에 용해되고, 투여 형태의 정제, 비드 또는 과립으로부터 확산될 수 있다. 이러한 수팽윤 매트릭스의 핵심 성분은 일반적으로 삼투성 중합체, 히드로겔 또는 수팽윤성 중합체로서 기재될 수 있는 수팽윤성, 미란성 또는 가용성 중합체이다. 이러한 중합체는 선형, 분지형 또는 가교된 것일 수 있다. 이들은 단일중합체 또는 공중합체일 수 있다. 이들이 비닐, 아크릴레이트, 메트아크릴레이트, 우레탄, 에스테르 및 산화물 단량체로부터 유도된 합성 중합체일 수 있지만, 가장 바람직하게는 천연 발생 중합체의 유도체, 예컨대 다당류 또는 단백질이다. 예시적인 물질로는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예컨대 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)을 들 수 있다. 예시적인 천연 발생 중합체로는 천연 발생 다당류, 예컨대 키틴, 키토산, 덱스트란 및 플루란; 아가 검, 아라비아 고무, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸스 검, 카라기난 검, 가티 검, 구아 검, 크산탄 검 및 스클레로글루칸 (scleroglucan); 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파티드, 예컨대 레시틴; 알기네이트, 예컨대 암모니아 알기네이트, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로스류를 들 수 있다. "셀룰로스류"는 당류 반복 단위 상의 히드록실기의 적어도 일부분과 화합물을 반응시켜 에스테르-연결 또는 에테르-연결 치환체를 형성함으로써 변형된 셀룰로스 중합체를 의미한다. 예를 들어, 셀룰로스류 에틸 셀룰로스는 당류 반복 단위에 부착된 에테르 연결 에틸 치환체를 가지며, 셀룰로스류 셀룰로스 아세테이트는 에스테르 연결 아세테이트 치환체를 갖는다.
미란성 매트릭스에 대한 셀룰로스류의 바람직한 부류는 수용성 및 수성-미란성 셀룰로스류, 예컨대 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 카르복시메틸 에틸셀룰로스 (CMEC), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CPr), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT) 및 에틸히드록시 에틸셀룰로스 (EHEC)를 포함한다. 이러한 셀룰로스류의 특히 바람직한 부류는 저점도 (50,000 달톤 이하의 MW) 및 고점도 (50,000 달톤 초과의 MW) HPMC의 다양한 등급을 포함한다. 시판되는 저점도 HPMC 중합체로는 다우사 (Dow) 메토셀 (METHOCEL) 시리즈 E5, E15LV, E50LV 및 K100LY를 들 수 있고, 고점도 HPMC 중합체로는 E4MCR, E10MCR, K4M, K15M 및 K100M을 들 수 있으며; 이 군에서 특히 바람직한 것은 메토셀 (상표명) K 시리즈이다. 다른 상업적으로 입수가능한 유형의 HPMC로는 신에츠사 메톨로스 (METOLOSE) 90SH 시리즈를 들 수 있다.
미란성 매트릭스 물질의 주요 역할이 지프라시돈의 사용 환경으로의 방출 속도를 제어하는 것이지만, 본 발명자들은 매트릭스 물질의 선택이 투여 형태에 의해 얻어지는 최대 약물 농도 뿐만 아니라 높은 약물 농도의 유지에 대해서도 큰 영향을 갖는다는 것을 발견하였다. 한 실시양태에서, 매트릭스 물질은 본원에 정의된 바와 같이 침전 방지 중합체이다.
미란성 매트릭스 물질로서 유용한 기타 물질로는 플루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 에트아크릴산 또는 메트아크릴산의 공중합체 (유드라지트 (등록상표), 롬 아메리카사 (Rohm America, Inc., 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)), 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메트아크릴레이트, 메틸메트아크릴레이트, 에틸메트아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메트아크릴레이트 및 (트리메틸아미노에틸)메트아크릴레이트 클로라이드의 단일중합체 및 공중합체를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
미란성 매트릭스 중합체는 또한 삼투성 중합체, 오스마겐, 용해도 향상제 또는 용해도-저해제, 및 투여 형태의 안정성 또는 가공을 촉진시키는 부형제를 포함하는, 제약업계에 공지된 각종 첨가제 및 부형제를 함유할 수 있다.
별법으로, 지속 방출형 수단은 비-미란성 매트릭스 투여 형태일 수 있다. 이러한 투여 형태에서, 용해도 향상 형태의 지프라시돈은 비활성 매트릭스 내에 분포된다. 약물은 비활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 비활성 매트릭스로 적합한 물질의 예로는 불용성 플라스틱, 예컨대 에틸렌 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트-메틸 메트아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈으로도 공지됨); 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미정질 왁스 및 트리글리세리드를 들 수 있다. 이러한 투여 형태는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000)]에서 더 기재된다.
매트릭스 지속 방출형 투여 형태는 지프라시돈 및 기타 부형제를 함께 블렌딩하고, 이어서 블렌드를 정제, 캐플렛, 알약, 또는 압축력으로 형성된 기타 투여 형태로 형성함으로써 제조할 수 있다. 이러한 압축된 투여 형태는 제약 투여 형태의 제조에 사용되는 임의의 각종 프레스를 이용하여 형성될 수 있다. 그 예로는 당업계에 공지된, 단일 펀치 프레스, 회전 타정 프레스 및 다층 회전 타정 프레스를 들 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000)] 참조). 압축된 투여 형태는 원형, 타원형, 직사각형, 원통형 또는 삼각형을 비롯한 임의의 형태일 수 있다. 압축된 투여 형태의 상부 및 하부 표면은 편평하거나, 둥글거나, 오목하거나 또는 볼록할 수 있다.
압축에 의해 형성될 때, 투여 형태는 바람직하게는 5 킬로폰트 (kp)/㎠ 이상, 보다 바람직하게는 7 kp/㎠ 이상의 "강도"를 갖는다. 여기서, "강도"는 재료로부터 형성된 정제를 파괴하는데 필요한 정제 "경도"로서 알려지기도 한 파괴력을 그 파괴력에 수직인 정제의 최대 단면적으로 나눈 것이다. 파괴력은 경도 시험기(Schleuniger Tablet Hardness Tester, Model 6D)를 이용하여 측정할 수 있다. 이러한 강도를 얻는데 필요한 압축력은 정제 크기에 좌우될 것이지만, 일반적으로 약 5 Kp/㎠을 초과할 것이다. 취성은 투여 형태에 표준화된 교반 절차를 실시한 후 백분율 단위의 중량 손실을 측정하는 투여 형태의 표면 내마모성의 공지된 척도이다. 0.8 내지 1.0％의 취성값은 적합성의 상한을 구성하는 것으로 간주된다. 약 5 kp/㎠을 초과하는 강도를 갖는 투여 형태는 일반적으로 매우 강건하여 약 0.5％ 미만의 취성을 갖는다.
매트릭스 지속 방출형 투여 형태를 형성하는 다른 방법은 제약업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000)] 참조).
삼투 지속 방출형 투여 형태
별법으로, 지프라시돈은 삼투 지속 방출형 투여 형태로 혼입될 수 있다. 이러한 투여 형태는 2 종 이상의 성분을 갖는다: (a) 삼투제 및 지프라시돈을 함유하는 코어; 및 (b) 코어 주변의 투수성, 비-용해 및 비-미란성 코팅 (상기 코팅은 일부 또는 모든 코어의 사용 환경으로의 압출에 의한 약물 방출을 일으키기 위해, 수성 사용 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 제어함). 상기 투여 형태의 코어에 함유된 삼투제는 수팽윤성 친수성 중합체일 수 있거나, 또는 오스마겐트 (osmagent)로도 공지된 오스모겐일 수 있다. 코팅은 바람직하게는 중합체, 투수성이고, 미리 형성된 또는 동일계에서 형성된 하나 이상의 전달 포트를 갖는다. 상기 투여 형태의 예는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000] 참조). 상기 투여 형태의 예는 또한 관련 개시 내용이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,706,283호에 개시되어 있다.
지프라시돈 이외에도, 삼투 투여 형태의 코어는 임의로 "삼투제"를 포함한다. "삼투제"는 물을 사용 환경으로부터 투여 형태의 코어로 수송하기 위한 구동력을 생성하는 임의의 제제를 의미한다. 예시적인 삼투제로는 수팽윤성 친수성 중합체, 및 오스모겐 (또는 오스마겐)이 있다. 따라서, 코어는 종종 "삼투성 중합체" 및 "히드로겔"로 지칭되는, 이온성 및 비이온성인 수팽윤성 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 코어에 존재하는 수팽윤성 친수성 중합체의 양은 약 5 내지 약 80 중량％, 바람직하게는 10 내지 50 중량％의 범위일 수 있다. 예시적인 물질로는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예컨대 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메트아크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메트아크릴)산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 가교된 PVP, 폴리비닐 알코올 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 및 메틸 메트아크릴레이트, 비닐 아세테이트 등과 같은 소수성 단량체를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블럭을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카멜로오스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로스 (CEC), 알긴산나트륨, 폴리카르보필, 젤라틴, 크산탄 검, 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 들 수 있다. 다른 물질로는 첨가 또는 축합 중합에 의해 형성될 수 있는 중합체의 상호침투 망상구조를 포함하는 히드로겔을 들 수 있고, 이의 성분은 친수성 및 소수성 단량체, 예컨대 직전에 언급한 것들을 포함할 수 있다. 수팽윤성 친수성 중합체로서 사용하기에 바람직한 중합체로는 PEO, PEG, PVP, 나트륨 크로스카멜로오스, HPMC, 나트륨 전분 글리콜레이트, 폴리아크릴산 및 그의 가교 형태 또는 혼합물을 들 수 있다.
상기 코어는 또한 오스모겐(또는 오스마겐트)를 포함할 수 있다. 코어에 존재하는 오스모겐의 양은 약 2 내지 약 70 중량％, 바람직하게는 10 내지 50 중량％의 범위일 수 있다. 적합한 오스모겐의 전형적인 부류는 물을 흡수하여 주변 코팅의 장벽을 가로질러 삼투 압력 구배를 발생시킬 수 있는 수용성 유기산, 염 및 당이다. 전형적인 유용한 오스모겐으로는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, 만니톨, 자일리톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 프럭토오스, 락토오스, 시트르산, 숙신산, 타르타르산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특히 바람직한 오스모겐은 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 자일리톨 및 염화나트륨이다.
코어는 투여 형태의 성능을 향상시키거나 또는 안정성, 정제화 또는 가공을 촉진시키는 다양한 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제로는 정제화 조제, 계면활성제, 수용성 중합체, pH 개질제, 충전제, 결합제, 색소, 붕해제, 항산화제, 윤활제 및 향미제를 들 수 있다. 예시적인 이러한 성분으로는 미정질 셀룰로스; 산의 금속염, 예컨대 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트 및 아연 스테아레이트; pH 조절제, 예컨대 완충제, 유기산 및 유기산 염, 및 유기 및 무기 염기; 지방산, 탄화수소 및 지방산 알코올, 예컨대 스테아르산, 팔미트산, 액체 파라핀, 스테아릴 알코올 및 팔미톨; 지방산 에스테르, 예컨대 글리세릴 (모노- 및 디-)스테아레이트, 트리글리세리드, 글리세릴 (팔미틱스테아르산) 에스테르, 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트, 사카로오스 모노스테아레이트, 사카로오스 모노팔미테이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 라우릴 술페이트와 같은 알킬 술페이트; 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 에테르 및 이들의 공중합체, 및 폴리테트라플루오로에틸렌; 및 무기 물질, 예컨대 탈크 및 인산이칼슘; 시클로덱스트린; 당, 예컨대 락토오스 및 자일리톨; 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 있다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탭 (Explotab (상표명))), 미정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀 (Avicel (상표명))), 미정질 규화 셀룰로스 (예를 들어, 프로솔브 (ProSolv (상표명))) 및 크로스카멜로오스 나트륨 (예를 들어, Ac-Di-Sol (상표명))이 있다.
삼투 투여 형태의 한 실시양태는 지프라시돈을 함유하는 하나 이상의 약물 층, 및 수팽윤성 중합체를 포함하는 팽윤층으로 이루어지고, 약물 층 및 팽윤층 주변에 코팅을 갖는다. 각각의 층은 다른 부형제, 예컨대 정제화 조제, 오스마겐트, 계면활성제, 수용성 중합체 및 수팽윤성 중합체를 함유할 수 있다.
이러한 삼투 전달 투여 형태는 코어가 서로 인접한 약물층 및 팽윤층을 포함하는 2층; 코어가 두개의 약물 층 사이에 "끼워진" 팽윤층을 포함하는 3층; 및 코어가 약물 층에 의해 둘러싸인 중심 팽윤 조성물을 포함하는 동심원을 비롯한 다양한 기하형으로 제조될 수 있다.
이러한 정제의 코팅은 물에는 투과성이지만, 그 안에 함유된 약물 및 부형제에는 실질적으로 불투과성인 막을 포함한다. 코팅은 약물 조성물의 전달을 위해 약물-함유 층(들)과 소통되는 하나 이상의 출구 통로 또는 포트를 함유한다. 코어의 약물-함유 층(들)은 약물 조성물 (임의적인 오스마겐트 및 친수성 수용성 중합체 포함)을 함유하며, 팽윤층은 추가의 삼투제를 함유하거나 또는 함유하지 않는 팽창성 히드로겔로 이루어진다.
정제가 수성 매질 중에 놓인 경우, 막을 통해 물을 흡수함으로써 조성물이 분배가능한 수성 조성물을 형성하도록 하고, 히드로겔 층이 팽창하고 약물-함유 조성물을 밀어내어 조성물이 출구 통로 밖으로 나오게 한다. 조성물은 팽윤되어 약물이 통로 밖으로 나오는 것을 도울 수 있다. 약물은 출구 통로로부터 방출되는 조성물 중에 용해되거나 또는 분산된 이 유형의 전달계로부터 전달될 수 있다.
약물 전달 속도는 코팅의 투과성 및 두께, 약물-함유 층의 삼투 압력, 히드로겔 층의 친수도 및 투여 형태의 표면적과 같은 인자들에 의해 제어된다. 당업자는, 코팅 두께의 증가는 방출 속도를 감소시킬 것이지만, 코팅의 투과성 증가; 히드로겔 층의 친수성 증가; 약물 함유 층의 삼투 압력 증가; 또는 투여 형태의 표면적 증가 중 임의의 것은 방출 속도를 증가시킬 것이라는 점을 이해할 것이다.
지프라시돈 이외에 약물-함유 조성물을 형성하는 데 유용한 예시적인 물질로는 HPMC, PEO 및 PVP 및 다른 제약학상 허용가능한 담체를 들 수 있다. 또한, 오스마겐트, 예컨대 당 또는 염, 특히 수크로오스, 락토오스, 자일리톨, 만니톨 또는 염화나트륨이 첨가될 수 있다. 히드로겔 층을 형성하는데 유용한 물질로는 나트륨 CMC, PEO, 폴리(아크릴산), 나트륨(폴리아크릴레이트), 나트륨 크로스카멜로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, PVP, 가교된 PVP 및 기타 고분자량 친수성 물질을 들 수 있다. 평균 분자량 약 5,000,000 내지 약 7,500,000 달톤을 갖는 PEO 중합체가 특히 유용하다.
2층 기하형의 경우, 전달 포트(들) 또는 출구 통로(들)은 약물 조성물을 함유하는 정제 측에 위치할 수 있거나, 또는 정제의 양 측면 또는 심지어 정제의 단부 상에 존재하여 약물 층 및 팽윤층 둘다를 투여 형태의 외부와 연결할 수 있다. 출구 통로(들)은 기계적 수단 또는 레이저 드릴링에 의해서, 또는 정제 압축 도중 특정한 도구를 사용하여 정제 상에 코팅하기 어려운 영역을 형성시킴으로써, 또는 기타 수단에 의해 형성될 수 있다.
