CN101921225B - 吡啡尼酮类化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一系列化学结构改创的吡啡尼酮类化合物及其制备方法。本发明的吡啡尼酮类化合物可用于制备抗器官或组织纤维化疾病药物。本发明的吡啡尼酮类化合物能有效降低化合物的氧化代谢，提高了有效生物利用度，达到降低吡啡尼酮的使用剂量并减少副作用的效果。

Description

吡啡尼酮类化合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种吡啡尼酮类化合物、其制备方法和应用，属于医药化合物领域。
背景技术
Pirfenidone(吡啡尼酮)，也称为1-苯基-5-甲基-2-(1H)吡啶酮，是吡啶酮类化合物中最具有研发潜力的药物。大量研究证明吡啡尼酮是一种有效的基质胶原合成抑制剂，可抑制下游调节多种细胞因子产生，从而阻碍成纤维细胞的激化和扩散。
吡啡尼酮现已在日本上市，作为治疗特发性肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)的药物。在美国和欧洲，吡啡尼酮也正在临床实验中。除了IPF疗效外，人们也在考察吡啡尼酮对以下病症的疗效：神经纤维瘤病(neurofibromatosis)，Hermanslcy-Pudla综合症，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾功能衰竭，肥厚性(hypertrophic)cadiomyopathy，肾小球硬化(glomerulosclerosis)，辐射诱发的肝纤维化(radiation-induced fibrosis)，多发性硬化症(multiple sclerosis)，和子宫肌瘤(uterine leiomyomas)。
器官或组织纤维化(fibrosis)是一种非常广泛与常见的疾病。纤维化可发生于多种器官或组织，导致纤维结缔组织增多，引发器官或组织内实质细胞减少，致使器官或组织结构破坏和功能减退。与纤维化相关的疾病包括：肺或胰腺囊性纤维化(cystic fibrosis)，心内膜纤维化(endomyocardial fibrosis)，肝硬化(cirrhosis)，特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)，弥漫性肺实质纤维化(diffuseparenchymal lung disease)，纵隔纤维化(mediastinal fibrosis)，腹膜纤维化(retroperitoneal fibrosis)，肺尘埃沉着病(pneumoconiosis)，肿瘤纤维化(neoplastic fibrosis)，结核病(tuberculosis)，脾脏纤维化(镰状细胞贫血的并发症)(sickle-cell anemia)。
人体的多种组织器官，如肝脏，肺脏，肾脏，心肌，及皮肤等，都可产生纤维化。现有研究表明，器官或组织纤维化是由于多种原因(如免疫、炎症、缺血、及毒物等)导致胶原蛋白产生或沉积过多，从而致使实质细胞的炎症变性及坏死。同时，细胞的炎症变性会进一步激化相应的巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子，这些因子激化静息状态的细胞外基质(extra cellular matrix，ECM)产生细胞，并使之转化为肌成纤维细胞。
肌成纤维细胞可合成大量ECM成分，同时导致ECM降解减少，从而造成器官或组织纤维化。纤维化的产生，往往会对器官的功能，乃至整个人体的机能产生极大的危害。常见的器官或组织纤维化导致的人体危害包括：皮肤创伤疤痕，心肌纤维化引起的心力衰竭，肾纤维化引发的肾功能衰竭及尿毒症，肺纤维化导致的呼吸衰竭及死亡，肝纤维化引起的肝硬化等等。特别值得注意的是，全世界每年死于肝硬化的人数高达近百万，现仍呈上升趋势。
虽然吡啡尼酮是现有治疗肺纤维化的有效药物，但是吡啡尼酮作为一种口服药在临床具有较多的副作用，其中最常见的包括以下反应：胃肠扰乱、恶心、嗜睡、头晕、呕吐及光敏性皮疹。这些副作用能影响病人的日常生活。研究表明，吡啡尼酮高剂量的使用是导致这些副作用的主要原因。现阶段，人们只能通过减少剂量或停止治疗来减轻吡啡尼酮的副作用。这就要求我们进一步改进和优化吡啶酮类化合物，以便提高其药效和药物动力及代谢性能，从而达到有效地治疗病症并减轻其副作用的目的。
药物动力学结果表明，吡啡尼酮在体内会被迅速地代谢并排除至体外。吡啡尼酮的血浆半衰期(plasma half-life)非常短，从而降低了吡啡尼酮在体内的有效浓度。这样为了维持吡啡尼酮的体内有效的血浆浓度，高剂量和高频率用药就成了必选的医治方案。
因此，需要研究人员进一步对吡啡尼酮类化合物结构进行优化，提高其药效和药物动力及代谢性能。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构优化的吡啡尼酮类化合物，该化合物具有高的有效生物利用度。
本发明的另一目的是提供一种吡啡尼酮类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供吡啡尼酮类化合物在制备抗器官或组织纤维化疾病药物中的应用。
为了实现本发明目的，本发明提供具有通式(I)的吡啡尼酮类化合物：
Figure GSA00000143219500031
其中，Rx为Ra、Rb、Rc中的任意一个基团，代表卤素、烷基(CnH2n+1)、XmCnH2n-m+1(X＝F，Cl；m＝1-3)、羧基、羧酸酯基、羟基、烷氧基(CnH2nO)、氨基、烷氨基(CnH2nNH)、卤代烷氧基(OCnH2nX，X＝F，Cl)、CnH2nOCnH2nX(X＝F，Cl))、卤代烷S基(SCnH2nX(X＝F，Cl)、CnH2nSCnH2nX(X＝F，Cl))或OCD3；
当Rx＝Ra时，Rb、Rc、Rd、Re分别为R1、R2、R3、R4；Rx＝Rb时，Ra、Rc、Rd、Re分别为R1、R2、R3、R4；Rx＝Rc时，Ra、Rb、Rd、Re分别为R1、R2、R3、R4；
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8分别独立地代表氢、卤素、烷基(CnH2n+1)、XmCnH2n-m+1(X＝F，Cl；m＝1-3)、羧基、羧酸酯基、羟基、烷氧基(CnH2nO)、氨基、烷氨基(CnH2nNH)或氘；
R6代表D、CnD2n+1、CnD2nOX(X＝H、CnH2n+1、CnH2nO)、CnH2nSX(X＝H、CnH2n+1、CnH2nO)、CnH2nNHX(X＝H、CnH2n+1、CnH2nO)、CnD2nSX(X＝H、CnH2n+1、CnH2nO)、CnD2nNHX(X＝H、CnH2n+1、CnH2nO)、OCnH2nOCnH2nX(X＝F，Cl)、OCnH2nSCnH2nX(X＝F，Cl)、SCnH2nSCnH2nX(X＝F，Cl)、SCnH2nOCnH2nX(X＝F，Cl)、CnH2nCONX(X＝H、CnH2n+1)或OCnH2nCONX(X＝H、CnH2n+1)。
