CN103880596B - 一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法 - Google Patents
一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103880596B CN103880596B CN201210563344.4A CN201210563344A CN103880596B CN 103880596 B CN103880596 B CN 103880596B CN 201210563344 A CN201210563344 A CN 201210563344A CN 103880596 B CN103880596 B CN 103880596B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- solution
- hour
- nitric acid
- ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 18
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyloxirane Chemical compound CC1OC1Cl LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 8
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 5
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000013517 stratification Methods 0.000 claims description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 claims description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- -1 2, 6-dichlorophenyl Chemical group 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 229940071110 amino-cerv Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZHPWRQIPPNZNML-UHFFFAOYSA-N butoconazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 ZHPWRQIPPNZNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002120 butoconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- GVNSCNGKEXNKBU-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-chloro-4-methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=C(Cl)C=C1 GVNSCNGKEXNKBU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/64—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by simultaneous introduction of -OH groups and halogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种工业化生产硝酸布康唑中间体：即1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式Ⅱ化合物)的方法。本发明的方法是：1、格氏反应：以对氯氯苄为原料，在甲基叔丁基醚和四氢呋喃混合溶剂中和镁粉进行格氏反应。2、缩合反应：加入环氧氯丙烷继续反应，得到化合物Ⅱ，其为制备硝酸布康唑的重要中间体。本方法采用的原料价廉易得，反应溶剂采用更加安全，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体(式II化合物)的制备方法。
背景技术
硝酸布康唑(ButoconazoleNitrate，64872-76-0)，化学名1-[4-(4-氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)硫代]丁基]-1H-咪唑硝酸盐，(±)-1-[4-(4-chlorophenyl)-2-[(2，6-dichlorophenyl)thio]butyl]-1H-imidazolemononitrate，是一种新型的咪唑类广谱抗真菌药物，主要作用于真菌细胞膜，通过改变细胞膜的通透性而导致其渗透阻力增加和真菌活力减小，对白色念珠菌，热带念珠菌和该属其他种引起的阴道感染高度有效，临床上主要用于经确诊后的由念珠菌引起的外阴，阴道霉菌感染。在妇科用药中，外用药的市场越来越大，份额逐步上升，临床数据证实，硝酸布康唑与目前市场上的热销的主产品硝酸咪康唑(达克宁栓)相比用量少，疗效显著，用药次数少等优点，其市场前景被广泛看好。因此需要寻找一种更加经济，安全，方便操作的制备方法。
硝酸布康唑的主要合成路线如下：
1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式II化合物)，为硝酸布康唑生产中的重要中间体。
文献J.Med.Chem.21，840(1978)中采用对氯氯苄为起始原料，以乙醚为溶剂，经过格氏反应，和环氧氯丙烷反应得1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇，再经三步反应得到硝酸布康唑。
该方法采用了廉价易得的对氯氯苄为原料，但制备化合物I和II的过程中使用乙醚为反应溶剂，在生产中有特别大的危险性，不适合工业化生产。
CN20110044817对该上述方法进行了改进，采用甲基叔丁基醚和乙醚的混合溶剂进行制备硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式II化合物)，减少了乙醚的用量，但是混合溶剂中乙醚的用量，仍为J.Med.Chem.21，840(1978)方法中的20％以上。采用部分乙醚进行反应，将同样会出现格氏反应不易控制，特别是在工业化大生产中爆沸冲料，造成大量乙醚挥发，甚至引起爆炸，进而对人员设备等造成损伤破坏。
因此，完全有必要进一步的开发一种适合工业化生产，易于操作、安全、环保、经济的制备硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物II)的方法。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，降低成本，增大生产的安全性，我们将格氏反应中使用的乙醚等溶剂改用甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合溶剂，本发明提供了一种易于放大操作、适合于工业化生产的硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式II化合物)的制备方法。