또한, 삼투 투여 형태는 미국 특허 제3,845,770호와 같이 반투과막 코팅으로 둘러싸인 균질한 코어로 만들어질 수 있다. 지프라시돈은 정제 코어에 혼입되고, 반투과막 코팅은 통상적인 정제-코팅 기술, 예컨대 팬 코터를 사용하여 도포될 수 있다. 이어서, 약물 전달 통로를 레이저 또는 기계적 수단을 사용하여 코팅에 구멍을 드릴링함으로써 이 코팅 중에 형성할 수 있다. 별법으로, 통로는 상기에 기재한 바와 같이 코팅의 일부분을 파단시키거나 또는 코팅이 어려운 정제 상의 영역을 형성시킴으로써 만들어질 수 있다.
삼투 투여 형태의 특히 유용한 실시양태는 (a) (i) 지프라시돈, (ii) 히드록시에틸셀룰로스 및 (iii) 오스마겐트를 포함하는 단층 압축 코어 (여기서, 히드록시에틸셀룰로스는 코어 중에 약 2.0 중량％ 내지 약 35 중량％로 존재하고, 오스마겐트는 약 15 중량％ 내지 약 70 중량％로 존재함); (b) 코어를 둘러싸는 투수성 및 약물-불침투성 층; 및 (c) 정제를 둘러싸는 유체 환경으로 약물을 전달하기 위한 층 (b) 내의 하나 이상의 통로를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 (수팽윤된 정제의) 표면적 대 용적 비가 0.6 ㎜-1을 초과하고, 보다 바람직하게는 1.0 ㎜-1을 초과하는 형태를 갖는다. 코어를 유체 환경과 연결하는 통로는 정제 밴드 면을 따라 위치하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 형태는 정제 공구 축, 즉, 정제의 형태를 한정하는 장축과 단축의 비가 1.3 내지 3, 보다 바람직하게는 1.5 내지 2.5인 타원형이다. 한 실시양태에서, 지프라시돈 및 오스마겐트의 조합물은 평균 연성(ductility)이 약 100 내지 약 200 Mpa이고, 평균 인장 강도가 약 0.8 내지 약 2.0 Mpa이며, 평균 취성 파괴 지수가 약 0.2 미만이다. 단층 코어는 임의로 붕해제, 생체이용률 향상 첨가제 및(또는) 제약학상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태는 개시 내용이 본원에 참고로 인용된, 공동 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 제10/352,283호 (발명의 명칭: "Osmotic Delivery System")에 보다 상세히 개시되어 있다.
이러한 단층 삼투 투여 형태를 작동하는 중에 압출된 유체에서 지프라시돈의 입자를 연행하는 것이 매우 바람직하다. 입자가 잘 연행되는 경우, 입자가 정제 코어 중에 침전될 기회를 갖기 전에 약물 형태는 바람직하게는 유체 중에서 잘 분산된다. 이를 달성하는 한 수단은 압축된 코어를 그의 미립자 성분으로 분해시키는 작용을 하는 붕해제를 첨가하는 것이다. 표준 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탭 (상표명) CLV), 미정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀 (상표명)), 미정질 규화 셀룰로스(예를 들어, 프로솔브 (상표명)) 및 크로스카멜로오스 나트륨 (예를 들어, Ac-Di-Sol (상표명)) 및 당업자에게 공지된 기타 붕해제와 같은 물질을 들 수 있다. 특정 제제에 따라, 일부 붕해제는 다른 것보다 우수하게 작용한다. 몇가지 붕해제는 물에 의해 팽윤되어 겔을 형성함으로써, 투여 형태로부터의 약물 전달을 방해한다. 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 물이 코어로 들어갈 때 코어 내의 약물 입자가 더욱 빠르게 분산되게 한다. 바람직한 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 수지, 바람직하게는 이온 교환 수지이다. 바람직한 수지는 엠버라이트 (Amberlite (상표명)) IRP 88 (롬 앤 하스사 (Rohm and Haas, 미국 펜실베니아주 필라델피아 소재)로부터 입수가능함)이다. 붕해제는 사용되는 경우 코어 조성물의 약 1 내지 25％ 범위의 양으로 존재한다.
수용성 중합체는 통로(들) (예를 들어, 오리피스)를 통해 전달될 수 있기 전에 투여 형태 내부에서 현탁되는 약물의 입자를 유지하기 위해 첨가된다. 고점도 중합체가 침전을 방지하는데 유용하다. 그러나, 중합체는 약물과 함께 비교적 낮은 압력 하에서 통로(들)를 통해 압출된다. 주어진 압출 압력에서, 압출 속도는 전형적으로 점도의 증가에 따라 감소한다. 특정 중합체는 약물 입자와 함께 물을 이용하여 고점도 용액을 형성하지만, 여전히 비교적 적은 힘으로 정제로부터 압출될 수 있다. 대조적으로, 낮은 중량-평균 분자량 (약 300,000 미만)을 갖는 중합체는 입자 침전으로 인해 완전한 전달을 가능하게 하는 충분히 점성질인 용액을 정제 코어 내에서 형성하지 않는다. 정제를 계속 교반시켜 코어 내부의 입자 침전을 방지하지 않는다면, 상기 투여 형태가 중합체의 첨가 없이 제조된 경우 약물 전달이 불량하기 때문에 입자의 침전은 문제가 된다. 또한, 침전은 입자가 크고(크거나) 고밀도인 경우 침전 속도가 증가하게 되어 문제가 된다.
이러한 삼투 투여 형태에 바람직한 수용성 중합체는 약물과 상호작용하지 않는다. 비이온성 중합체가 바람직하다. 고점도를 갖지만 낮은 압력에서 압출가능한 용액을 형성하는 비이온성 중합체의 예로는 나트로솔 (Natrosol (상표명)) 250H (허큘레스사 아쿠알론부 (Hercules Incorporated, Aqualon Division, 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)로부터 입수가능한 고분자량 히드록시에틸셀룰로스; MW는 약 1 백만 달톤이고, 중합도는 약 3,700임)가 있다. 나트로솔 (상표명) 250H는 오스마겐트와 배합되는 경우 코어의 약 3 중량％와 같이 낮은 농도에서 유효한 약물 전달을 제공한다. 나트로솔 (상표명) 250H NF는 고온수 또는 냉수에서 가용성인 고점도 등급의 비이온성 셀룰로스 에테르이다. 25 ℃에서 브룩필드 LVT (30 rpm)를 사용한 결과 나트로솔 (상표명) 250H의 1％ 용액의 점도는 약 1,500 내지 약 2,500 cps이다.
이들 단층 삼투 정제에서 사용하기에 바람직한 히드록시에틸셀룰로스 중합체는 중량-평균, 분자량이 약 300,000 내지 약 1,500,000이다. 히드록시에틸셀룰로스 중합체는 전형적으로는 약 2.0 내지 35 중량％의 양으로 코어 내에 존재한다.
삼투 투여 형태의 다른 예는 삼투 캡슐제이다. 캡슐 셸 또는 캡슐 셸 일부는 반투과성일 수 있다. 캡슐은 지프라시돈, 물을 흡수하여 삼투 전위를 제공하는 부형제, 및(또는) 수팽윤성 중합체, 또는 임의로 가용화 부형제로 이루어진 분말 또는 액체로 충전될 수 있다. 캡슐 코어는 또한 이층, 삼층 또는 상기한 동심형 기하형태에 유사한 이층 또는 다층 조성물을 갖도록 제조될 수 있다.
본 발명에서 유용한 삼투 투여 형태의 다른 부류는 본원에 참고문헌으로 혼입된 EP 제378 404호에 기술된 바와 같은 코팅된 팽윤성 정제를 포함한다. 코팅된 팽윤성 정제는 약물의 용해도-향상 형태를 포함하는 정제 코어 및 팽윤 물질, 바람직하게는 수성 사용 환경에서 친수성 중합체가 약물 조성물을 방출하고 운반할 수 있는 홀 또는 세공을 함유하는 친수성 중합체를 포함한다. 달리, 막은 중합체성 또는 저분자량 수용성 "포로시겐 (porosigen)"을 함유할 수 있다. 포로시겐은 수성 사용 환경에서 용해되어, 친수성 중합체 및 약물이 방출할 수 있는 세공을 제공한다. 포로시겐의 예는 수용성 중합체, 예컨대 HPMC, PEG 및 저분자량 화합물, 예컨대 글리세롤, 수크로스, 글루코스 및 염화나트륨이다. 또한, 세공은 레이저, 기계적인 수단 또는 다른 수단을 이용하여 코팅에서 홀을 드릴링함으로써 코팅에 형성할 수 있다. 이러한 부류의 삼투 투여 형태에서, 막 물질은 정제 코어 상에 침착된 막이 다공성이거나 수용성 포로시겐을 함유하거나 수분 진입 및 약물 방출을 위한 거시적 홀을 보유하도록 하는 수분-투과성 또는 수분-불투과성 중합체를 비롯한 임의의 필름-형성 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 지속 방출형 투여 형태의 부류의 실시양태는 또한 EP 378 404 A2에 기재되었듯이 다층일 수 있다.
본 발명의 삼투 지속 방출형 투여 형태는 또한 코팅을 포함한다. 삼투 투여 형태의 코팅에 대한 본질적인 제한은 수분-투과성으로, 약물 전달을 위한 하나 이상의 포트를 가지며, 약물 제제의 방출 동안 비용해성 및 비침식성이어서, 약물이 코팅 물질 자체를 통해 투과하여 일차적으로 전달되는 것과 반대로, 전달 포트(들) 또는 세공을 통해 실질적으로 완전히 전달되는 것이다. "전달 포트"는 기계적으로, 레이저 드릴링에 의해, 코팅 공정 중 또는 사용 중 원위치에서 세공 형성에 의해 또는 사용 중 파열에 의해 만들어진 임의의 통로, 개구부 또는 세공을 의미한다. 코팅은 코어 중량에 대해 약 5 내지 30 중량％의 범위, 바람직하게는 10 내지 20 중량％로 존재해야 한다.
바람직한 코팅 형태는 사용 전 또는 중에 형성된 포트(들)를 갖는 반투과성 중합체 막이다. 상기 중합체 막의 두께는 약 20 및 800 ㎛ 사이로 다양할 수 있고, 바람직하게는 100 내지 500 ㎛의 범위이다. 전달 포트(들)는 일반적으로는 크기가 0.1 내지 3000 ㎛ 또는 그 이상이며, 바람직하게는 직경이 50 내지 3000 ㎛ 정도여야 한다. 상기 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링으로 후-코팅 형성될 수 있거나 코팅의 파열로 인해 원위치에서 형성될 수 있으며; 상기 파열은 코팅으로 비교적 조금 약한 부분을 의도적으로 혼입함으로써 조절될 수 있다. 전달 포트는 또한 수용성 물질의 플러그의 침식, 또는 코어에서 만입에 걸쳐 코팅의 보다 얇은 부분의 파열로 원위치를 형성할 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국 특허 제5,612,059호 및 동 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이, 코팅 중에 형성할 수 으며, 이의 개시내용은 본원에 참고로 혼입되어 있다.
전달 포트가 코팅의 파열로 인해 원위치에서 형성될 때, 특히 바람직한 실시양태는 본질적으로 동일하거나 다양한 조성일 수 있는 비드의 컬렉션이다. 약물은 일차적으로 상기 비드로부터 코팅의 파열 후 방출되고, 파열 후 상기 방출은 점진적으로 또는 비교적 갑작스러울 수 있다. 비드의 컬렉션이 다양한 조성을 갖는 경우, 조성은 투여 후 다양한 시점에서의 비드의 파열이 목적한 기간 동안 지속된 약물의 전체적 방출을 유발하도록 선택될 수 있다.
코팅은 두꺼운 다공성 부분, 예컨대 미국 특허 제5,612,059호 및 동 제5,698,220호에 개시된 것에 의해 지지되는 고밀도 부분을 갖는 고밀도, 미세다공성 또는 "비대칭성"일 수 있다. 코팅이 고밀도인 경우, 코팅은 수분-투과성 물질로 구성될 수 있다. 코팅이 다공성인 경우, 이는 수분-투과성 또는 수분-불투과성 물질로 구성될 수 있다. 코팅이 다공성 수분-불투과성 물질로 구성된 경우, 수분은 액체 또는 기체로서 코팅 세공을 통해 투과한다.
고밀도 코팅에 이용하는 삼투 투여 형태의 예는 미국 특허 제3,995,631호 및 동 제3,845,770호를 포함하며, 고밀도 코팅에 관련된 이의 개시내용은 본원에 참고로 혼입되어 있다. 상기 고밀도 코팅은 외부 액체, 예컨대 물에 대해 투과성일 수 있고 상기 특허에서 언급된 상기한 임의의 물질뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 수분-투과성 물질로 구성될 수 있다.
막은 또한 미국 특허 제5,654,005호 및 동 제5,458,887호에 개시된 것처럼 다공성일 수 있거나 또는 심지어 내수성 중합체로부터 형성될 수 있다. 미국 특허 제5,120,548호는 수불용성 중합체 및 침출가능한 수용성 첨가제의 혼합물로부터 코팅을 형성하기 위한 다른 적합한 방법을 기술하고 있으며, 이의 관련 개시내용은 본원에 참고로 혼입되어 있다. 다공성 막은 또한 미국 특허 제4,612,008호에 개시된 바와 같은 세공-형성제의 첨가에 의해 형성될 수 있으며, 이의 관련 개시내용은 본원에 참고로 혼입되어 있다.
또한, 증기-투과성 코팅은 또한, 그러한 코팅이 다공성인 한, 고밀도인 경우 본질적으로 수분-불투과성인 극도로 소수성인 물질, 예컨대 폴리에틸렌 또는 폴리비닐리덴 디플루오라이드로부터 형성될 수 있다.
코팅의 형성에 유용한 물질은 생리적으로 적절한 pH에서 수분-투과성 및 수불용성이거나, 또는 화학적 변형, 예컨대 가교결합으로 인해 수불용성으로 만들기에 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로스 유도체를 포함한다.
코팅 형성에서 유용한 적합한 중합체 (또는 가교결합 변형)의 특정 예는 가소화, 비가소화 및 강화 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 아가 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 히드록실화 에틸렌-비닐아세테이트 및 에틸 셀룰로스, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산 및 에스테르 및 폴리-(메타크릴)산 및 에스테르 및 그들의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
바람직한 코팅 조성물은 셀룰로스 중합체, 특히 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에스테르-에테르, 즉 에스테르 및 에테르 치환기의 혼합물을 갖는 셀룰로스 유도체를 포함한다.
다른 바람직한 부류의 코팅 물질은 폴리(아크릴) 산 및 에스테르, 폴리(메타크릴) 산 및 에스테르, 및 그들의 공중합체이다.
더욱 바람직한 코팅 조성물은 셀룰로스 아세테이트를 포함한다. 보다 더욱 바람직한 코팅 조성물은 셀룰로스 중합체 및 PEG를 포함한다. 가장 바람직한 코팅은 셀룰로스 아세테이트 및 PEG를 포함한다.