即通式(I)可以分别为：
Figure GSA00000143219500041
通式(I)化合物中，优选的是，n为1-10，进一步优选的是n为1-5。
更为优选的是，Rx代表F，Cl，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸异丙酯，甲氧基，乙氧基，异丙氧基或羟基；R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8分别独立地代表氢，氘，氟、甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸异丙酯，甲氧基，乙氧基或异丙氧基；R6代表氘，氘代甲基，氘代乙基或氘代异丙基。
最优选的吡啡尼酮类化合物为：
1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-氯苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-乙基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-异丙基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-三氟甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-羟基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-甲氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-乙氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-氯苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-乙基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-异丙基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-三氟甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-羟基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-甲氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-乙氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-氯苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-乙基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-异丙基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-三氟甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-羟基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-甲氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-乙氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基-6，7，8-三氘代吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-氯苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-甲基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-乙基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-异丙基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-三氟甲基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-羟基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-甲氧基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(4-乙氧基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-氟苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-氯苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-甲基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-乙基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-异丙基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-三氟甲基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-羟基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-甲氧基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(3-乙氧基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-氟苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-氯苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-甲基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-乙基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-异丙基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-三氟甲基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-羟基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-甲氧基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，
1-(2-乙氧基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，或
1-(3，4-二氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮。
本发明具有通式(I)的吡啡尼酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
在氮气保护下，向2-羟基吡啶类化合物1、磷酸钾、碘化亚铜和甲苯的混合液中加入碘苯类化合物2，然后加入N，N-二甲基乙二胺，回流反应3-5小时。冷却至室温后加入甲苯稀释，水洗；甲苯层干燥，浓缩得到粗品I；水相萃取，干燥，过滤，浓缩得到粗品II；合并两部分粗品，柱层析分离得到产物具有通式(I)的吡啡尼酮类化合物。
反应式如下：
Figure GSA00000143219500071
其中，取代基同前述。
不同取代基的2-羟基吡啶类化合物1可采用本领域常规的亲核取代方法由5-溴-2-甲氧基吡啶类化合物在正丁基锂的作用下，分别和各类碘代试剂发生亲核取代反应，在R6所在的位置上引入各种基团后，再利用酸性条件下的水解反应脱除2-位的甲基，得到含有各类取代基的2-羟基吡啶类化合物1。
不同取代基的碘苯类化合物2均为市售化学品。
本发明的吡啡尼酮类化合物在制备抗器官或组织纤维化疾病药物中的应用，包括：肺或胰腺囊性纤维化，心内膜纤维化，肝硬化，特发性肺纤维化，弥漫性肺实质纤维化，纵隔纤维化，腹膜纤维化，肺尘埃沉着病，肿瘤纤维化，结核病，脾脏纤维化(镰状细胞贫血的并发症)等等。
本发明对吡啡尼酮类化合物进行化学结构改创，这样的结构改创可以降低化合物的氧化代谢，从而提高它的有效生物利用度(bioavailability)，以此达到降低吡啡尼酮的使用剂量并减少副作用的影响。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
5-溴-2-甲氧基吡啶4.2mL溶于甲基叔丁基醚55mL并冷却到-39℃，搅拌下滴加含2.5M正丁基锂的正己烷溶液(14.6mL)，保持温度为-39℃并搅拌1.5小时。然后加入氘代碘甲烷2.35mL，继续反应1.5小时。向反应体系中加入叔丁基甲基醚100mL，用6N盐酸洗涤有机相(3×150mL)，合并水相并搅拌下回流25小时。反应液冷却至5℃后，用50％氢氧化钠中和至碱性，抽滤。滤液用二氯甲烷萃取(3×250mL)，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)得到2-羟基-5-氘代甲基吡啶3.8g。
在氮气保护下，向2-羟基-5-氘代甲基吡啶(0.7g)，磷酸钾(3.57g)和碘化亚铜(0.24g)和甲苯(15mL)的混合液中加入4-氟碘苯(0.5mL)，然后加入N，N′-二甲基乙二胺(0.27g)。回流反应3小时。反应液冷却至室温后加入甲苯稀释(25mL)，水洗(3×50mL)。甲苯层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品Ⅰ。水相用二氯甲烷萃取(2×50mL)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品Ⅱ。合并两部分粗产品，柱分离得(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)得到产物1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮(0.82g)。
经检测，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.35(m，4H)，7.27-7.25(m，1H)，7.11(brs，1H)，6.61(d，J＝9.2Hz，1H).LCMS m/z＝207[M+H]。
烷基基团酶氧化的第一步涉及到碳氢键的断裂，并且这也是整个酶氧化过程的关键限速之步。如果碳氢键中的氢原子用其重同位素氘来取代，则氘原子的重质量动力效应可以显著地减缓碳氘键的断裂。据这一原理，我们可以有效地以氘原子替换吡啡尼酮中代谢不稳定的甲基基团的氢原子，这样氘原子替换后的吡啡尼酮就会降低它的氧化代谢，以此可以提高吡啡尼酮的有效生物利用度。
同时，吡啡尼酮苯基取代基团对位氢原子也被氟原子所取代。因为氟原子的拉电子效应，苯环的被氧化速度将会降低。这样，本发明的吡啡尼酮的药物性能及代谢性质会得到进一步改善，其有效生物利用度也能获得显著提高。
动物体内实验数据表明，上述吡啡尼酮中甲基基团的氢原子被氘原子替换和其苯基取代基团对位的氢原子被氟原子替换，对降低苯基环的被氧化速度，进而提高吡啡尼酮的有效生物利用度有着很强的协同效应，在这两个位置上的同时替换，可以更大程度地提高吡啡尼酮在动物体内的半衰期，降低用药量，因而减少吡啡尼酮在人体中的副作用。
实施例2
以4-氯碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(4-氯苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率75.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.25(m，4H)，7.17-7.12(m，1H)，7.06(brs，1H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H).LCMS m/z＝223[M+H].
实施例3
以4-甲基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(4-甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率72.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.06(m，4H)，7.09-7.02(m，1H)，6.96(brs，1H)，6.38(d，J＝9.0Hz，1H)，2.35(s，3H).LCMS m/z＝203[M+H].
