CN102234272A - 盐酸齐拉西酮半水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种盐酸齐拉西酮的半水合物制备方法，所述方法包括采用水作为溶剂，将齐拉西酮碱与稀盐酸反应，再经有机溶剂回流精制，并真空干燥后得到产物。该方法有效地减少杂质的产生，因此提高了收率，同时有效地减少了盐酸气的挥发，更加环保。
Description
技术领域
本发明涉及抗精神病药药物盐酸齐拉西酮的半水合物制备方法。
背景技术
盐酸齐拉西酮(Ziprasidone hydrochloride，式1)是美国辉瑞公司开发的新型抗精神病药物，化学名为5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，主要用于精神分裂症的治疗。甲磺酸齐拉西酮2001年在瑞典上市后陆续在欧美等60多个国家广泛应用，迅速成为全球畅销的精神分裂症药物之一。
式1
齐拉西酮之所以受到医生和患者的认可，主要基于以下3个优点：
1)本品是第一个有口服和注射剂型的非典型性抗精神病药，可分别治疗和控制精神分裂症的长期或急性激越症状发作。
2)市场上主流药物对阴性症状的疗效相对欠缺，而本品对精神分裂症的阳性和阴性症状均有效，并且疗效至少与氟哌啶醇相等。
3)齐拉西酮引起的锥体外系不良反应的程度轻微，长期应用对体重无影响。
盐酸齐拉西酮因制备方法的不同可得一水合物、半水合物及无水物，其药物治疗效果相同。US4831031记载了齐拉西酮碱在盐酸乙醚溶液中反应得到盐酸齐拉西酮的半水合物；US20050256139报道，将齐拉西酮碱加入正己烷，通入盐酸气制备得到盐酸齐拉西酮无水物；US20050277651报道，将齐拉西酮碱加入乙醇或甲基异丁基酮，滴加HCl/异丙醇溶液，反应得到盐酸齐拉西酮无水物；ZL93117311.6报道，齐拉西酮碱在盐酸反应得到盐酸齐拉西酮一水合物，并发现一水合物在吸湿性方面基本稳定，可以减少压片和胶囊制备过程中活性成分的重量改变问题。现有技术中，盐酸齐拉西酮半水合物的制备方法主要是将齐拉西酮碱在有机溶剂中与盐酸气反应，此方法容易导致杂质的产生，并且盐酸气极易挥发，对环境造成污染。本发明在此基础上，对盐酸半水合物的制备方法和成药性进行了研究。
发明内容
本发明提供一种改进的制备盐酸齐拉西酮半水合物的方法，所述方法包括采用水作为溶剂，将齐拉西酮碱与稀盐酸反应，再经有机溶剂回流精制，真空干燥后得到盐酸齐拉西酮半水合物。
本发明所用的稀盐酸浓度范围为0.5mol/L至3mol/L；精制所用的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醇、丙酮、甲醇和乙腈，优选四氢呋喃；真空干燥的温度范围为60-105℃，优选70-80℃。
该方法在稀盐酸中反应，条件比前述的盐酸气方法条件温和，可以减少杂质的产生，因此提高了收率，同时有效地减少了盐酸气的挥发，更加环保。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的盐酸齐拉西酮半水合物的粉末X射线衍射图谱；
图2本发明实施例2制得的盐酸齐拉西酮半水合物的HPLC图谱；
图3对比例1中用盐酸气法制得的盐酸齐拉西酮半水合物的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
将5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪)-乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮碱)60g(0.145mol)和1mol/L盐酸1L室温反应过夜，冷却、过滤，所得固体加入500ml四氢呋喃，加热回流2h，然后冷至室温，过滤，80℃真空干燥24h，得盐酸齐拉西酮半水合物61.5g，收率92.5％，HPLC纯度99.8％。
实施例2：
将齐拉西酮碱80g和3mol/L盐酸0.5L室温反应过夜，冷却、过滤，所得固体加入700ml乙腈，加热回流2h，然后冷至室温，过滤，100℃真空干燥24h，得盐酸齐拉西酮半水合物74.4g，收率85％，HPLC纯度99.6％，见图2。
实施例3：
将齐拉西酮碱6g和0.5mol/L盐酸200ml室温反应过夜，冷却、过滤，所得固体加入100ml四氢呋喃，加热回流2h，然后冷至室温，过滤，60℃真空干燥24h，得盐酸齐拉西酮半水合物6.0g，收率91.4％，HPLC纯度99.7％。
实施例4：
将5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪)-乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮碱)6g(0.145mol)和1mol/L盐酸100ml反应过夜，冷却、过滤，所得固体加入50ml无水乙醇，加热回流2h，然后冷至室温，过滤，80℃真空干燥24h，得盐酸齐拉西酮半水合物65g，收率97.7％，HPLC纯度99.8％。
实施例5：
将齐拉西酮碱4g和3mol/L盐酸50ml室温反应过夜，冷却、过滤，所得固体加入70ml无水甲醇，加热回流2h，然后冷至室温，过滤，100℃真空干燥24h，得盐酸齐拉西酮半水合物3.8g，收率86.8％，HPLC纯度99.2％。
实施例6：
将齐拉西酮碱6g和0.5mol/L盐酸200ml室温反应过夜，冷却、过滤，所得固体加入100ml丙酮，加热回流2h，然后冷至室温，过滤，60℃真空干燥24h，得盐酸齐拉西酮半水合物6.0g，收率91.4％，HPLC纯度99.7％。
试验例1：本发明盐酸齐拉西酮半水合物的元素分析
取本发明实施例1制得的盐酸齐拉西酮半水合物2.50mg，用CARLO-ERBA 1106元素分析仪测定C、H、N；用滴定法测得Cl、S。
表1盐酸齐拉西酮半水合物元素分析
本发明甲磺酸齐拉西酮半水合物的元素分析值结果表明，甲磺酸齐拉西酮半水化合物C、H、N、S、Cl均在0.3％以内，为合格产品。
对比例1：盐酸齐拉西酮半水合物制备(盐酸气法)
将齐拉西酮碱6g和饱和盐酸/乙醚反应过夜，过滤，60℃干燥2h，得盐酸齐拉西酮6.0g，收率88.4％，HPLC纯度76.7％，见图3。
Claims (6)
1.盐酸齐拉西酮半水合物的制备方法，所述方法包括采用水作为溶剂，将齐拉西酮碱与稀盐酸反应，再经有机溶剂回流精制，并真空干燥后得到产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述稀盐酸浓度为0.5mol/L至3mol/L。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醇、丙酮、甲醇或乙腈。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为60-105℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为70-80℃。
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