코팅은 통상적 방식으로, 전형적으로는 코팅 물질을 용매에 용해 또는 현탁시킨 후, 침지, 분무 코팅 또는 바람직하게는 팬-코팅에 의해 코팅함으로써 수행된다. 바람직한 코팅 용액은 5 내지 15 중량％ 중합체를 함유한다. 상기한 셀룰로스 중합체에 대해 유용한 전형적인 용매는 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디글림, 물 및 그들의 혼합물을 포함한다. 세공-형성제 및 비-용매 (예컨대, 물, 글리세롤 및 에탄올) 또는 가소제 (예컨대, 디에틸 프탈레이트)는 또한 중합체가 분무 온도에서 가용성으로 유지되는 한 임의의 양으로 첨가될 수 있다. 세공-형성제 및 코팅 제작에서의 그들의 용도는 미국 특허 제 5,612,059호에 기술되어 있으며, 이의 관련 개시내용은 본원에 참고로 혼입되어 있다.
코팅은 또한 미국 특허 제5,798,119호에 개시된 바와 같이 세공이 실질상 기체로 충전되어 있고, 수성 매질에 의해 습윤되지 않지만 수증기가 투과할 수 있는 소수성 미세다공성 층일 수 있으며, 이의 관련 개시내용은 본원에 참고로 혼입되어 있다. 상기 소수성이지만 수증기 투과성 코팅은 전형적으로는 소수성 중합체, 예컨대 폴리알켄, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스로 구성된다. 특히 바람직한 소수성 미세다공성 코팅 물질은 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 상기 소수성 코팅은 임의의 증기-급냉, 액체 급냉, 열 공정을 이용하는 상 역전 방법에 의해, 코팅으로부터 가용성 물질 여과을 삼출시킴으로써 또는 코팅 입자를 소결시킴으로써 제조될 수 있다. 열 공정에서, 잠재성 용매 중의 중합체 용액은 냉각 단계에서 액체-액체 상 분리를 초래한다. 용매의 증발이 방지되지 않는 경우, 생성된 막은 전형적으로는 다공성일 것이다. 상기 코팅 공정은 미국 특허 제4,247,498호, 동 제4,490,431호 및 제4,744,906호에 개시된 공정에 의해 수행될 수 있으며, 이의 관련 개시내용은 본원에 참고로 혼입되어 있다.
삼투 지속 방출형 투여 형태는 제약업계에 공지된 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000)] 참조.
다중미립자
본 발명의 투여 형태는 다중미립자의 사용을 통한 지프라시돈의 지속 방출을 또한 제공할 수 있다. 다중미립자는 일반적으로 직경 크기 범위가 약 10㎛ 내지 약 2 mm, 보다 전형적으로는 약 50 ㎛ 내지 1 mm인 미립자 또는 과립의 다중성을 포함하는 투여 형태를 의미한다. 상기 다중미립자는, 예를 들어 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐 또는 수용성 중합체, 예컨대 HPMCAS, HPMC 또는 전분으로부터 형성된 캡슐에 포장될 수 있거나; 액체 중의 현탁액 또는 슬러리로서 투여되거나; 또는 그들은 압축 또는 당업계에 공지된 다른 공정에 의해 정제, 캐플릿, 또는 환제로 형성될 수 있다.
상기 다중미립자는 임의의 공지된 공정, 예컨대 습식- 및 건식-과립화 공정, 압출/구형화, 롤러-압착, 용융-응결, 또는 분무-코팅 시드 코어에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 습식- 및 건식-과립화 공정에서, 지프라시돈 및 임의의 부형제를 포함하는 조성물은 목적하는 크기의 다중미립자를 형성하여 과립화될 수 있다. 다른 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 미정질 셀룰로스)는 조성물과 조합되어 다중미립자의 가공 및 형성을 도울 수 있다. 습식 과립화의 경우에서, 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스는 과립화 액제를 포함하여 적합한 다중미립자를 형성하는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000)] 참조.
임의의 경우에서, 생성된 입자는 다중미립자 투여 형태를 스스로 구성할 수 있거나, 다양한 필름-형성 물질, 예컨대 장용성 중합체 또는 수팽윤성 또는 수용성 중합체에 의해 코팅되거나, 또는 다른 부형제 또는 비히클과 조합되어 환자에 대한 투여를 도울 수 있다.
장용성 코팅된 코어
지속 방출 수단은 장용성 코팅으로 코팅된 코어를 포함하여 코어가 위에서 용해되지 않을 수 있다. 코어는 지속 방출형 코어, 예컨대 매트릭스 정제 또는 삼투 정제일 수 있거나, 또는 달리 지연된 파열을 제공하는 즉시 방출형 코어일 수 있다. "장용성 코팅"은 손상없이 유지되고, 약 4 미만의 pH에서 용해되지 않는 내산성 코팅을 의미한다. 장용성 코팅이 코어를 둘러싸고 있어 코어가 위에서 용해되지 않는다. 장용성 코팅은 장용성 코팅 중합체를 포함할 수 있다. 장용성 코팅 중합체는 일반적으로는 약 3 내지 5의 pKa를 갖는 다가산이다. 장용성 코팅 중합체의 예는 셀룰로스 유도체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시 메틸 에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 에틸히드록시 셀룰로스 프탈레이트; 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 공중합체; 폴리아크릴레이트; 및 폴리메타크릴레이트, 예컨대 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 공중합체; 및 스티렌-말레산 모노-에스테르 공중합체를 포함한다. 이들은 단독으로 또는 조합물로, 또는 상기한 것 이외의 다른 중합체와 함께 사용될 수 있다.
바람직한 코팅 물질의 한 부류는, 예를 들어 유리 카르복실기:메틸-에스테르화 카르복실기의 비가 1:>3, 예를 들어 약 1:1 또는 1:2이고, 평균 분자량이 135000이며, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트를 기재로 하는 특성상 음이온성인 공중합체인 제약상 허용되는 메타크릴산 공중합체이다. 이들 중합체 중 일부는 공지되어 있고, 예를 들어 pH 5.5 이상의 수성 매질에서 용해성을 갖는 장용성 중합체, 예컨대 시판용 유드라지트 장용성 중합체, 예컨대 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트로부터 합성된 양이온 중합체 유드라지트 L 30, 유드라지트 S 및 유드라지트 NE로서 판매되고 있다.
코팅은 디부틸 프탈레이트; 디부틸 세바케이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 트리에틸 시트레이트; 벤질 벤조에이트; 지방산의 부틸 및 글리콜 에스테르; 미네랄 오일; 올레산; 스테아르산; 세틸 알코올; 스테아릴 알코올; 피마자유; 옥수수유; 코코넛 오일; 캠포르 오일; 및 다른 부형제, 예컨대 점착방지제, 활택제 등을 비롯한 통상적 가소제를 포함할 수 있다. 가소제로서는, 트리에틸 시트레이트, 코코넛 오일 및 디부틸 세바케이트가 특히 바람직하다. 전형적으로는, 코팅은 약 0.1 내지 약 25 중량％의 가소제 및 약 0.1 내지 약 10 중량％의 점착방지제를 포함할 수 있다.
장용성 코팅은 또한 불용성 물질, 예컨대 알킬 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 가교결합된 중합체, 예컨대 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 히드록실기를 갖는 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트란, 이관능성 가교결합제, 예컨대 에피클로로히드린, 디클로로히드린, 1,2-, 3,4-디에폭시부탄 등으로 처리된 셀룰로스 유도체를 포함할 수 있다. 장용성 코팅은 또한 전분 및(또는) 덱스트린을 포함할 수 있다.
장용성 코팅은 적합한 용매에 장용성 코팅 물질을 용해 또는 현탁시킴으로써 코어에 도포될 수 있다. 코팅 도포에 사용하기에 적합한 용매의 예는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올의 이성질체 및 부탄올의 이성질체; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 및 옥탄; 에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 클로로카본, 예컨대 클로로포름, 메틸렌 디클로라이드 및 에틸렌 디클로라이드; 테트라히드로푸란; 디메틸술폭시드; N-메틸 피롤리디논; 아세토니트릴; 물; 및 그들의 혼합물을 포함한다.
코팅은 통상적 기술, 예컨대 팬 코터, 로터리 과립화기 및 유동층 코터, 예컨대 상부-분사, 측부-분사 또는 하부-분사 (뷔르스터 코팅)에 의해 수행될 수 있으며, 가장 바람직하게는 후자이다.
한 바람직한 코팅 용액은 약 57.5 중량％의 물에 약 40 중량％ 유드라지트 L30-D55 및 2.5 중량％ 트리에틸시트레이트로 이루어졌다. 이러한 장용성 코팅 용액은 팬 코터를 사용한 코어에 코팅될 수 있다.
즉시 방출
지속 방출형 경구 투여 형태는 사용 환경으로 투여 후 2시간 후에 지프라시돈의 일부 이상을 방출하는 한편, 지속 방출형 투여는 또한 즉시 방출을 가질 수 있다. "즉시 방출형 부분"은 광범위하게는 지속 방출 수단으로부터 분리된 지프라시돈의 일부가 위 사용 환경으로의 투여 후 2시간 이내에 방출되는 것을 의미한다.
사용 환경으로의 "투여"는, 생체내 사용 환경이 GI관인 경우, 섭취 또는 삼킴 또는 투여 형태를 전달하기 위한 다른 상기 수단에 의한 전달을 의미한다. 사용 환경이 시험관내인 경우, "투여"는 시험관내 시험 매질로의 투여 형태의 위치 또는 전달을 의미한다. 투여 형태는 위 사용 환경으로 진입 후 2시간 이내에 투여 형태의 즉시 방출형 부분 중 초기에 존재하는 지프라시돈의 70 중량％ 이상을 방출할 수 있다. 바람직하게는, 투여 형태는 위 사용 환경으로 투여 형태의 투여 후 최초 2시간 동안 80 중량％ 이상을 방출하고, 가장 바람직하게는 최초 2시간 동안 투여 형태의 즉시 방출형 부분 중 초기에 약물의 90 중량％ 이상을 방출한다. 약물의 즉시 방출은 즉시 방출형 코팅, 즉시 방출형 층, 및 즉시 방출형 다중미립자 또는 과립을 비롯한 제약업계에서 공지된 임의의 수단으로 달성될 수 있다.
실제적으로 제약업계에 공지된 약물의 즉시 방출을 제공하는 임의의 수단은 본 발명의 투여 형태와 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 즉시 방출형 부분에서 지프라시돈은 지속 방출 수단을 둘러싸고 있는 즉시 방출형 코팅의 형태이다. 즉시 방출형 부분에서 약물은 수용성 또는 수분산성 중합체, 예컨대 HPC, HPMC, HEC, PVP 등과 조합될 수 있다. 코팅은 용매계 코팅 방법, 분말-코팅 방법, 및 열-용융 코팅 방법, 당업계에 널리 공지된 모든 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 용매계 방법에서, 코팅은 먼저 용매, 약물, 코팅 중합체 및 임의로 코팅 첨가제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다. 바람직하게는, 약물은 코팅 용매에 현탁된다. 코팅 물질은 코팅 용매에 완전히 용해되거나, 또는 유화액 또는 현탁액으로서 용매에 또는 임의의 경우에 그 사이에 단지 분산된다. 수성 라텍스 분산액을 비롯한 라텍스 분산액은 코팅 용액으로서 유용할 수 있는 유화액 또는 현탁액의 특정 예이다. 용액에 대해 사용되는 용매는 약물과 반응하지 않거나 분해되지 않는 정도로 불활성이고, 제약상 허용되어야 한다. 한편으로, 용매는 실온에서 액체이다. 바람직하게는, 용매는 휘발성 용매이다. "휘발성 용매"는, 보다 높은 비점의 용매가 소량 사용되고 허용되는 결과가 여전히 얻어질 수 있더라도, 비점이 주위 기압에서 약 150℃ 미만인 물질을 의미한다.
장용성 코팅된 지속 방출형 코어에 코팅을 도포하는데 사용하기에 적합한 용매의 예는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올의 이성질체 및 부탄올의 이성질체; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 옥탄; 및 미네랄 오일; 에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 클로로카본, 예컨대 클로로포름, 메틸렌, 디클로라이드 및 에틸렌 디클로라이드; 테트라히드로푸란; 디메틸술폭시드; N-메틸 피롤리디논; 아세토니트릴; 물; 및 그들의 혼합물을 포함한다.
코팅 제제는 또한 첨가제를 포함하여 목적하는 즉시 방출 특성을 증진시키거나 도포를 용이하게 하거나 코팅의 내구성 또는 안정성을 개선할 수 있다. 첨가제의 유형은 가소제, 세공 형성제 및 활택제를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 코팅 첨가제의 예는 가소제, 예컨대 미네랄 오일, 석유, 라놀린 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 소르비톨, 트리에탄올 아민, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 피마자유, 트리아세틴 및 당업계에 공지된 다른 것; 유화제, 예컨대 폴리소르베이트-80; 세공 형성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스; 및 활택제, 예컨대 콜로이드 실리콘 디옥시드, 활석 및 옥수수 전분을 포함한다. 한 실시양태에서, 약물은 시판용 코팅 제형, 예컨대 오파드리 (Opadry (등록상표)) 클리어 (콜로르콘, 인코포레이티드 (Colorcon, Inc.)에서 입수가능, 펜실바니아주 웨스트포인트 소재)에 현탁시킨다. 코팅은 통상적 방식으로, 전형적으로 침지, 유동층 코팅, 분무-코팅 또는 팬-코팅에 의해 수행된다.
즉시 방출형 코팅은 당업계에 널리 공지된 분말 코팅 기술을 이용하여 또한 도포될 수 있다. 이 기술에서, 약물은 임의의 코팅 부형제 및 첨가제로 블렌딩되어 즉시 방출형 코팅 조성물을 형성한다. 그 후 이 조성물은 압축력을 이용하여, 예컨대 정제 프레스로 도포될 수 있다.
코팅은 또한 열-용융 코팅 기술을 이용하여 도포될 수 있다. 이 방법에서, 약물 및 임의의 코팅 부형제 및 첨가제를 포함하는 용융된 혼합물은 형성하고, 그 후 장용성 코팅된 지속 방출 코어 상에 분무된다. 전형적으로는, 열-용융 코팅은 상부-분무 장치가 장착된 유동층으로 도포된다.
다른 실시양태에서, 즉시 방출형 부분은 지속 방출 수단과 조합되어 있는 즉시 방출형 조성물, 다중미립자 또는 과립으로 우선 형성된다. 즉시 방출형 조성물, 다중미립자 또는 과립은 캡슐 내에서 지속 방출 수단과 조합될 수 있다. 한 측면에서, 즉시 방출형 조성물은 본질적으로 약물로 이루어진다. 다른 측면에서, 즉시 방출형 조성물은 지프라시돈 및 임의의 부형제, 예컨대 결합제, 안정화제, 희석제, 붕해제 및 계면활성제로 이루어진다. 상기 즉시 방출형 조성물은 약물 및 부형제의 결합을 위한 임의의 통상적 방법에 의해 형성될 수 있다. 예시적 방법은 습식 및 건식 과립화를 포함한다. 다른 실시양태에서, 즉시 방출형 다중미립자는 동일한 젤라틴 캡슐 내에서 지속 방출형 다중미립자로서 충전되거나, 또는 지속 방출형 다중미립자는 다른 부형제와 함께 지속 방출형 다중미립자와 블렌딩되고, 정제로 압축된다.
약물 이외에, 즉시 방출형 부분은 다른 부형제를 포함하여 즉시 방출형 부분의 형성을 도울 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. 2000)] 참조. 다른 부형제의 예는 붕해제, 포로시겐, 매트릭스 물질, 충전제, 희석제, 윤활제, 활택제 등, 예컨대 상기한 것들을 포함한다.