实施例4
以4-乙基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(4-乙基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率68.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.12(m，4H)，7.06-7.01(m，1H)，6.92(brs，1H)，6.42(d，J＝9.0Hz，1H)，2.59(q，J＝6.8Hz，2H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS m/z＝217[M+H].
实施例5
以4-异丙基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(4-异丙基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率66.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.11(m，4H)，7.15-7.06(m，1)，6.95(brs，1H)，6.43(d，J＝9.2Hz，1H)，3.12-3.05(m，1H)，1.29(d，J＝7.2Hz，6H).LCMS m/z＝231[M+H].
实施例6
以4-三氟甲基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(4-三氟甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率59.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.45(m，4H)，7.31-7.29(m，1H)，7.16(brs，1H)，6.81(d，J＝9.2Hz，1H).LCMS m/z＝257[M+H].
实施例7
以4-甲氧基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(4-甲氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率74.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.25(m，4H)，7.05-7.01(m，1)，6.92(brs，1H)，6.52(d，J＝9.2Hz，1H)，3.78(s，3H).LCMS m/z＝219[M+H].
实施例8
以3-氟碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(3-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率78.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，4H)，7.29-7.27(m，1H)，7.13(bs，1H)，6.64(d，J＝9.2Hz，1H).LCMS m/z＝207[M+H].
实施例9
以3-甲基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(3-甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率65.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.06(m，4H)，7.05-7.02(m，1H)，6.98(brs，1H)，6.32(d，J＝9.0Hz，1H)，2.32(s，3H).LCMS m/z＝203[M+H].
实施例10
以3-三氟甲基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(3-三氟甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率61.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.43(m，4H)，7.30-7.26(m，1H)，7.13(brs，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H).LCMS m/z＝257[M+H].
实施例11
以3-甲氧基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(3-甲氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率74.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.21(m，4H)，7.02-6.92(m，1)，6.87(brs，1H)，6.39(d，J＝9.2Hz，1H)，3.67(s，3H).LCMS m/z＝219[M+H].
实施例12
以3-乙氧基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(3-乙氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率61.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.18(m，4H)，7.15-7.03(m，1)，6.91(bs，1H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)，3.98(q，J＝7.2，2H)，1.34(t，J＝7.2，3H).LCMS m/z＝233[M+H].
实施例13
以2-氟碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(2-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率72.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.45(m，4H)，7.32-7.27(m，1H)，7.19(bs，1H)，6.67(d，J＝9.2Hz，1H).LCMS m/z＝207[M+H].
实施例14
以2-甲基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(2-甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率65.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.09(m，4H)，7.09-7.04(m，1H)，6.96(brs，1H)，6.30(d，J＝9.0Hz，1H)，2.45(s，3H).LCMS m/z＝203[M+H].
实施例15
以2-三氟甲基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(2-三氟甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率51.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61-7.43(m，4H)，7.32-7.28(m，1H)，7.16(brs，1H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H).LCMS m/z＝257[M+H].
实施例16
以2-甲氧基碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(2-甲氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率60.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m，4H)，7.06-6.96(m，1)，6.85(brs，1H)，6.33(d，J＝9.2Hz，1H)，3.52(s，3H).LCMS m/z＝219[M+H].
实施例17
以2-羟基-5-氘代乙基吡啶替代实施例1中的2-羟基-5-氘代甲基吡啶，其它操作同实施例1，得到1-(4-氟苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，收率76.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.37(m，4H)，7.25-7.22(m，1H)，7.14(brs，1H)，6.62(d，J＝9.2Hz，1H).LCMS m/z＝223[M+H].
实施例18
分别以2-羟基-5-氘代乙基吡啶和4-甲基碘苯替代实施例1中的2-羟基-5-氘代甲基吡啶和4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(4-甲基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，收率73.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.08(m，4H)，7.07-7.01(m，1H)，6.92(brs，1H)，6.42(d，J＝9.0Hz，1H)，2.42(s，3H).LCMS m/z＝219[M+H].
实施例19
分别以2-羟基-5-氘代乙基吡啶和4-三氟甲基碘苯替代实施例1中的2-羟基-5-氘代甲基吡啶和4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(4-三氟甲基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，收率62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.32(m，4H)，7.18-7.13(m，1H)，7.07(brs，1H)，6.54(d，J＝9.0Hz，1H).LCMS m/z＝273[M+H].
实施例20
分别以2-羟基-5-氘代乙基吡啶和4-甲氧基碘苯替代实施例1中的2-羟基-5-氘代甲基吡啶和4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(4-甲氧基苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，收率76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.25(m，4H)，7.08-6.97(m，1)，6.88(brs，1H)，6.36(d，J＝9.0Hz，1H)，3.58(s，3H).LCMS m/z＝235[M+H].
实施例21
分别以2-羟基-5-氘代乙基吡啶和3-氟碘苯替代实施例1中的2-羟基-5-氘代甲基吡啶和4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(3-氟苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，收率68％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.42(m，4H)，7.36-7.29(m，1H)，7.18(bs，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H).LCMS m/z＝223[M+H].
实施例22
分别以2-羟基-5-氘代乙基吡啶和2-氟碘苯替代实施例1中的2-羟基-5-氘代甲基吡啶和4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(2-氟苯基)-5-氘代乙基吡啶-2-(1H)酮，收率59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.49(m，4H)，7.41-7.34(m，1H)，7.21(bs，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，1H).LCMS m/z＝223[M+H].
实施例23
分别以2-羟基-5-氘代甲基-6，7，8-三氘代吡啶和2-氟碘苯替代实施例1中的2-羟基-5-氘代甲基吡啶和4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(2-氟苯基)-5-氘代甲基-6，7，8-三氘代吡啶-2-(1H)酮，收率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.35(m，4H).LCMS m/z＝210[M+H].
实施例24
以3，4-二氟碘苯替代实施例1中的4-氟碘苯，其它操作同实施例1，得到1-(3，4-二氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮，收率64％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.44(m，3H)，7.34-7.22(m，1H)，7.17(bs，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H).LCMS m/z＝225[M+H].
实验例1
本实验例在于研究本发明吡啡尼酮类化合物与现有吡啡尼酮的抑制大鼠纤维化肺细胞增殖作用。
1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例1化合物)与吡啡尼酮(日本上市药)对抑制大鼠纤维化肺细胞增殖作用的比较，用四氮唑复合物-硫酸酚嗪甲酯(XTT-PMS)方法检测，XTT为新鲜配制，浓度为0.22g/L；PMS溶于pH 7.2PBS，浓度为5.0mmol/L，XTT/PMS体积比为200/1。
细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，于CO2培养箱中培养，制成1×105/ml的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100μl，加入不同浓度的1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮与吡啡尼酮(日本上市药)，每个浓度设8个复孔，对照组加入空白培养液，也设8孔。加药12，24，36，48小时后，每孔分别加入50μl XTT-PMS溶液。在460nm波长，用酶标仪测OD值，结果见表1。
表1两种不同化合物对抑制大鼠纤维化肺细胞增殖作用的比较
  实施例1 1000ug/ml   0.680   0.801   0.886   0.992
  实施例1 2500ug/ml   0.678   0.511   0.589   0.689
  吡啡尼酮100ug/ml   0.694   0.909   1.090   1.211
  吡啡尼酮500ug/ml   0.693   0.898   1.041   1.166
  吡啡尼酮1000ug/ml   0.695   0.860   1.011   1.141
  吡啡尼酮2500ug/ml   0.694   0.821   0.741   0.721
结论：1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮与吡啡尼酮(日本上市药)都有抑制大鼠纤维化肺细胞增殖的作用，但前者的作用更强。1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮在500ug/ml浓度，用药12小时就对大鼠纤维化肺细胞增殖开始有抑制作用，而吡啡尼酮(日本上市药)在用药12小时后，即使在高达2500ug/ml的浓度，对大鼠纤维化肺细胞增殖也没有抑制作用，它的抑制作用直到用药24小时后，才在1000ug/ml的浓度中观察到。