즉시 방출형 부분 및 지속 방출형 부분에서 지프라시돈의 상대적 양은 약물의 목적한 혈중 농도를 얻기 위해 바람직한 양일 수 있다. 즉시 방출형 부분은 투여 형태에서 지프라시돈을 10 중량％ 이상, 20 중량％ 이상 또는 심지어 30 중량％ 이상 함유할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 즉시 방출형 부분은 지프라시돈을 약 10 내지 50 중량％ 함유할 수 있는 한편, 지속 방출 수단은 지프라시돈을 약 90 중량％ 내지 약 50 중량％ 함유할 수 있다.
투여 형태 부형제
지속 방출형 투여 형태는 다른 부형제를 함유하여 성능, 취급 또는 가공성을 개선할 수 있다. 일반적으로, 부형제, 예컨대 계면활성제, pH 조절제, 충전제, 매트릭스 물질, 착화제, 가용화제, 착색제, 윤활제, 활택제, 향미제 등은 통상적 목적을 위해 및 지속 방출형 투여 형태의 특성에 악영향 없이 전형적 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990)] 참조.
부형제의 매우 유용한 부류 중 하나는 계면활성제이고, 바람직하게는 0 내지 10 중량％로 존재한다. 적합한 계면활성제는 지방산 및 알킬 술포네이트; 시판용 계면활성제 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 (히아민 (HYAMINE (등록상표)) 1622, 론자, 인코포레이티드 (Lonza, Inc.)에서 입수가능, 뉴저지주 페어론 소재); 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 (도큐세이트 소듐 (DOCUSATE SODIUM), 말린크로트 스펙. 켐.(Mallinckrodt Spec. Chem.)에서 입수가능, 미주리주 세인트 루이스 소재); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (트윈 (TWEEN (등록상표)), 아이씨아이 어메리카스 인코포레이티드 (ICI Americas Inc.), 델라웨어주 윌밍턴 소재; 리포소르브 (LIPOSORB (등록상표)) O-20, 리포켐 인코포레이티드 (Lipochem Inc.)에서 입수가능, 뉴저지주 패터슨 소재); 캅뮬 (CAPMUL (등록상표)) POE-0, 아비텍 코포레이션 (Abitec Corp.), 위스콘신주 제인스빌 소재); 및 천연 계면활성제, 예컨대 소듐 타우로콜산, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴, 및 다른 인지질 및 모노- 및 디글리세리드를 포함한다. 상기 물질은, 예를 들어 습식 촉진을 통해 용해 속도를 증가시키거나, 또는 달리 투여 형태로부터 약물 방출 속도를 증가시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
pH 조절제, 예컨대 산, 염기 또는 완충제의 첨가는 지프라시돈 (예를 들어 염기, 예컨대 소듐 아세테이트 또는 아민)의 용해의 지연 또는 달리 지프라시돈 (예를 들어, 산, 예컨대 시트르산 또는 숙신산)의 용해 속도를 증진시키는데 이로울 수 있다.
통상적 매트릭스 물질, 착화제, 가용화제, 충전제, 붕해 제제 (붕해제) 또는 결합제는 또한 투여 형태의 90 중량％ 정도를 구성할 수 있다.
충전제, 또는 희석제의 예는 락토스, 만니톨, 크실리톨, 미정질 셀룰로스, 제2 칼슘 인산 (무수물 및 2수화물) 및 전분을 포함한다.
붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 알기네이트, 카르복시 메틸 셀룰로스 소듐, 메틸 셀룰로스 및 크로스카멜로스 소듐, 및 가교결합된 형태의 폴리비닐 피롤리돈 예컨대 상표명 크로스포비돈 (CROSPOVIDONE) (바스프 코포레이션 (BASF Corporation)에서 입수가능)으로 시판되는 것을 포함한다.
결합제의 예는 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 전분 및 검, 예컨대 구아 검, 및 트래거캔스를 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다.
방부제의 예는 아황산염 (산화방지제), 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올 및 소듐 벤조에이트를 포함한다.
현탁화제 또는 증점제의 예는 크산탄 검, 전분, 구아 검, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 실리카 겔, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 티타늄 디옥시드를 포함한다.
고결 방지제 또는 충전제의 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
가용화제의 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
다른 통상적 부형제는 본 발명의 지속 방출형 투여 형태에서 사용될 수 있으며, 당업계에서 널리 공지된 것들을 포함한다. 일반적으로, 부형제, 예컨대 착색제, 윤활제, 향미제 등은 통상적 목적을 위해 및 조성물의 특성에 악영향 없이 전형적인 양으로 사용될 수 있다.
투여 간격
지속 방출형 투여 형태는 임의의 통상적 빈도로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 지속 방출형 투여 형태는 일일 2회 이상 투여된다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 일일 2회 투여된다. 일일 2회 투여된 경우, 투여 사이 기간은 바람직하게는 8 내지 16시간이다. 투여 형태는 바람직하게는 음식물과 함께 투여한다. 예를 들어, 투여 형태가 일일 2회인 경우, 투여 형태는 아침에 식사와 함께, 및 동일한 조성물의 다른 투여 형태는 저녁에 식사와 함께 다시 투여된다.
한 실시양태에서, 지속 방출 수단은 일일 2회 투여에 적합할 수 있는 상대적으로 짧은 방출 기간을 제공한다. 상기 투여 형태의 방출 기간은 4 내지 8시간일 수 있다. "방출 기간"은 투여 형태가 투여 형태에서 지프라시돈의 80 중량％를 방출하는데 필요한 시간을 의미한다. 투여 형태에서 약물의 양은 20 mgA, 30 mgA, 40 mgA, 60 mgA, 80 mgA 또는 그 이상일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 짧은 방출 투여 형태에서 지프라시돈은 바람직하게는 지프라시돈의 고 용해도 염 형태이다. 투여 형태는 바람직하게는 식후 상태로 일일 2회 투여된다.
다른 실시양태에서, 지속 방출형 투여 형태는 일일 1회만 투여된다. 투여 형태는 바람직하게는 음식물과 함께 투여된다. 따라서, 투여 형태가 일일 1회인 경우, 투여 형태는 아침에 식후 상태로 1회 투여 또는 저녁에 식사와 함께 1회 투여된다.
다른 실시양태에서, 지속 방출 수단은 일일 2회 투여에 적합할 수 있는 상대적으로 긴 방출 기간을 제공한다. 상기 투여 형태를 위한 방출 기간은 8 내지 24시간일 수 있다. "방출 기간"은 투여형태가 투여 형태에서 지프라시돈의 80 중량％를 방출하는데 필요한 시간을 의미한다. 투여 형태에서 약물의 양은 20 mgA, 30 mgA, 40 mgA, 60 mgA, 80 mgA 또는 그 이상일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 짧은 투여 형태에서 지프라시돈은 지프라시돈의 용해도-향상 형태이고, 침전 방지 중합체를 함유한다. 투여 형태는 바람직하게는 식후 상태로 일일 1회 투여된다.
지속 방출형 투여 형태는 지프라시돈이 효과적인 임의의 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특성 및 실시양태는 의도된 범위를 한정하지 않으면서, 본 발명의 예시를 제공하는 하기 실시예로부터 명백해질 것이다.
지프라시돈의 용해도-향상 형태
고 용해도 염 형태
원심분리 용해 시험을 지프라시돈의 히드로클로라이드 및 메실레이트 결정질 염 형태를 평가하여, 이들이 지프라시돈의 용해도-향상 형태임을 증명하기 위해 수행하였다. 이 시험을 위해, 모든 지프라시돈이 용해될 경우에 지프라시돈의 농도가 200 ㎍A/mL가 되도록 충분한 양의 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물 또는 지프라시돈 메실레이트 3수화물을 원심분리 시험 튜브에 첨가하였다. 시험은 이중으로 시행하였다. 튜브를 37℃ 온도-조절 챔버에 놓고, pH 6.5에서 1.8 mL MFD 용액 및 290 mOsm/kg을 각각의 튜브에 첨가하였다. 샘플을 약 60초 동안 볼텍스 혼합기를 이용하여 신속하게 혼합하였다. 샘플을 13,000 G, 37℃에서 1분 동안 원심분리한 다음, 샘플을 수집하였다. 다음, 생성된 상청 용액을 샘플링하고, 메탄올로 1:5 (용적 기준) 희석하였다. 샘플을 315 nm UV 흡광도에서 조르박스 RxC8 릴리언스 컬럼 및 55％ (50 mM 인산이수소칼륨, pH 6.5)/45％ 아세토니트릴로 이루어 진 이동상을 이용하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분석하였다. 약물 농도는 샘플의 UV 흡광도를 약물 표분물 흡광도와 비교하여 계산하였다. 각 튜브의 내용물을 볼텍스 혼합기로 혼합하고, 다음 샘플을 취할 때까지 37℃에서 교란되지 않도록 정치시켰다. 샘플을 MFD 용액에 투여 후 4, 10, 20, 40, 90 및 1200분에서 수집하였다. 결과는 표 1에 제시되어있다.
결정질 지프라시돈 유리 염기를 대조군으로 하여 유사한 시험을 수행하고, 지프라시돈이 모두 용해될 경우에 화합물의 농도가 200 ㎍A/mL가 되도록 충분한 양의 물질을 첨가하였다.
염 형태 시간 (분) 용해된 지프라시돈 농도 (㎍A/mL) AUC (분-㎍A/mL)
지프라시돈 유리 염기 0 0 0
4 1 3
10 1 11
20 1 23
40 2 51
90 1 120
1200 2 2000
지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물 0 0 0
4 14 30
10 15 110
20 20 280
40 22 700
90 18 1,700
1200 9 16,400
지프라시돈 메실레이트 3수화물 0 0 0
4 55 110
10 33 380
20 20 640
40 13 970
90 11 1,600
1200 6 11,200
이 시험으로 얻어진 지프라시돈의 농도를 사용하여 초기 90분 동안 지프라시돈의 최대 용해 농도 ("MDC90") 및 농도-대-시간 곡선 하 면적 ("AUC90")을 측정하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다.
염 형태 MDC90 (㎍A/mL) AUC90 (분*㎍A/mL)
지프라시돈 유리 염기 2 120
지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물 22 1,700
지프라시돈 메실레이트 3수화물 55 1,600
이 결과는 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물이 유리 염기에 의해 제공된 것의 11배인 MDC90 및 유리 염기에 의해 제공된 것의 14배인 AUC90을 제공함을 보여준다. 지프라시돈 메실레이트 3수화물은 유리 염기에 의해 제공된 것의 27배인 MDC90 및 유리 염기에 의해 제공된 것의 13배인 AUC90을 제공하였다. 따라서, 히드로클로라이드 및 메실레이트 염 형태는 모두 지프라시돈의 용해도-향상 형태이다.
침전-방지 중합체로 코팅된 지프라시돈 결정
침전-방지 중합체 HPMCAS로 코팅된 35％ 활성 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물을 포함하는 지프라시돈 코팅 결정을 하기와 같이 제조하였다. 분무 현탁액을 먼저 상부-탑재 혼합기가 장착된 용기 중에서 HPMCAS-H (AQOAT H 등급, 일본 도쿄 소재의 신에쓰사 제조)를 아세톤에 용해시켜 형성하였다. 그 후, 평균 입자 크기가 약 10 ㎛인 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물의 결정 입자를 그 후 중합체 용액에 첨가하고 상부-탑재 혼합기로 계속 헌합하였다. 조성물은 6.03 중량％ HPMCAS-HG에 현탁된 3.97 중량％ 결정질 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물 입자 및 90 중량％ 아세톤으로 이루어졌다. 다음, 재순환 펌프 (야마다 (Yamada) 공기 가동 격판 펌프 모델 NDP-5FST)를 이용하여 현탁액을 일련의 회전자/고정자 전단 헤드가 임의의 잔류하는 약물 결정 응집을 파쇄하는 고전단 인 라인 혼합기 (베마텍 (Bematek) 모델 LZ-150-6-PB 멀티-전단 인-라인)에 고전단기로 전달하였다. 고전단 혼합기는 20 kg 용액 당 3500 ± 500 rpm으로 셋팅되어 45 내지 60분 동안 작동하였다. 재순환 펌프 압력은 35 ± 10 psig였다.
그 후, 고압 펌프를 이용하여 현탁액을 압력 노즐 (스프레잉 시스템 프레셔 노즐 앤드 바디 (Spraying Ststems Pressure Nozzle and Body)-SK 74-20)이 장착된 분무 건조기 (액체-공급 프로세스 용기 ("PSD-1")를 갖는 니로 (Niro) 타입 XP 휴대용 분무-건조기)에 사용하여 펌프하였다. PSD-1은 5-피트 9-인치 챔버 확장을 갖추었다. 챔버 익스템션을 분무 건조기에 첨가하여 건조기의 수직 길이를 증가시켰다. 첨가된 길이는 건조기 내에서의 체류 시간을 증가시켜, 생성물이 분무 건조기의 각진 부분에 닿기 전에 건조되도록 하였다. 분무 건조기에 또한 1/16-인치 드링링된 홀과 함께 316개 스텐레스 스틸 원형 확산기 플레이트를 또한 갖추었으며, 이는 1％ 개방 면적률을 갖는다. 이 작은 개방 면적률은 분무 건조기 내에서 생성물 재순환을 최소화하는 건조 기체의 흐름을 이끈다. 노즐은 작업하는 동안 확산기 플레이트로 쏟아지게 한다. 현탁액을 약 300 psig의 압력에서 약 285 g/분의 노즐로 전달하였다. 펌프 시스템은 파동 완충장치를 포함하여 노즐에서의 파동을 최소화하였다. 건조 기체 (예를 들어, 질소)는 유입구 온도 140℃, 유속 1850 g/분에서 확산기 플레이트를 통해 순환시켰다. 증발된 용매 및 습식 건조 기체를 40℃의 온도로 분무 건조기에서 방출시켰다. 이 공정으로 형성된 코팅된 결정을 사이클론에 수집한 후, 40℃에서 4시간 동안 그루엔베르그 단일-통과 대류 트레이 건조기를 사용하여 후-건조시켰다. 후-건조 후에 코팅된 결정의 특성은 하기와 같다:
파라미터 값
형태 결정 입자의 증거인 불규칙한 구형
결정화도 (약물 ％) 90％±10％
평균 입자 직경 (㎛) 42
*Dv10, Dv50, Dv90 (㎛) 13, 38, 76
스팬 (D90-D10)/D50 1.6
비용적 (cc/g) 3.3
탭핑된 비용적 (cc/g) 2.2
하우스너 비율 1.5
5％ RH에서 유리 전이 온도 (℃) 120 (HPMCAS-HG에 대한 Tg와 동일)
결정화 온도 (℃) 0 내지 250℃에서 관찰되지 않음
10 용적％의 입자는 D10보다 작은 직경을 갖고, 50 용적％의 입자는 D50보다 작은 직경을 갖고, 90 용적％의 입자는 D90보다 작은 직경을 갖는다.
지프라시돈 코팅된 결정을 시험관내에서 막 투과 시험을 이용하여 평가하였다. 아쿠렐 (Accurel (등록상표)) PP 1E 미세다공성 폴리프로필렌 막은 멤브라나 게엠베하 (Membrana GmbH) (독일 부페르탈 소재)로부터 얻었다. 막을 주위 온도의 초음파처리조에서 이소프로필 알코올로 세척하고 1분 동안 메탄올로 세정한 후, 주위 온도에서 공기 건조시켰다. 막의 공급물 측면을 그 후 플라즈마-처리하여 플라즈마 챔버에 막의 샘플을 두어 친수성으로 만들었다. 플라즈마 챔버의 대기를 550 mtorr의 압력의 수증기로 포화시켰다. 그 후, 45초 동안 50 와트의 전력 셋팅에서 챔버 내로 환형 전극봉으로 반응적으로 연결된 라디오주파수 (RF) 전력을 사용하여 발생시켰다. 플라즈마-처리된 막의 표면 상에 위치한 소적의 접촉각은 약 40°였다. 동일한 막의 투과물 측면 상에 위치한 소적의 접촉각은 약 110°보다 컸다.