实验例2
本实验例在于研究本发明吡啡尼酮类化合物与现有吡啡尼酮的抑制人肝星状细胞增殖作用。
1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮与吡啡尼酮(日本上市药)对抑制人肝星状细胞增殖作用的比较，用四氮唑复合物-硫酸酚嗪甲酯(XTT-PMS)方法检测，XTT为新鲜配制，浓度为0.22g/L；PMS溶于pH 7.2PBS，浓度为5.0mmol/L，XTT/PMS体积比为200/1。细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，于CO2培养箱中培养，制成1×105/ml的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100μl，加入不同浓度的1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮与吡啡尼酮(日本上市药)，每个浓度设8个复孔，对照组加入空白培养液，也设8孔。加药12，24，36，48小时后，每孔分别加入50μl XTT-PMS溶液。在460nm波长，用酶标仪测OD值，结果见表2。
表2两种不同化合物对抑制人肝星状细胞增殖作用的比较
结论：1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮与吡啡尼酮(日本上市药)都有抑制人肝星状细胞增殖的作用，但前者的作用更强。1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮在500ug/ml浓度，用药12小时就对人肝星状细胞增殖开始有抑制作用，而吡啡尼酮(日本上市药)在用药12小时后，即使在高达2500ug/ml的浓度，对人肝星状细胞增殖也没有抑制作用，它的抑制作用直到用药24小时后，才在500ug/ml的浓度中观察到。
实验例3
本实验例在于研究本发明吡啡尼酮类化合物与现有吡啡尼酮的抑制小鼠肾小球系膜细胞增殖作用。
1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮与吡啡尼酮(日本上市药)对抑制小鼠肾小球系膜细胞增殖作用的比较，用四氮唑复合物-硫酸酚嗪甲酯(XTT-PMS)方法检测，XTT为新鲜配制，浓度为0.22g/L；PMS溶于pH 7.2PBS，浓度为5.0mmol/L，XTT/PMS体积比为200/1。细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，于CO2培养箱中培养，制成1×105/ml的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100μl，加入不同浓度的1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮与吡啡尼酮(日本上市药)，每个浓度设8个复孔，对照组加入空白培养液，也设8孔。加药12，24，36，48小时后，每孔分别加入50μl XTT-PMS溶液。在460nm波长，用酶标仪测OD值，结果见表3。
表3两种不同化合物对抑制小鼠肾小球系膜细胞增殖作用的比较
Figure GSA00000143219500171
结论：1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮与吡啡尼酮(日本上市药)都有抑制小鼠肾小球系膜细胞增殖的作用，但前者的作用更强。1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮在500ug/ml浓度，用药24小时就对细胞增殖小鼠肾小球系膜开始有抑制作用，而吡啡尼酮(日本上市药)对小鼠肾小球系膜细胞增殖的抑制作用直到用药24小时后，才在1000ug/ml的浓度中观察到。
实验例4
本实验例在于研究本发明的其它吡啡尼酮类化合物对抑制大鼠纤维化肺细胞增殖的作用。
1-(4-三氟甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例6化合物)与1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基-6，7，8-三氘代吡啶-2-(1H)酮(实施例23化合物)对抑制大鼠纤维化肺细胞增殖作用，用四氮唑复合物-硫酸酚嗪甲酯(XTT-PMS)方法检测，XTT为新鲜配制，浓度为0.22g/L；PMS溶于pH 7.2PBS，浓度为5.0mmol/L，XTT/PMS体积比为200/1。
细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，于CO2培养箱中培养，制成1×105/ml的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100μl，加入不同浓度的1-(4-三氟甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例6化合物)与1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基-6，7，8-三氘代吡啶-2-(1H)酮(实施例23化合物)，每个浓度设8个复孔，对照组加入空白培养液，也设8孔。加药12，24，36，48小时后，每孔分别加入50μl XTT-PMS溶液。在460nm波长，用酶标仪测OD值，结果见表4。
表4两种不同化合物对抑制大鼠纤维化肺细胞增殖的作用
Figure GSA00000143219500181
结论：1-(4-三氟甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例6化合物)与1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基-6，7，8-三氘代吡啶-2-(1H)酮(实施例23化合物)都有抑制大鼠纤维化肺细胞增殖的作用。1-(4-三氟甲基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例6化合物)在500ug/ml浓度，用药12小时就对大鼠纤维化肺细胞增殖开始有抑制作用。1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基-6，7，8-三氘代吡啶-2-(1H)酮(实施例23化合物)也在用药12小时后，在500ug/ml的浓度，它对大鼠纤维化肺细胞增殖的抑制作用被观察到。
实验例5
本实验例在于研究本发明的其它吡啡尼酮类化合物对抑制大鼠纤维化肺细胞增殖的作用。
1-(4-甲氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例7化合物)，1-(3-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例8化合物)与1-(3，4-二氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例24化合物)对抑制大鼠纤维化肺细胞增殖作用，用四氮唑复合物-硫酸酚嗪甲酯(XTT-PMS)方法检测，XTT为新鲜配制，浓度为0.22g/L；PMS溶于pH 7.2PBS，浓度为5.0mmol/L，XTT/PMS体积比为200/1。
细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，于CO2培养箱中培养，制成1×105/ml的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100μl，加入不同浓度的1-(4-甲氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例7化合物)，1-(3-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例8化合物)与1-(3，4-二氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例24化合物)，每个浓度设8个复孔，对照组加入空白培养液，也设8孔。加药12，24，36，48小时后，每孔分别加入50μl XTT-PMS溶液。在460nm波长，用酶标仪测OD值，结果见表5。
表5三种不同化合物对抑制大鼠纤维化肺细胞增殖的作用
Figure GSA00000143219500191
  实施例7 1000ug/ml   0.702   0.905   0.951   0.901
  实施例7 2500ug/ml   0.636   0.731   0.742   0.711
  实施例8 100ug/ml   0.763   1.022   1.234   1.426
  实施例8 500ug/ml   0.739   0.998   1.008   1.222
  实施例8 1000ug/ml   0.676   0.865   0.898   0.888
  实施例8 2500ug/ml   0.612   0.711   0.692   0.671
  实施例24 100ug/ml   0.764   1.023   1.235   1.425
  实施例24 500ug/ml   0.740   0.968   1.012   1.114
  实施例24 1000ug/ml   0.661   0.791   0.882   0.832
  实施例24 2500ug/ml   0.598   0.643   0.622   0.566
结论：1-(4-甲氧基苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例7化合物)，1-(3-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例8化合物)与1-(3，4-二氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮(实施例24化合物)都有抑制大鼠纤维化肺细胞增殖的作用。对这三种化合物而言，该种抑制作用在500ug/ml浓度，用药12小时后就被观察到。
实验例6
本实验例在于研究本发明吡啡尼酮类化合物与现有吡啡尼酮的体内药物动力学。
1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例1)与吡啡尼酮(日本上市药)在雄性SD大鼠体内药物动力学数据的比较。二者分别溶解在含10％DMI，15％乙醇，35％PEG400的蒸馏水中配制成4mg/ml的药液，通过口服和静脉注射两种方式，按8mg/kg给药量，施药于雄性SD大鼠体内，每组3只大鼠。血样采用眶静脉取血方法，按照下列时间点采集血液，每个时间点约0.5-1.0ml全血：
口服给药：15min，30min，45min，1h，1.25h，1.5h，2h，4h，6h
静脉给药：5min，15min，30min，45min，1h，1.25h，1.5h，2h，4h，6h
采集后的全血立即放入含EDTA的EP管中，倒摇3次，放入冰水浴中，1h内离心(5℃，3000rpm，15min)。离心后将血浆样品分离，放入-70℃以下保存。采集到的样品用LC-MS/MS方法进行检测，具体机型，柱型，样品量，PK参数计算如下列：
LC-MS/MS：SHIMADZU20A-API4000，分析软件analyst1.4.2。
分析柱型：70mm X 2mm，PG-C18-5μm柱。
样品量：2μl，室温下测量。
PK参数计算及统计分析：使用WinNolin Version5.2按照非房室模型法对所得血药浓度数据进行拟合和计算。