에폭시계 접착제 (록타이트 (LOCTITE (등록상표)) E-30CL 히솔 (HYSOL (등록상표)), 코네티컷주 록키 힐 소재의 헨켈 록타이트 코포레이션 (Henkel Loctite Corp) 제품)를 사용하여 플라즈마-처리 막을 약 1 인치 (2.54 cm)의 내부 직경을 갖는 글래스 튜브에 접착시킴으로써 투과물 저장소를 형성하였다. 막의 공급물 측면은 투과물 저장소의 외부로 배향시키는 한편, 막의 투과물-측면은 저장소의 내부로 배향시켰다. 투과물 저장소 상의 막의 유효 막 면적은 약 4.9 cm2이었다. 투과물 저장소는 글래스 공급물 저장소 내에 위치하였다. 공급물 저장소에 자기 교반 막대를 장착하고 저장소는 교반 플레이트에 두고, 교반 속도는 시험 동안 100 rpm으로 설정하였다. 장치는 시험 기간 동안 37℃로 유지되는 챔버 내에 두었다. 시험 장치 및 프로토콜의 더 상세한 내용은 본원에 참고문헌으로 혼입되어 있는, "제약 조성물의 평가 방법 및 장치"란 명칭의 2004년 3월 30일에 출원된 공계류중인 미국 출원 제60/557,897호 (대리인 파일 번호 PC25968)에 기재되어 있다.
공급물 용액을 형성하기 위해, 코팅된 결정 샘플 1.39 mg을 공급물 저장소로 계량하였다. 여기에 상기한 7.3 mM 소듐 타우로콜린산 및 1.4 mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (0.5％ NaTC/POPC)을 함유하는 PBS 용액으로 이루어진 MFD 용액 5mL를 첨가하였다. 공급물 용액 중의 지프라시돈의 농도는 모든 지프라시돈이 용해될 경우에 100 ㎍A/mL였다. 공급물 용액을 1분 동안 볼텍스 혼합기를 이용하여 혼합하였다. 막이 공급물 용액과 접촉하기 전에, 데칸 중의 60 중량％ 데칸올 5 mL를 투과물 저장소에 넣었다. 시험에서 제로 시간은 막이 공급물 용액과 접촉하도록 놓인 때이다. 투과물 용액의 50 mL 분액을 제시된 시간에서 수집하였다. 샘플을 그 후 250 mL IPA 중에 희석하고 HPLC를 이용하여 분석하였다. 결과는 표 3에 제시되어 있다.
대조군으로서, 약물이 모두 용해될 경우에 약물의 농도가 100 ㎍/mL로 되도록 결정질 지프라시돈 샘플 0.5-mg을 단독으로 사용하여 막 시험을 반복하였다. 이 결과도 또한 표 3에 제시되어 있다.
제제 시간 (분) 농도 (㎍A/mL)
지프라시돈 코팅된 결정 0 0.0
20 3.4
40 13.2
60 17.5
90 25.2
120 33.3
180 47.9
240 48.4
360 52.4
결정질 지프라시돈 HCl 0 0.0
20 5.2
40 8.1
60 10.0
90 11.4
120 12.9
180 18.1
245 20.9
360 22.6
막을 통과하는 약물의 최대 유량 (mgA/cm2-분 단위)은 표 3의 0 내지 60분 데이타에 대해 최소 제곱 적의화를 수행하여 기울기를 얻고, 투과물 용적 (5 mL)을 기술와 곱하고, 막 면적 (4.9 cm2)으로 나누어서 측정하였다. 이 분석의 결과는 표 4에 요약되어 있고, 지프라시돈 코팅된 결정에 의해 제공된 막을 통해 최대 유량이 결정질 지프라시돈 유리 염기 단독에 의해 제공된 것보다 2배임을 보여준다.
제제 지프라시돈의 최대 유량 (mgA/cm2-분)
지프라시돈 코팅된 결정 0.32
결정질 지프라시돈 HCl 0.16
지속 방출형 투여 형태의 제조
투여 형태 DF-1
지프라시돈의 지속 방출형을 제공하도록 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물 함유 투여 형태를 제조하였었다. 투여 형태는 이층 삼투 정제의 형태였다. 이층 삼투 정제는 약물-함유 조성물, 수팽윤성 조성물 및 두 층 주변의 코팅으로 이루어졌다. 이층 정제를 하기한 대로 제조하였다.
약물-함유 조성물의 제조
약물-함유 조성물을 형성하기 위해, 10.0 중량％ 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 84.0 중량％ 평균 분자량 200,000의 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)(폴리옥스 (Polyox) WSR N80), 5.0 중량％ 히드록시프로필 셀룰로스 및 1.0 중량％ 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하였다. 약물-함유 조성물 성분을 우선 마그네슘 스테아레이트 없이 배합하고, 니로 SP1 고전단 혼합기 과립화기로 IPA/물 (85/15)를 사용하여 습식-과립화하였다. 과립을 습식 체질한 후, 40℃에서 16시간 동안 대류 오븐에서 건조시켰다. 건조된 과립을 그 후 피츠파트릭 (Fitzpatrick) M5A 분쇄기를 이용하여 분쇄하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 트윈셸 블렌더에서 약물-함유 조성물에 첨가하고, 성분들을 추가 5분 동안 블렌딩하였다.
수팽윤성 조성물의 제조
수팽윤성 조성물을 형성하기 위해, 64.9 중량％ 평균 분자량 5,000,000의 폴리에틸렌 옥시드 (폴리옥스 WSR 응고제), 34.5 중량％ 염화나트륨, 0.5 중량％ 마그네슘 스테아레이트 및 0.1 중량％ 블루 레이크 (Blue Lake) #2를 블렌딩하였다. 우선, PEO 및 염화나트륨을 배합하고 10분 동안 트윈셸 블렌더에서 블렌딩한 후, 피츠파트릭 M5A 분쇄기를 사용하여 분쇄하였다. 블루 레이크 #2를 40-메쉬 스크린으로 체질하고, PEO 및 염화나트륨의 일부를 첨가하였다. 터뷸라 (Turbular) 혼합기를 5분 동안 사용하여 성분들을 혼합한 후, 나머지 PEO 및 염화나트륨을 첨가하고, 트윈셸 블렌더에서 10분 동안 블렌딩하였다. 마그네슘 트레아레이트를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 블렌딩하였다.
정제 코어의 제조
이층 정제 코어는 7/16-인치 표준 원형 오목 (SRC) 평탄면 압형을 갖는 엘리자베스-하타 (Elizabeth-Hata) 삼층 프레스를 사용하여 약물-함유 조성물 454.5 mg 및 수팽윤성 조성물 150.5 mg을 배합함으로써 제조하였다. 정제 코어를 약 12.6 킬로폰드 (kp)의 경도로 압축하였다. 생성된 이층 정제 코어는 총 중량 605 mg을 가지며 총 40 mg 활성 지프라시돈을 함유하였다.
코팅의 도포
정제 코어의 코팅을 벡터 (Vector) LDCS-30 팬 코터에서 도포하였다. DF-1에 대한 코팅 용액은 중량비 7/3/5/85 (중량％)로 셀룰로스 아세테이트 (CA 398-10, 테네시주 킹스포트 소재의 이스트만 파인 케미컬 (Eastman Fine Chemical) 제품), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, 유니온 카르바이드 (Union Carbide)), 물 및 아세톤을 함유하였다. 마스터플렉스 (Masterflex) 펌프를 분당 20 g의 용액을 전달하였다. 팬 코터의 유입구 가열 건조 기체의 유속은 28℃로 설정된 배출구 온도와 함께 40 ft3/분으로 설정하였다. 22 psi의 공기를 사용하여 노즐과 베드 간 거리가 2 5/8 인치인 분무 노즐로부터 코팅 용액을 분무하였다. 팬 회전은 14 rpm으로 설정하였다. 그렇게 코팅된 정제를 트레이 건조기로 40℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 최종 건조 코팅 중량은 정제 코어의 약 10 중량％의 양이었다. 하나의 900 ㎛ 직경 홀을 각 DF-1 정제의 약물-함유 조성물 측면 상의 코팅에 레이저-드릴링하여 정제 당 하나의 전달 포트를 제공하였다.
투여 형태 DF-2
DF-2의 경우에 코팅 용액이 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 중량비 8/2/5/85 (중량％)로 함유하는 것을 제외하면 DF-1에 대해 약술한 동일한 절차를 이용하여 투여 형태 DF-2를 제조하였다.
투여 형태 DF-3
지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물을 함유하는 이중 삼투 투여 형태는 하기 과정을 이용하여 제조하였다.
약물-함유 조성물의 제조
약물-함유 조성물을 형성하기 위해, 10.0 중량％ 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 84.0 중량％ PEO (폴리옥스 WSR N80), 및 1.0 중량％ 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하였다. 약물-함유 조성물 성분들을 최초에 마그네슘 스테아레이트 없이 배합하고, 터뷸라 혼합기에서 20분 동안 블렌딩하고, 20 메쉬 체를 통과시킨 후, 다시 20분 동안 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트의 반은 그 후 블렌드에 첨가하고 혼합물은 4분 동안 더 블렌딩하였다. 다음, 벡터 TF 미니 롤러-임펠러 (롤러 압력 1 톤, 롤러 속도 2 rpm, 오거 스피드 1.0 rpm)를 사용하여 성분들을 롤러-압축한 후, 1500 rpm의 래스핑 스크린이 장착된 피츠파트릭 M5A 분쇄기를 사용하여 분쇄하였다. 마지막으로, 나머지 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 성분들을 4분 동안 다시 블렌딩하였다.
수팽윤성 조성물의 제조
수팽윤성 조성물을 형성하기 위해, 65.0 중량％ PEO (폴리옥스 WSR 응고제), 34.3 중량％ 염화나트륨, 0.5 중량％ 마그네슘 스테아레이트 및 0.2 중량％ 블루 레이크 #2를 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 블루 레이크 #2를 제외한 모든 성분들을 배합하고 20분 동안 블렌딩한 후, 20 메쉬 체를 통과시키고, 다시 20분 동안 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 블루 레이크 #2를 그 후 첨가하고, 혼합물을 4분 동안 블렌딩하였다.
정제 코어의 제조
이층 정제 코어는 15/32-인치 표준 원형 오목 (SRC) 평탄면 압형을 갖는 F 프레스를 사용하여 약물-함유 조성물 444 mg 및 수팽윤성 조성물 222 mg을 배합함으로써 제조하였다. 정제 코어를 약 9.1 kp의 경도로 압축하였다. 생성된 이층 정제 코어는 총 중량 666 mg을 가지며 총 40mg의 활성 지프라시돈을 함유한다.
코팅의 도포
정제 코어의 코팅을 벡터 LDCS-20 팬 코터로 도포하였다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 3.5/1.5/3/92 (중량％)의 중량비로 함유하였다. 팬 코터의 유입구 가열 건조 기체의 유속은 25℃로 설정된 배출구 온도와 함께 40 ft3/분으로 설정하였다. 20 psi의 질소를 사용하여 노즐과 베드 간 거리가 2 인치인 분무 노즐로부터 코팅 용액을 분무하였다. 팬 회전은 20 rpm으로 설정하였다. 그렇게 코팅된 정제를 트레이-건조기로 40℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 하나의 900 ㎛ 직경 홀을 각 정제의 약물-함유 조성물 측면 상의 코팅에 레이저-드릴링하여 정제 당 하나의 전달 포트를 제공하였다.
투여 형태 DF-4
투여 형태 DF-4는 하기를 제외하고는 DF-1에 대해 약술한 동일한 절차를 이용하여 제조하였다. 약물-함유 조성물은 11.96 중량％ 지프라시돈 메실레이트 3수화물, 82.04 중량％ PEO (폴리옥스 WSR N80), 5 중량％ 히드록시프로필 셀룰로스 및 1 중량％ 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물은 65.0 중량％ PEO (폴리옥스 WSR 응고제), 34.45 중량％ 염화나트륨, 0.5 중량％ 마그네슘 스테아레이트 및 0.05 중량％ 블루 레이크 #2로 이루어졌다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 8/2/5/85 (중량％)의 중량비로 함유하고, 코어 중량의 10.4 중량％의 양이었다. DF-4의 각 정제는 지프라시돈 40 mgA를 함유하였다.
투여 형태 DF-5
투여 형태 DF-5는 하기를 제외하고는 DF-1에 대해 약술한 동일한 절차루를 이용하여 제조하였다. 약물-함유 조성물은 7.7 중량％ 지프라시돈 메실레이트 3수화물, 31 중량％ 베타-시클로덱스트린, 59.9 중량％ PEO (폴리옥스 WSR N80), 0.4 중량％ 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS; MF 등급, 신에쓰사 제조) 및 1 중량％ 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물은 65.0 중량％ PEO (폴리옥스 WSR 응고제), 34.4 중량％ 염화나트륨, 0.5 중량％ 마그네슘 스테아레이트 및 0.1 중량％ 블루 레이크 #2로 이루어졌다. 정제 코어는 13/32-인치 표준 원형 오목 (SRC) 평탄면 압형을 사용하여 제조하였다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 8/2/5/85 (중량％)의 중량비로 함유하며, 코어 중량의 11.9 중량％의 양이었다. DF-5의 각 정제는 20 mgA의 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-6
투여 형태 DF-6는 약물-함유 조성물 중의 지프라시돈 메실레이트 및 술포부틸에테르 시클로덱스트린 (SBECD)의 공-냉동건조물을 사용하여 제조하였다. 공-냉동건조물은 SBECD 및 지프라시돈 메실레이트를 14.7:1 (w/w)의 비율로 함유하는 수용액을 동결시키고, 진공 하에서 고체로부터 수분을 제거하여 제조하였다. 생성된 고체 냉동건조된 케이크를 0.0315-인치 래스핑 플레이트 및 바 임펠러가 장착된 피츠파트릭 M5A 분쇄기를 사용하여 분쇄하였다.
투여 형태 DF-6는 하기를 제외하고는 DF-1에 대해 약술한 동일한 절차를 이용하여 제조하였다. 약물-함유 조성물은 38.4 중량％ 상기 공-냉동건조물, 60.2 중량％ PEO (폴리옥스 WSR N80), 0.4 중량％ 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (MF 등급, 신에쓰사 제조) 및 1 중량％ 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물은 65.0 중량％ PEO (폴리옥스 WSR 응고제), 34.4 중량％ 염화나트륨, 0.5 중량％ 마그네슘 스테아레이트 및 0.1 중량％ 블루 레이크 #2로 이루어졌다. 정제 코어는 7/16-인치 표준 원형 오목 (SRC) 평탄면 압형을 사용하여 제조하였다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 7/3/5/85 (중량％)의 중량비로 함유하며, 코어 중량의 19.5 중량％의 양이었다. DF-6의 각 정제는 20 mgA의 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-7
투여 형태 DF-7은 하기를 제외하고는 DF-3에 대해 약술한 동일한 절차를 이용하여 제조하였다. 약물-함유 조성물은 10.0 중량％ 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 15.0 중량％ HPMCAS (HF 등급, 신에쓰사 제조), 74.0 중량％ PEO (폴리옥스 WSR N80) 및 1.0 중량％ 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 약물-함유 조성물은 지프라시돈, HPMCAS 및 PEO를 터뷸라 혼합기에서 20분 동안 블렌딩하고 블렌드를 20-메쉬 스크린을 통과시킨 후, 추가 20분 동안 블렌딩하고, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 추가 4분 동안 블렌딩하여 제조하였다. 수팽윤성 조성물은 65.0 중량％ PEO (폴리옥스 WSR 응고제), 34.3 중량％ 염화나트륨, 0.5 중량％ 마그네슘 스테아레이트 및 0.2 중량％ 블루 레이크 #2로 이루어졌고 DF-3에 대해 약술한 바와 같이 제조하였다. 정제 코어는 15/32-인치 SRC 압형을 사용하여 제조하였다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 3.5/1.5/3/92 (중량％)의 중량비로 함유하며, 코어 중량의 18.4 중량％의 양이었다. 하나의 900 ㎛ 직경 홀은 각 정제의 약물-함유 조성물 측면 상의 코팅에 레이저-드릴링하였다. 생성된 이층 정제는 총 40 mg의 활성 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-8
투여 형태 DF-8은 상기한 "H" 등급의 HPMCAS (HPMCAS-HF, 신에쓰 ("F"는 미세 (fine)를 나타냄))의 코팅된 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물의 결정을 사용하여 제조하였다. 코팅된 결정은 35 중량％ 활성 (중량％A) 지프라시돈을 함유하였다. 투여 형태 DF-8은 하기를 제외하고는 DF-1에 대해 약술한 동일한 절차를 이용하여 제조하였다. 약물-함유 조성물은 25 중량％ 코팅 결정, 74 중량％ PEO (폴리옥스 WSR N80) 및 1 중량％ 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물은 65.0 중량％ PEO (폴리옥스 WSR 응고제), 34.3 중량％ 염화나트륨, 0.5 중량％ 마그네슘 스테아레이트 및 0.2 중량％ 블루 레이크 #2로 이루어졌다. 정제 코어는 7/16-인치 표준 원형 오목 (SRC) 평탄면 압형을 사용하여 제조하였다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 6.8/1.2/4/88 (중량％)의 중량비로 함유하고, 코어 중량의 8.1 중량％의 양이었다. DF-8의 각 정제는 40 mgA의 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-9
투여 형태 DF-9는 코팅이 코어 중량의 10 중량％의 양인 것을 제외하면 DF-8에 대해 약술한 동일한 절차를 이용하여 제조하였다. DF-9의 각 정제는 40 mgA의 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-10
투여 형태 DF-10는 입자 크기를 감소시키기 위해 코팅 전에 젯-분쇄된 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물의 코팅 결정을 함유하는 이층 삼투 정제로 이루어졌다. 투여 형태 DF-10은 하기 절차를 이용하여 제조하였다.
코팅 결정의 분무-건조에 의한 제조
젯-분쇄된 지프라시돈 코팅 결정은 입자 크기를 감소시키기 위해 지프라시돈 히드로클로라이드를 먼저 젯-분쇄하는 것을 제외하면 상기한 대로 분무 건조에 의해 형성하였다. 젯-분쇄된 지프라시돈은 지프라시돈 건조 분말을 두 질소 라인이 약 100 psi로 설정된 글렌 밀스 래보러토리 젯 분쇄기 (Glen Mills Laboratory Jet Mill)에 천천히 부어서 제조하였다. 분쇄된 물질을 평균 입자 크기 약 2 ㎛로 받는 용기에 수집하였다. 젯-분쇄된 지프라시돈 결정을 HPMCAS-HG로 코팅하였으며, 재차 건조 후 코팅된 결정의 특성은 하기와 같다:
파라미터 값
형태 구형 및 주름진 입자
평균 입자 직경 (㎛) 44
*Dv10, Dv50, Dv90 (㎛) 13, 40, 81
스팬 (D90-D10)/D50 1.7
벌크 비용적 (cc/g) 4.14
탭핑된 비용적 (cc/g) 2.65
하우스너 비율 1.56
*10 용적％의 입자는 D10보다 작은 직경을 갖고, 50 용적％의 입자는 D50보다 작은 직경을 갖고, 90 용적％의 입자는 D90보다 작은 입자를 갖는다.
정제 코어의 제조
약물-함유 조성물은 DF-7에 대해 약술한 절차를 이용하여 제조하였으며, 25.0 중량％ 지프라시돈 코팅 결정, 74.0 중량％ PEO (폴리옥스 WSR N80) 및 1.0 중량％ 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물은 65.0 중량％ PEO (폴리옥스 WSR 응고제), 34.3 중량％ 염화나트륨, 0.5 중량％ 마그네슘 스테아레이트 및 0.2 중량％ 블루 레이크 #2로 이루어졌으며, DF-3에 대해 약술한 대로 제조하였다. 정제 코어는 7/16-인치 SRC 압형을 사용하여 제조하였다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤을 4.25/0.75/2.5/92.5 (중량％)의 중량비로 함유하며, 코어 중량의 7.8 중량％의 양이었다. 하나의 900 ㎛ 직경 홀은 각 정제의 약물-함유 조성물 측면 상의 코팅에 레이저-드릴링하였다. 생성된 이층 정제는 총 40 mg의 활성 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-11
코팅량이 코어 중량의 10.2 중량％인 것을 제외하면 DF-10에 대해 약술한 동일한 절차를 이용하여 투여 형태 DF-11을 제조하였다. DF-11의 각각의 정제는 40 mgA의 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-12
투여 형태 DF-12는 지프라시돈 히드로클로라이드의 코팅된 결정을 사용하여 제조한 매트릭스 지속 방출형 정제로 이루어졌다. 코팅된 결정은 앞서 기술한 방법을 이용하여 제조하였으며, HPMCAS-HF로 코팅된 35 중량％의 활성 지프라시돈을 함유하였다. 매트릭스 정제는 42 중량％의 코팅된 결정, 42 중량％의 소르비톨, 15 중량％의 HPMC (K1000LV) 및 1 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 정제는 우선 코팅된 결정, 소르비톨 및 HPMC를 트윈셸 블렌더 내에서 20분간 블렌딩하고, 피츠파트릭 M5A 분쇄기로 분쇄한 후 트윈셸 블렌더에서 추가로 20분간 블렌딩함으로써 제조하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 다시 5분간 블렌딩하였다. 555.5 mg의 혼합물 및 11-mm SRC 평탄면 압형을 사용하여 F 프레스로 정제를 제조하였다. 정제 코어를 약 11 kp의 경도로 압축하였다. 생성된 지속 방출형 매트릭스 정제는 총 80 mg의 활성 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-13
투여 형태 DF-13은 습식 과립화된 지프라시돈 히드로클로라이드 및 HPMCAS (HF 등급, 신에쓰사 제조)의 혼합물을 사용하여 제조한 매트릭스 지속 방출형 정제로 이루어졌다. 습식 과립을 형성하기 위해, 지프라시돈 히드로클로라이드 및 HPMCAS를 터뷸라 혼합기에서 4분간 혼합하였다. 생성된 물리적 혼합물은 34 중량％A의 지프라시돈을 함유하였다. 이어서 이소프로필 알코올/물의 85/15 (w/w) 혼합물에 용해된 10 중량％의 HPMCAS (HF 등급, 신에쓰사 제조)로 이루어진 결합제 용액을 제조하였다. 이어서 물리적 혼합물의 10-gm 샘플 및 결합제 용액의 4-gm 샘플을 막자사발 및 막자로 배합하고 손으로 습식 과립화하였다. 생성된 과립을 이어서 40℃의 오븐에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 생성된 습식 과립화물은 36 중량％A의 지프라시돈을 함유하였다.
매트릭스 정제는 40 중량％의 지프라시돈 히드로클로라이드 및 HPMCAS의 습식 과립화 혼합물, 44 중량％의 소르비톨, 15 중량％의 HPMC (K100LV) 및 1 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 정제는 우선 과립화 혼합물, 소르비톨 및 HPMC를 트윈셸 블렌더 내에서 20분간 블렌딩하고, 피츠파트릭 M5A 분쇄기로 분쇄한 후 트윈셸 블렌더에서 추가로 20분간 블렌딩함으로써 제조하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 다시 5분간 블렌딩하였다. 555.5 mg의 혼합물 및 11-mm SRC 평탄면 압형을 사용하여 F 프레스로 정제를 제조하였다. 정제 코어를 약 8 kp의 경도로 압축하였다. 생성된 지속 방출형 매트릭스 정제는 총 80 mg의 활성 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-14
투여 형태 DF-14는 지프라시돈 히드로클로라이드의 코팅된 결정을 사용하여 제조한 매트릭스 지속 방출형 정제로 이루어졌다. 코팅된 결정은 앞서 기술한 방법을 이용하여 제조하였으며, HPMCAS (HF 등급)로 코팅된 35 중량％의 활성 지프라시돈을 함유하였다. 매트릭스 정제는 30 중량％의 코팅된 결정, 29 중량％의 분무 건조된 락토스, 40 중량％의 PEO (폴리옥스 WSRN-10) (100,000 달톤), 및 1 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 정제는 우선 코팅된 결정, 락토스 및 PEO를 트윈셸 블렌더 내에서 20분간 블렌딩하고, 피츠파트릭 M5A 분쇄기로 분쇄한 후 트윈셸 블렌더에서 추가로 20분간 블렌딩함으로써 제조하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 다시 5분간 블렌딩하였다. 0.30 인치 x 0.60 인치의 치수를 갖는 캐플릿 형태의 압형을 사용하며 혼합물 381 mg을 사용하여 F 프레스로 정제를 제조하였다. 정제 코어를 약 13 kp의 경도로 압축하였다. 생성된 지속 방출형 매트릭스 정제는 총 40 mg의 활성 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-15
투여 형태 DF-15는 장용성 코팅으로 코팅된 투여 형태 DF-14로 이루어졌다. 코팅 용액은 55.8 중량％의 물 중 41.7 중량％의 유드라지트 L30-D55 및 2.5 중량％의 트리에틸시트레이트로 이루어졌다. 코팅을 LDCS-20 팬 코터로 도포하였다. 코팅 중량은 코팅되지 않은 코어 중량의 10 중량％였다. 생성된 지속 방출형 매트릭스 정제는 총 40 mg의 활성 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-16
투여 형태 DF-16은 다음과 같이 변경한 것을 제외하면 DF-3에 대해 약술한 절차를 이용하여 제조한 이층 삼투 정제로 이루어졌다. 약물층은 지프라시돈의 히드로클로라이드 염의 결정의 코팅에 대해 약술한 절차를 이용하여 HPMCAS (H 등급)로 코팅된 지프라시돈의 토실레이트 염 형태의 결정을 함유하였다. 코팅된 결정은 35 중량％의 활성 지프라시돈을 함유하였다. 약물층 조성물은 25 중량％의 지프라시돈 토실레이트의 코팅된 결정, 74 중량％의 PEO (폴리옥스 WSR N80), 및 1 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물은 65.0 중량％의 PEO (폴리옥스 WSR 응고제), 34.3 중량％의 염화나트륨, 0.5 중량％의 마그네슘 스테아레이트 및 0.2 중량％의 블루 레이크 #2로 이루어졌다. 7/16-인치 표준 원형 오목 (SRC) 평탄면 압형을 사용하여 정제 코어를 제조하였다. 코팅 용액은 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤 (중량비 4.25/0.75/2.5/92.5 (중량％))을 함유하며, 코어 중량의 10.4 중량％의 양이었다. DF-16의 각각의 정제는 40 mgA의 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-17
투여 형태 DF-17은 지프라시돈의 지속 방출을 제공하는 단층 삼투 정제로 이루어졌다. 투여 형태는 상술한 바와 같이 HPMCAS (H 등급)로 코팅된 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물 결정을 함유하였다. 정제 코어는 26.5 중량％의 지프라시돈의 코팅된 결정, 60.0 중량％의 소르비톨, 8.0 중량％의 히드록시 에틸 셀룰로스 (나트로솔 (Natrosol) 250HX), 1.5 중량％의 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 3.0 중량％의 히드록시프로필 셀룰로스 (클루셀 (Klucel) EXF), 및 1.0 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 정제 코어를 형성하기 위해, 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분을 트윈셸 블렌더에서 15분간 블렌딩하였다. 이어서 블렌드를 0.031-인치 코니두르 (Conidur) 래스핑 스크린이 장착된 피츠밀 (Fitzmill) M5A를 통해 200 rpm에서 통과시켰다. 이어서 블렌드를 트윈셸 블렌더로 되돌려 추가로 15분간 블렌딩하였다. 이어서 블렌드에 절반의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 추가로 3분간 블렌딩하였다. 이어서 건조 블렌드는 "S" 롤을 가진 벡터 프로인트 TF 미니 (Vector Freund TF Mini) 롤러 압밀기를 사용하여 롤 압력 390 내지 400 psi, 롤러 속도 3 내지 4 rpm, 및 축 속도 4 내지 6 rpm으로 롤러 압밀하였다. 롤러 압밀된 리본을 이어서 피츠밀 M5A를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 물질을 트윈셸 블렌더로 되돌려 10분간 블렌딩하고, 이 때 나머지 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 추가로 3분간 블렌딩하였다. 이어서 0.2838 인치 x 0.5678 인치의 변형 타원 압형을 사용하여 킬리언 (Killian) T100 정제 프레스로 정제 코어를 형성하였다. 코팅 용액이 CA 398-10, PEG 3350, 물 및 아세톤 (중량비 4.5/1.5/5/89 (중량％))을 함유하고 코어 중량의 7.5 중량％의 양인 것을 제외하면 DF-1에 대해 약술한 절차를 이용하여 코팅을 정제 코어에 도포하였다. DF-17의 각각의 정제는 40 mgA의 지프라시돈을 함유하였다.
투여 형태 DF-18
투여 형태 DF-18은 다음 절차를 이용하여 제조한 지속 방출형 다중미립자로 이루어졌다. 다중미립자는 40 중량％의 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 50 중량％의 COMPRITOL 888 ATO (미국 뉴저지주 파라머스 소재의 개터포세사 (Gattefosse Corporation) 제조의, 13 내지 21 중량％의 글리세릴 모노베헤네이트, 40 내지 60 중량％의 글리세릴 디베헤네이트 및 21 내지 35 중량％의 글리세릴 트리베헤네이트의 혼합물), 및 10 중량％의 폴록사머 407 (미국 뉴저지주 마운틴 올리브 소재의 바스프사 (BASF Corporation)로부터 LUTROL F127로 시판)로 이루어지고, 이하의 용융-동결 절차를 이용하여 제조하였다. 우선, COMPRITOL 888 ATO 및 LUTROL F127을 가열된 주사기 배럴 내에서 90℃에서 용융시켰다. 이어서 지프라시돈을 첨가하고 용융된 성분 중 약물의 현탁액을 700 rpm으로 5분간 교반하였다.
이어서 주사기 펌프를 사용하여, 공급물 현탁액을 75 g/분의 속도로 회전 원반 분무기의 중앙으로 펌핑하였다. 주문 제작한 회전 원반 분무기는 사발형의 직경 10.1 cm (4 인치)의 스테인레스강 디스크로 이루어졌다. 회전 원반 분무기의 표면을 디스크 표면 아래의 박막 가열기를 사용하여 100℃로 유지하고 10,000 rpm으로 원반을 회전시켰다. 회전 원반 분무기로 형성된 다중미립자를 대기하에 응결시켜 총 25 g의 다중미립자를 수집하였다. 평탄한 구형 다중미립자의 평균 입경은 주사 전자 현미경 (SEM)으로 측정하여 약 110 ㎛였다.