表6-1和表6-2总结了上述实验并得到1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例1)与吡啡尼酮(日本上市药)在雄性SD大鼠体内药物动力学数据的比较结果。
表6-1两种不同化合物在雄性SD大鼠体内血样浓度-时间数据对照表
Figure GSA00000143219500211
Figure GSA00000143219500221
表6-2两种不同化合物在雄性SD大鼠体内药物动力学数据的比较(用药量，8mg/kg)
Figure GSA00000143219500222
结论：
1.实施例1比吡啡尼酮的药物吸收量(AUC)增加1.8倍。
2.实施例1比吡啡尼酮的体内总清除率(Cl)降低2倍。
3.实施例1比吡啡尼酮的半衰期(t1/2)增加2倍。
注：DMI：张家港鲁本化工有限公司。
PEG400：德国SASOL，北京风礼精求商贸有限公司。
乙醇：99.7％，北京北化精细化学品有限公司。
甲醇：Fisher公司。
甲酸：DIMA TECHNOLOGY公司。
动物等级：SPF级。
实验例7
本实验例在于研究本发明吡啡尼酮类化合物与现有吡啡尼酮的药物动力学数据。
1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮(实施例1，下面简称AXYZ228)，1-苯基-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮(下面简称AXYZ230)，1-(4-氟苯基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(下面简称AXYZ231)与吡啡尼酮(日本上市药，下面简称AXYZ229)在雄性SD大鼠体内药物动力学数据的比较。
AXYZ228，AXYZ230，AXYZ2311和AXYZ229分别溶解在含10％DMI，15％乙醇，35％PEG400的蒸馏水中配制成4mg/ml的药液，通过口服和静脉注射两种方式，按8mg/kg给药量，施药于雄性SD大鼠体内，每组3只大鼠。血样采用眶静脉取血方法，按照下列时间点采集血液，每个时间点约0.5-1.0ml全血：
口服给药：15min，30min，45min，1h，1.25h，1.5h，2h，4h，6h
静脉给药：5min，15min，30min，45min，1h，1.25h，1.5h，2h，4h，6h
采集后的全血立即放入含EDTA的EP管中，倒摇3次，放入冰水浴中，1h内离心(5℃，3000rpm，15min)。离心后将血浆样品分离，放入-70℃以下保存。采集到的样品用LC-MS/MS方法进行检测，具体机型，柱型，样品量，PK参数计算如下列：
LC-MS/MS：SHIMADZU20A-API4000，分析软件analyst1.4.2。
分析柱型：70mm X 2mm，PG-C18-5μm柱。
样品量：2μl，室温下测量。
PK参数计算及统计分析：使用WinNolin Version5.2按照非房室模型法对所得血药浓度数据进行拟合和计算。
表7总结了上述实验并得到AXYZ228，AXYZ230和AXYZ231同AXYZ229在雄性SD大鼠体内药物动力学数据的比较结果。
表7不同化合物在雄性SD大鼠体内药物动力学数据的比较
Figure GSA00000143219500241
结论：和吡啡尼酮(日本上市药)相比，氘代甲基的吡啡尼酮(AXYZ230)和氟代吡啡尼酮(AXYZ231)都能降低吡啡尼酮的氧化代谢速度，从而可以提高该药的有效生物利用度。然而，这两种不同的取代有着很强的协同作用，这从表7中不难看出，氘-氟双重取代的吡啡尼酮AXYZ228(1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2(1H)-酮)将吡啡尼酮的半衰期(t1/2)提高了一倍，从而大大提高了吡啡尼酮的生物活性。这种双重结构改造的吡啡尼酮一定会大大减少其在临床上的用药量，因而达到减少其副作用的目的。
本发明的吡啡尼酮类化合物均可用于制备抗器官或组织纤维化疾病药物；而且经过化学结构改创的吡啡尼酮类化合物可以降低化合物的氧化代谢，从而提高它的有效生物利用度(bioavailability)，具有降低吡啡尼酮的使用剂量并减少副作用的特点。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.具有通式（Ⅰ）的吡啡尼酮类化合物：
其中，Rx为Ra、Rb、Rc中的任意一个基团，Rx代表XmCnH2n-m+1；
当Rx=Ra时，Rb、Rc、Rd、Re分别为R1、R2、R3、R4；Rx=Rb时，Ra、Rc、Rd、Re分别为R1、R2、R3、R4；Rx=Rc时，Ra、Rb、Rd、Re分别为R1、R2、R3、R4；
R1、R2、R3、R4分别独立地代表氢、XmCnH2n-m+1；R5、R7、R8分别独立地代表氢；
R6代表CnD2n+1。
2.一种吡啡尼酮类化合物，其特征在于，所述化合物为1-(4-氟苯基)-5-氘代甲基吡啶-2-(1H)酮。
3.制备权利要求1或2所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
在氮气保护下，向2-羟基吡啶类化合物、磷酸钾、碘化亚铜和甲苯的混合液中加入碘苯类化合物，然后加入N,N-二甲基乙二胺，回流反应3-5小时；冷却至室温后加入甲苯稀释，水洗；甲苯层干燥，浓缩得到粗品I；水相萃取，干燥，过滤，浓缩得到粗品II；合并两部分粗品，柱层析分离得到产物具有所述吡啡尼酮类化合物。
4.权利要求1或2所述吡啡尼酮类化合物在制备抗器官或组织纤维化疾病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的疾病为肺或胰腺囊性纤维化，心内膜纤维化，肝硬化，特发性肺纤维化，弥漫性肺实质纤维化，纵隔纤维化，腹膜纤维化，肺尘埃沉着病，肿瘤纤维化，结核病或脾脏纤维化。
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