투여 형태 DF-19
투여 형태 DF-19를 다음과 같이 제조하였다. 우선 장용성 코팅된 지속 방출형 코어를 지프라시돈 히드로클로라이드의 중합체 코팅된 결정을 함유하는 매트릭스 지속 방출형 코어를 포함하도록 제조하였다. 코팅된 결정은 앞서 기술한 방법을 이용하여 제조하였으며, HPMCAS (H 등급)로 코팅된 35 중량％의 활성 지프라시돈을 함유하였다. 매트릭스 정제는 30 중량％의 코팅된 결정, 29 중량％의 분무 건조된 락토스, 40 중량％의 PEO (폴리옥스 WSRN-10) (100,000 달톤) 및 1 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 정제는 우선 코팅된 결정, 락토스 및 PEO를 트윈셸 블렌더 내에서 20분간 블렌딩하고, 피츠파트릭 M5A 분쇄기로 분쇄한 후 트윈셸 블렌더에서 추가로 20분간 블렌딩함으로써 제조하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 다시 5분간 블렌딩하였다. 0.30 인치 x 0.60 인치의 치수를 갖는 캐플릿 형태의 압형을 사용하며 혼합물 381 mg을 사용하여 F 프레스로 정제를 제조하였다. 정제 코어를 약 12 내지 14 kp의 경도로 압축하였다. 생성된 지속 방출형 매트릭스 정제는 총 40 mg의 활성 지프라시돈을 함유하였으며 총 질량은 약 380 mg이었다.
이어서 DF-19를 장용성 코팅으로 코팅하였다. 코팅 용액은 55.8 중량％의 물 중 41.7 중량％의 유드라지트 L30-D55 및 2.5 중량％의 트리에틸시트레이트로 이루어졌다. 코팅을 LDCS-20 팬 코터에서 도포하였다. 코팅 중량은 코팅되지 않은 코어 중량의 10 중량％였다. 생성된 장용성 코팅된 지속 방출형 매트릭스 정제의 총 질량은 약 419 mg이었다.
이어서 즉시 방출형 코팅을 장용성 지속 방출형 코어에 도포하였다. 젯 분쇄로 분쇄한 지프라시돈 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 함유하는 아세톤 중 코팅 현탁액을 형성하였다. 약물 및 중합체는 합쳐서 현탁액의 2 내지 15 중량％였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고 사용 전 250 ㎛ 스크린으로 여과하여 분무기 노즐을 폐색시킬 수 있는 임의의 중합체 입자를 제거하였다. 장용성 코팅된 지속 방출형 코어를 팬 코터에서 코팅하였다. 분무가 끝나면 코팅된 투여 형태를 트레이 건조기에서 1시간 동안 40℃로 건조하였다.
투여 형태 DF-20
다음과 같이 변경한 것을 제외하면 DF-6에 대해 약술한 것과 동일한 절차를 이용하여 투여 형태 DF-20을 제조하였다. 약물 함유 조성물은 상기한 38.4 중량％의 공-친액성 물질, 56.1 중량％의 PEO (폴리옥스 WSR N80), 4.5 중량％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HF 등급, 신에쓰사 제조) 및 1 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다.
투여 형태 DF-21
다음과 같이 변경한 것을 제외하면 DF-6에 대해 약술한 것과 동일한 절차를 이용하여 투여 형태 DF-21을 제조하였다. 약물 함유 조성물은 상기한 38.4 중량％의 공-친액성 물질, 56.1 중량％의 PEO (폴리옥스 WSR N80), 2.25 중량％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HF 등급, 신에쓰사 제조), 2.25 중량％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (MF 등급, 신에쓰사 제조) 및 1 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다.
투여 형태 DF-22
다음과 같이 변경한 것을 제외하면 DF-6에 대해 약술한 것과 동일한 절차를 이용하여 투여 형태 DF-22를 제조하였다. 약물 함유 조성물은 상기한 38.4 중량％의 공-친액성 물질, 58.4 중량％의 PEO (폴리옥스 WSR N80), 1.1 중량％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HF 등급, 신에쓰사 제조), 1.1 중량％의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (MF 등급, 신에쓰사 제조) 및 1 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다.
투여 형태 DF-23
다음과 같이 변경한 것을 제외하면 DF-14에 대해 약술한 것과 동일한 절차를 이용하여 투여 형태 DF-23을 제조하였다. 앞서 기술한 방법을 이용하여 HPMCAS (H 등급) 및 HPMCAS (M 등급)의 1:1 혼합물로 코팅된 35 중량％의 활성 지프라시돈을 함유하는 코팅된 결정을 제조하였다.
투여 형태 DF-24
투여 형태 DF-24는 DF-15에 도포한 장용성 코팅으로 코팅된 투여 형태 DF-23으로 이루어졌다. 앞서 기술한 방법을 이용하여 HPMCAS (H 등급) 및 HPMCAS (M 등급)의 1:1 혼합물로 코팅된 35 중량％의 활성 지프라시돈을 함유하는 코팅된 결정을 제조하였다.
투여 형태 DF-25
다음과 같이 변경한 것을 제외하면 DF-14에 대해 약술한 것과 동일한 절차를 이용하여 투여 형태 DF-25를 제조하였다. 매트릭스 정제는 26.9 중량％의 공-친액성 물질, 1.65 중량％의 HPMCAS (H 등급, 신에쓰사 제조), 1.65 중량％의 HPMCAS (M 등급, 신에쓰사 제조), 29 중량％의 분무 건조된 락토스, 40 중량％의 PEO (폴리옥스 WSRN-10) (100,000 달톤) 및 1 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 생성된 지속 방출형 매트릭스 정제는 총 20 mg의 활성 지프라시돈을 함유하였다.
대조군 투여 형태 C1
대조군 투여 형태 C1은 40 mgA의 지프라시돈을 함유하는 시판의 게오돈 (상표명) 캡슐로 이루어졌다. 캡슐은 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 락토스, 예비젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다.
대조군 투여 형태 C2
대조군 투여 형태 C2는 즉시 방출형 캡슐 내의 22.65 중량％의 지프라시돈 메실레이트 3수화물, 66.10 중량％의 락토스, 10 중량％의 예비젤라틴화 전분, 및 1.25 중량％의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다. 각각의 캡슐은 20 mgA의 지프라시돈을 함유하였다.
대조군 투여 형태 C3
대조군 투여 형태 C3은 20 mgA의 지프라시돈을 함유하는 시판의 게오돈 (상표명) 캡슐로 이루어졌다. 캡슐은 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 락토스, 예비젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하였다.
대조군 투여 형태 C4
대조군 투여 형태 C4는 20 mgA의 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물을 함유하는 즉시 방출형 정제로 이루어졌다. 정제를 형성하기 위해 22.61 중량％의 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 51.14 중량％의 무수 락토스, 20.0 중량％의 미정질 셀룰로스 및 5.0 중량％의 히드록시프로필 셀룰로스를 우선 V-블렌더를 이용하여 30분간 블렌딩하였다. 이어서, 0.75 중량％의 마그네슘을 첨가하고 3분간 블렌딩하였다. 블렌드는 "DPS" 롤을 가진 프로인트 TF-미니 롤러 압밀기를 사용하여 회전 속도 5 rpm, 압밀력 30 kg/cm2, 및 송곳 속도 18 rpm으로 리본으로 롤러 압밀하였다. 500 rpm으로 작동하는 2A-1601-173 임펠러 및 2A-040G03122329 스크린이 장착된 코밀 (Comil; 197S)을 사용하여 과립화하였다. 과립의 탭핑되지 않은 비용적 및 탭핑된 비용적은 각각 1.66 및 1.12 cm3/g이었다.
과립화물을 트윈셸 블렌더에 첨가하고 혼합물을 10분간 블렌딩하였다. 최종량의 마그네슘 스테아레이트 (0.5 중량％)를 첨가하고 과립화물을 추가로 3분간 블렌딩하였다. 7/32" 표준 원형 오목 (SRC) 평탄면 압형을 갖는 킬리언 T-100 회전 정제 프레스를 사용하여 목적 경도 6 내지 8 kP의 100 mg 정제를 제조하였다. 백색 오파드리 II 필름 코트 (정제 중량의 4 중량％) 및 투명 오파드리 오버코트 (정제 중량의 0.5 중량％)를 벡터/프로인트 HCT-30 팬 코터에서 정제에 도포하였다.
시험관내 방출 시험
다음과 같이 직접 약물 분석을 이용하여 DF-1 내지 DF-18의 시험관내 방출 시험을 실시하였다. 투여 형태를 우선 모의 장 완충액의 용해 매질 900 mL를 함유하는 교반된 USP 유형 2 디소에트 플라스크에 두었다. DF-1 내지 DF-9에 대해서, 모의 장 완충액은 50 mM NaH2PO4 및 2 중량％의 소듐 라우릴 술페이트로 이루어지며 pH 7.5로 조정하였다. DF-10 내지 DF-13 및 DF-16 내지 DF-18에 대해서, 모의 장 완충액은 50 mM NaH2PO4 및 2 중량％의 소듐 라우릴 술페이트로 이루어지며 pH 6.5로 조정하였다. DF-14 및 DF-15에 대해서, 모의 장 완충액은 6 mM NaH2PO4, 150 mM NaCl 및 2 중량％의 소듐 라우릴 술페이트로 이루어지며 pH 6.5로 조정하였다. 플라스크 내에서, 투여 형태를 와이어 지지체 내에 두어 투여 형태가 플라스크 바닥으로부터 떨어지게 하여 모든 표면이 이동하는 완충액에 노출되도록 하고, 패들을 이용하여 용액을 50 또는 75 rpm으로 교반하였다. 용해 매질의 샘플을 자동으로 리셉터 용액이 대체되는 반켈 VK8000 오토샘플링 디소에트를 사용하여 주기적으로 취하였다. 이어서 조르박스 RxC8 릴라이언스 컬럼 및 315 nm의 UV 흡수에서 55％ (50 mM 인산이수소칼륨, pH 6.5)/45％ 아세토니트릴로 이루어진 이동상을 사용하여 HPLC로 용해 매질 중 용해된 약물의 농도를 측정하였다. 약물 표준물에 대한 샘플의 UV 흡수도를 비교하여 약물 농도를 계산하였다. 이어서 매질 중 약물의 농도 및 매질의 용적으로부터 용해 매질 중 용해된 약물의 질량을 계산하여 투여 형태에 최초 존재하는 약물의 질량의 백분율로서 나타내었다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112006014726011-PCT00002
Figure 112006014726011-PCT00003
Figure 112006014726011-PCT00004
즉시 방출형 (IR) 시판 게오돈 (상표명) 캡슐에 대한 결과는 시험관내 시험 매질에 도입된 후 최초 2시간 동안 95 중량％ 초과의 지프라시돈이 방출되었음을 나타내었다.
다음과 같이 변경한 것을 제외하면 상술한 직접 약물 분석 방법을 이용하여 다중미립자 투여 형태 DF-18의 시험관내 시험을 수행하였다. 다중미립자 투여 형태를 작은 비이커에 두고 용해 매질 샘플로 예비 습윤시켰다. 예비 습윤시킨 다중미립자를 이어서 시간 0에서 용해 매질에 첨가하였다. 패들을 사용하여 50 rpm의 속도로 용해 매질을 교반하였다. 용해 매질에 충분량의 다중미립자를 첨가하여 모든 지프라시돈이 방출되었을 때 지프라시돈 농도가 90 ㎍A/mL가 되도록 하였다. 상술한 바와 같이 HPLC를 사용하여 약물 농도를 측정하였다. 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure 112006014726011-PCT00005
표 6 및 표 7의 데이터로부터 투여 형태에 최초 존재한 지프라시돈의 80 중량％ 및 90 중량％가 방출되는 시간을 측정하여 하기 표 8에 나타내었다.
Figure 112006014726011-PCT00006
실시예 1
건강한 대상체 중 상 1, 개방, 랜덤화, 교차, 단일 투여 연구에서 인간 생체내 시험에서 지속 방출형 투여 형태 DF-1 및 DF-2, 및 대조군 투여 형태 C1을 시험하였다. 건강한 인간 지원자에게 식후 상태에서 각각 40 mgA의 지프라시돈을 함유하는 투여 형태를 투여하였다.
투여 후 혈장 샘플을 복수회 수집하여 지프라시돈 농도를 측정하였다. 하기 표 9는 상기 시험으로부터 얻은 Cmax (ng/mL), AUC0-inf (ng-hr/mL), 및 Tmax (hr)을 나타낸다. 표 9에 제공된 결과는 최초 투여 후의 결과이며 항정 상태 값이 아니다.
Figure 112006014726011-PCT00007
표 9의 데이터는 지속 방출형 투여 형태 DF-1 및 DF-2가 IR 대조군 투여 형태보다 낮은 Cmax 값을 제공하며, C1에 의해 제공된 것의 각각 85％ 및 44％의 Cmax 값을 제공하였음을 나타낸다. 또한, DF-1 및 DF-2에 대한 Cmax/C24의 비는 C1에 의해 제공된 것보다 낮았다.
실시예 2
실시예 1에 대해 약술한 절차를 이용하여 지속 방출형 투여 형태 DF-4 및 DF-5를 인간 생체내 시험에서 시험하였다. 건강한 인간 지원자에게 식후 상태에서 투여 형태를 투여하였다. 각각의 대상체에게 DF-5의 두 정제를 투여하여 40 mgA의 지프라시돈이 투여되도록 하였다.
투여 후 혈장 샘플을 복수회 수집하여 지프라시돈 농도를 측정하였다. 하기 표 10은 상기 시험으로부터 얻은 Cmax (ng/mL), AUC0-inf (ng-hr/mL), Tmax (hr)뿐만 아니라 C12 및 C24 값을 나타낸다. 표 10에 제공된 결과는 최초 투여 후의 결과이며 항정 상태 값이 아니다. 또한 표 10에는 앞서 기술한 IR 대조군 C1에 대한 결과도 포함되어 있다.
Figure 112006014726011-PCT00008
표 10의 데이터는 지속 방출형 투여 형태 DF-4 및 DF-5가 대조군 C1보다 낮은 Cmax 값을 제공하며, C1에 의해 제공된 것의 각각 37％의 Cmax 값을 제공하였음을 나타낸다. 또한, DF-4 및 DF-5에 대한 Cmax/C24의 비는 C1에 의해 제공된 것보다 낮았다.
실시예 3
비글종 개를 사용하여 지속 방출형 투여 형태 DF-3, DF-7, DF-8, DF-9, DF-10, DF-11, DF-15, 및 대조군 투여 형태 C1을 생체내 시험으로 시험하였다. 개에게 연구 전날 한 캔의 클리니케어 케이나인 리퀴드 다이어트 (Clinicare Canine Liquid Diet)를 먹였다. 개들에게는 물을 자유롭게 마시도록 허용하였다. 연구일 아침, 개에게 50 g의 건조 식품을 15분간 먹도록 하였다. 개들이 섭취를 끝내면 투여량 투여 직후 급식을 통해 50 mL의 물과 함께 소정의 투여 형태를 투여하였다. 이어서 개들을 연구 동안 대사실에 두거나 개별적으로 연구하였다. 개들은 투여량 투여 8시간 후 자유롭게 물을 마시게 하고 정규 배식을 공급받았다.
투여 후 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간에서 20 게이지 니들을 갖는 소듐 헤파린 함유 혈장 혈청 분리 튜브를 사용하여 경정맥 또는 두부 정맥으로부터 6 ml의 전혈 샘플을 채취하였다. 샘플을 냉장된 (5℃) 원심분리기에서 2500 rpm으로 15분간 회전시켰다. 생성된 혈장 샘플을 2 ml 극저온 플라스틱 튜브에 붓고 샘플링 시간 후 30분 내에 냉동기 (-20℃)에 저장하였다. 이어서 HPLC를 사용하여 샘플을 분석하였다. 하기 표 11에 이들 결과를 요약하였다. 표 11에 제공된 결과는 최초 투여 후의 결과이며 항정 상태 값이 아니다.
Figure 112006014726011-PCT00009
표 11의 데이터는 지속 방출형 투여 형태가 IR 대조군 C1보다 낮은 Cmax를 제공하며, C1으로 얻은 것의 17％ 내지 40％의 Cmax 값을 제공하였음을 나타낸다. 또한, 지속 방출형 투여 형태는 IR 대조군 (C1)에 의해 제공된 것보다 현저히 낮은 Cmax/C24의 비를 제공하였으며, 그 값은 C1의 13％ 미만 내지 40％ 미만 범위였다.
실시예 4
즉시 방출형 및 지속 방출형 지프라시돈 투여 형태 둘 다의 인간에 대한 연구를 수행하였으며, 그 결과를 목적하는 혈중 지프라시돈 항정 상태 농도를 달성하기 위한 적절한 투여 형태를 결정하기 위한 모델링 연구의 기초로서 사용하였다. 모델링 결과는 바람직한 Cmax (혈액), Cmin(혈액), 및 Cmax/Cmin 비율을 제공하는 투여 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
지속 방출형 투여 형태 DF-2 및 IR 경구 캡슐 C1에 대해 실시예 1에서 수행된 연구 결과로부터 혈중 농도 대 시간 데이터를 수집하였다. 또한, 즉시 방출형 정제 C4에 대한 별도 연구로부터 혈중 농도 대 시간 데이터를 수집하였다. 데이터는 첫 번째 순서 흡수 및 제거로 1구획 약동학 모델을 사용하여 적합하게 하였다. 모델로부터 유도된 평균 약동학 파라미터를 하기 표 12에 나타내었다.
Figure 112006014726011-PCT00010
(CL/F = 청소/경구 생체이용률; V = 분포 용적; Ka = 흡수율 상수; Tlag = 지체 시간; 및 AUC = 곡선 아래 혈액 면적 중 지프라시돈 농도)
이어서 모델 결과를 이용하여 상이한 투여 간격에서의 다양한 모델 투여 형태에 대해 지프라시돈 (혈장)의 다양한 항정 상태 혈중 농도를 계산하였다. 산출된 항정 상태 혈중 (혈장) 지프라시돈 농도 및 약동학 파리미터를 하기 표 13에 나타내었다.
Figure 112006014726011-PCT00011
(BID = 1일 2회 투여; QD = 1일 1회 투여; Tmax = Cmax까지의 시간 (시간))
결과는 각각의 지속 방출형 투여 형태가 IR 경구 캡슐 및 IR 정제에 비해 개선된 성능을 달성할 것으로 예상됨을 나타낸다. 예를 들어, 60 mgA의 IR 경구 캡슐과 60 mgA의 지속 방출형 투여 형태를 비교하면, 지속 방출형 투여 형태가 Cmax를 현저히 낮추는 반면 대략 동일한 Cmin을 제공한다. 60 mgA의 IR 경구 캡슐의 Cmax는 155 ng/ml일 것으로 예상되는 반면, 60 mgA의 지속 방출형 투여 형태의 Cmax는 104 ng/ml일 것으로 예상되었다.
모델링은 또한 동일한 양의 지프라시돈을 함유하는 IR 투여 형태에 비해 Cmax를 증가시키지 않으면서 더 높은 투여량의 지프라시돈을 지속 방출형 투여 형태로 투여할 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 모델에 따르면 90 mgA의 지속 방출형 투여 형태는 156 ng/ml의 Cmax 및 91.8 ng/ml의 Cmin을 제공할 것으로 예상된다. 반면, IR 경구 캡슐은 155 ng/ml의 Cmax를 제공하지만 단지 59 ng/ml의 Cmin을 제공할 것이다. 따라서, 모델에 따르면 50％ 더 많은 지프라시돈을 갖는 지속 방출형 투여 형태가 IR 경구 캡슐에 비해 Cmax를 현저히 증가시키지 않지만 Cmin을 현저히 증가시킬 것으로 예상된다.
또한, 지속 방출형 투여 형태는 특정 투여량의 지프라시돈을 1일 1회 투여하는 것을 가능하게 하는 계산된 항정 상태 혈중 (혈장) 지프라시돈 농도를 제공한다. 120 mgA의 지프라시돈을 함유하는 지속 방출형 투여 형태가 1일 1회 투여되는 경우 25.1 ng/ml의 Cmin 및 148 ng/ml의 Cmax를 제공하며, 이는 둘 다 지프라시돈에 대한 목적하는 항정 상태 혈중 농도 범위 내이다. 반면, 120 mgA의 지프라시돈을 함유하는 IR 경구 캡슐은 16.6 ng/ml의 Cmin을 제공할 것으로 예상되며, 이는 20 ng/ml의 목적하는 최소 지프라시돈 혈중 농도 미만이다.
끝으로, 모델 결과를 취합하여 즉시 방출형 및 지속 방출형 부분을 둘 다 갖는 투여 형태의 성능을 예상하였다. 용량 반응을 단순한 선형으로 간주하여 DF-2에 대한 모델링 결과를 C4로부터의 모델링 결과와 취합하였다. 예를 들어, "SR30+IR30" 제형은 지속 방출형 부분이 DF-2처럼 거동하고 즉시 방출형 부분이 C4처럼 거동하는 30 mgA의 지속 방출형 부분 및 30 mgA의 즉시 방출형 부분을 갖는 투여 형태에 상응한다. 모델 결과를 하기 표 15에 나타내었으며, 비교를 위해 60 mgA의 즉시 방출형 경구 캡슐 (C1)에 대한 결과를 함께 나타내었다.
Figure 112006014726011-PCT00012
(SR은 DF-2로부터 유도된 파라미터에 상응하며, IR은 C4로부터 유도된 파라미터에 상응함)
결과는 즉시 방출형 및 지속 방출형 부분을 둘 다 갖는 투여 형태가 우수한 성능을 달성할 것으로 예상됨을 나타낸다. 모든 투여 형태는 50 ng/ml 초과의 항정 상태 Cmin 및 330 ng/ml 미만의 Cmax를 달성할 것으로 예상되었다. 몇몇 투여 형태는 50 ng/ml 초과의 항정 상태 Cmin 및 200 ng/ml 미만의 항정 상태 Cmax를 제공할 것으로 예상되었다 (SR30+IR30; SR30+1R45; SR40+IR30; 및 SR60+IR30).
도 1은 SR30+IR30 투여 형태에 대한 모델로부터 계산한 지프라시돈 혈중 농도를 나타낸다. 실선은 계산된 최초 투여 후 지프라시돈 혈중 농도 (혈장)를 나타내고, 점선은 항정 상태 지프라시돈 혈중 농도 (혈장)를 나타낸다. 도 2는 SR60+IR30 투여 형태에 대해 계산된 결과를 나타낸다. 두 경우 모두, 투여 형태는 50 ng/ml 초과의 항정 상태 Cmin 및 200 ng/ml 미만의 항정 상태 Cmax를 달성할 것으로 예상된다.
상기 명세서에 채용된 용어 및 표현은 한정하기 위한 것이 아닌 서술하기 위한 용어로서 명세서에 사용되었으며, 그러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 나타내고 기술된 특징의 등가물 및 그의 부분을 배제하려는 의도는 없고, 본 발명의 범위는 이하의 청구의 범위에 의해서만 기술되고 한정된다는 것으로 인정된다.

Claims (51)

  1. 제약상 유효량의 지프라시돈 및 상기 지프라시돈의 적어도 일부를 방출하기 위한 지속 방출 수단을 포함하며, 항정 상태를 달성하기 위한 투여 후 20 ng/ml 이상의 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도 (Cmin) 및 330 ng/ml 미만의 항정 상태 최대 혈중 지프라시돈 농도 (Cmax)를 제공하는 지속 방출형 경구 투여 형태.
  2. 제약상 유효량인 30 mgA 이상의 지프라시돈을 포함하며, 900 mL의 모의 장 완충액의 용해 매질인 시험관내 사용 환경으로 투여 후 최초 2시간 동안 투여 형태로부터 상기 지프라시돈의 90 중량％ 이하를 방출하는, 지프라시돈을 포함하는 지속 방출형 경구 투여 형태.
  3. 제약상 유효량의 지프라시돈 및 상기 지프라시돈의 적어도 일부를 방출하기 위한 지속 방출 수단을 포함하며, 상기 지속 방출 수단 중 상기 지프라시돈의 적어도 일부가 결정질 지프라시돈 및 시클로덱스트린과 조합된 지프라시돈 중 하나 이상인 지속 방출형 경구 투여 형태.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, pH 7.5 및 37℃에서의, 2 중량％의 소듐 라우릴 술페이트를 함유하는 50 mM NaH2PO4로 이루어진 900 mL의 모의 장 완충액의 용해 매 질의 시험관내 사용 환경으로 투여된 후 최초 2시간 동안 투여 형태로부터 90 중량％ 이하의 상기 지프라시돈을 방출하며, 30 mgA 이상의 지프라시돈을 포함하는 투여 형태.
  5. 제4항에 있어서, 상기 사용 환경에 투여 후 최초 2시간 동안 상기 지프라시돈의 80 중량％ 이하를 방출하는 투여 형태.
  6. 제5항에 있어서, 상기 사용 환경에 투여 후 최초 2시간 동안 상기 지프라시돈의 70 중량％ 이하를 방출하는 투여 형태.
  7. 제2항에 있어서, 상기 사용 환경에 투여 후 최초 2시간 동안 상기 지프라시돈의 80 중량％ 이하를 방출하는 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 형태 중 상기 지프라시돈의 약 80 중량％ 이상을 방출하는 시간이 4시간 이상인 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 형태 중 상기 지프라시돈의 약 80 중량％ 이상을 방출하는 시간이 6시간 이상인 투여 형태.
  10. 제9항에 있어서, 투여 후 최초 2시간 동안 상기 지프라시돈의 70 중량％ 이 하가 상기 사용 환경으로 방출되는 투여 형태.
  11. 제1항에 있어서, 환자에게 1일 2회 투여 후, 2.6 미만의 상기 Cmax 대 상기 Cmin의 항정 상태 비율을 제공하는 투여 형태.
  12. 제11항에 있어서, 상기 Cmax 대 상기 Cmin의 항정 상태 비율이 2.4 미만인 투여 형태.
  13. 제12항에 있어서, 상기 Cmax 대 상기 Cmin의 항정 상태 비율이 2.2 미만인 투여 형태.
  14. 제1항에 있어서, 환자에게 1일 1회 투여 후, 12 미만의 상기 Cmax 대 상기 Cmin의 항정 상태 비율을 제공하는 투여 형태.
  15. 제14항에 있어서, 상기 Cmax 대 상기 Cmin의 항정 상태 비율이 10 미만인 투여 형태.
  16. 제15항에 있어서, 상기 Cmax 대 상기 Cmin의 항정 상태 비율이 8 미만인 투여 형태.
  17. 제2항에 있어서, 식후 상태에서 환자에게 투여 후, 20 ng/ml 이상의 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도 (Cmin)를 제공하는 투여 형태.
  18. 제1항 또는 제17항에 있어서, 상기 Cmin이 35 ng/ml 이상인 투여 형태.
  19. 제18항에 있어서, 상기 Cmin이 50 ng/ml 이상인 투여 형태.
  20. 제2항에 있어서, 식후 상태에서 환자에게 투여 후, 330 ng/ml 미만의 항정 상태 최대 혈중 지프라시돈 농도 (Cmax)를 제공하는 투여 형태.
  21. 제1항 또는 제20항에 있어서, 상기 Cmax가 265 ng/ml 미만인 투여 형태.
  22. 제21항에 있어서, 상기 Cmax가 200 ng/ml 미만인 투여 형태.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2회 투여되는 경우에, 240 ng-hr/ml 이상의, 식후 상태에서의 투여 후 12시간에 걸친 혈중 지프라시돈 농도 대 시간 곡선 하의 항정 상태 면적을 제공하는 투여 형태.
  24. 제1항에 있어서, 상기 Cmax 대 상기 Cmin의 비율이, 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 락토스, 예비젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 주성분으로 하며 투여 형태와 동일한 양의 지프라시돈을 함유하는, 동일한 투여 빈도로 투여된 대조군 즉시 방출형 경구 캡슐에 의해 제공된 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도에 대한 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도의 비율 미만인 투여 형태.
  25. 제2항 또는 제3항에 있어서, 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물, 락토스, 예비젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 주성분으로 하며 투여 형태와 동일한 양의 지프라시돈을 함유하는, 동일한 투여 빈도로 투여된 대조군 즉시 방출형 경구 캡슐에 의해 제공된 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도에 대한 항정 상태 최대 혈중 지프라시돈 농도의 비율 이하인 항정 상태 최소 혈중 지프라시돈 농도 (Cmin)에 대한 항정 상태 최대 혈중 지프라시돈 농도 (Cmax)의 비율을 제공하는 투여 형태.
  26. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 지프라시돈 히드로클로라이드 1수화물 형태인 등량의 활성 지프라시돈, 락토스, 예비젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 주성분으로 하는 대조군 즉시 방출형 경구 캡슐에 비해 50％ 이상 의 상대 생체이용률을 제공하는 투여 형태.
  27. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지프라시돈이 결정질인 투여 형태.
  28. 제27항에 있어서, 상기 결정질 지프라시돈의 용적 가중 평균 입경이 약 10 ㎛ 미만인 투여 형태.
  29. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지프라시돈이 용해도 향상 형태인 투여 형태.
  30. 제29항에 있어서, 상기 지프라시돈이 고 용해도 염 형태인 투여 형태.
  31. 제29항에 있어서, 시클로덱스트린을 더 포함하는 투여 형태.
  32. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제를 더 포함하는 투여 형태.
  33. 제32항에 있어서, 상기 가용화제가 시클로덱스트린인 투여 형태.
  34. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 침전 방지제를 더 포함하는 투여 형태.
  35. 제34항에 있어서, 상기 침전 방지제가 중합체인 투여 형태.
  36. 제35항에 있어서, 상기 침전 방지제가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 및 카르복시 메틸 에틸 셀룰로스로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 투여 형태.
  37. 제36항에 있어서, 상기 침전 방지제가 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 투여 형태.
  38. 제35항에 있어서, 상기 침전 방지제가 상기 지프라시돈 상의 코팅으로서 존재하는 투여 형태.
  39. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 일부가 용해도 향상 형태인 상기 지프라시돈 및 침전 방지제를 포함하는 투여 형태.
  40. 제1항 또는 제3항에 있어서, 30 mgA 이상의 상기 지프라시돈을 포함하는 투 여 형태.
  41. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 5 중량％ 이상의 상기 투여 형태가 지프라시돈인 투여 형태.
  42. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 환경으로 투여된 후 최초 1시간 내에 상기 지프라시돈의 10 중량％ 이상이 방출되는 투여 형태.
  43. 제42항에 있어서, 즉시 방출형 부분을 더 포함하는 투여 형태.
  44. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투 정제인 투여 형태.
  45. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 정제인 투여 형태.
  46. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 지프라시돈을 필요로 하는 환자의 치료 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 투여 형태가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 투여 형태가 1일 2회 이상 투여되는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 투여 형태가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 1일 투여량이 40 mgA 이상의 지프라시돈인 방법.
  51. 제37항에 있어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트가 H 등급 및 M 등급의 상기 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는 것인 투여 형태.
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