本发明所采用的技术方案是：(1)格氏反应：将对氯氯苄和镁粉先在甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合溶剂中进行格氏反应，制备得到对氯苄基氯化镁。(2)缩合反应：反应体系直接滴入环氧氯丙烷继续进行缩合反应，得到1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(II化合物)。
与现有技术相比，本发明的改进之处是格氏反应的溶剂，选用的为甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合溶剂。由于乙醚沸点低，易挥发，在放大生产过程中，格氏反应可能发生爆沸，反应不易控制，会增大生产的危险性，采用甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合液，因沸点高，安全系数增加，是此类格氏反应的良好溶剂。
同时，出人意料的由于对氯氯苄上的2个氯存在竞争反应，单独用四氢呋喃，则参与格氏反应的是主要是苯环4位氯(为副反应)，而非苄基氯参加反应，得到的全是苯环4位氯被取代的化合物，见图，这也是在制备1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(II化合物)的反应中产生的主要杂质。单独用甲基叔丁基醚，则格氏反应难以引发。
因此我们选用了甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合液做格氏反应的溶剂，在室温下既能很容易引发苄基氯参与的格氏反应，又能降低苯环4位氯参与的副反应的发生，保证反应的正常进行。
由于使用的甲基叔丁基醚和四氢呋喃混合溶剂都有较高沸点，可降低由于使用乙醚或含有乙醚的混合溶剂等低沸点溶剂，常会发生的爆沸现象，甚至会发生爆炸等事故的危险，增加工业化生产过程中的可操作性和安全性。同时由于选用了合适的溶剂，减少了副反应的发生，保证主反应能有较高收率，增加此类反应的工业化生产的可行性。
实验中选用的甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合液体积比的范围为20∶1～10∶1，实验证明四氢呋喃占的比例越高，杂质就会增大，产品的纯度就降低；四氢呋喃占的比例越低，引发反应的时间越长，操作的难度增加。优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合液的体积比15∶1。
本发明提供了一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇的方法，其步骤如下：
(1)格氏反应：以对氯氯苄为原料，在甲基叔丁基醚和四氢呋喃混合溶剂中和镁粉进行格氏反应。(2)缩合反应：未加分离纯化，直接向格氏试剂中滴加环氧氯丙烷的甲基叔丁基醚溶液继续反应，得1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式II化合物)。
所述的格氏反应中甲基叔丁基醚和四氢呋喃的体积比为20∶1～10∶1。特别优选的体积比为15∶1。
所述的格氏反应方法，其特征在于：先在室温下引发，温度升高，再滴加余下对氯氯苄溶液，维持40～50℃滴加1～2小时，继续保温反应1～2小时。
所述的缩合反应方法，其特征在于：向格氏试剂中滴加环氧氯丙烷溶液，维持在40～50℃滴加1～2小时，继续保温反应1～2小时。
附图说明
图1甲基叔丁基醚和四氢呋喃为溶剂的化合物II的HPLC图
图2乙醚溶剂(根据文献J.Med.Chem.21，840(1978)和专利GB1567431)制得的化合物II的HPLC图
图3乙醚和甲基叔丁基醚为溶剂(根据专利CN20110044817)制得的化合物II的HPLC图
图4四氢呋喃为溶剂制得的化合物II的HPLC图
其中，保留时间约为4.2′的峰为苯环氯参加反应生成的副产物。
保留时间约为8.8′的峰为苄基氯参加反应生成的主产物，即1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物II)。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步说明。本发明实施例的制备方法仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
1、格氏反应：在20L干燥反应釜中，室温下依次加入镁粉504g(21mol)，无水甲基叔丁基醚和四氢呋喃(体积比15∶1)混合溶剂6.4L及催化量的碘，搅拌下先滴入0.6～0.8L含有对氯氯苄3.22kg(20mol)的无水甲基叔丁基醚的溶液(共4L)，搅拌至反应引发(溶液变浑浊，温度上升)，温度升至40℃左右，继续递加余下溶液，保持40～50℃，约1～2小时滴毕，再保温1～2小时。
2、缩合反应：上述反应体系降至室温，搅拌下直接向反应釜中滴加环氧氯丙烷1.85kg(20mol)的无水甲基叔丁基醚4L的溶液，控好滴加速度，维持温度在40℃左右，约1～2小时滴毕，降至室温。
将反应液移至含15L水与浓硫酸0.6L的混合液中(低于10℃)，搅拌1～2小时。静置分层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤后浓缩，再用真空减压蒸馏，收集bp130～140℃/3mmHg的馏份，得3.6kg无色液体，即为1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物II)。(收率约83％，HPLC纯度91.16％)。
3、取代反应：在50L反应釜中，0℃左右下依次加入咪唑680g(10mol)，DMF9.6L，分次加入50％的氢化钠480g(10mol)，约1.5～2h加毕。在室温搅拌至无氢气放出，升温至60℃，滴加化合物II2.19kg(10mol)和DMF700ml组成的溶液，约1h滴毕。降至室温，搅拌10小时。降温至0℃下加入正己烷7L，剧烈搅拌10min，缓慢加入冷水，直至不再析出固体。过滤得类白色固体。用乙酸乙酯重结晶，得白色固体，即为化合物III，产率约为60％，mp107～109℃。
4、氯代反应：向干燥20L反应釜中加入化合物III1.4kg(5.58mol)，10℃以下，滴加氯化亚砜7L，滴毕，升温回流1h，回收氯化亚砜。降至室温，剩余物用二氯甲烷溶解，10％碳酸钾溶液调呈碱性，分出有机层，水洗至中性，干燥。过滤，浓缩，得淡黄色粘稠物，即为化合物IV，产率约99％。
5、硝酸布康唑的合成：向蒸干溶剂后的含化合物IV的反应釜中，加入2，6-二氯苯硫酚2.0kg(11.16mol)，无水碳酸钾1.54kg(11.16mol)，丙酮2.22L，加热回流24h。减压回收溶剂，向剩余物中加水2.22L，甲基叔丁基醚1.48L，分出有机层，水层用4.5L甲基叔丁基醚提取三次，合并有机层，水洗呈中性，干燥，过滤。搅拌下向滤液中滴加65％硝酸1.08kg(11.16mol)，至析固，过滤，干燥，得白色固体，即为硝酸布康唑粗品。粗品用丙酮和乙酸乙酯重结晶，干燥，得白色粉末，收率约为90％，mp160～162℃。
对比实施例
采用的实验方法同上述实施例中的步骤1格氏反应，步骤2缩合反应。仅溶剂进行替换，得到的化合物II。
对比实施例1(根据文献J.Med.Chem.21，840(1978)和专利GB1567431)：
格氏反应：在干燥2L反应瓶中，室温下依次加入镁粉50.4g(2.1mol)，乙醚0.64L及催化量的碘，搅拌下先滴入60～80ml含有对氯氯苄0.322kg(2mol)的无水乙醚的溶液(共0.4L)，搅拌至反应引发(溶液变浑浊，温度上升)，温度升至回流，继续递加余下溶液，保持回流，约1～2小时滴毕，再保温1～2小时。
缩合反应：上述反应体系降至室温，搅拌下直接向反应釜中滴加环氧氯丙烷0.185kg(2mol)的无水乙醚0.4L的溶液，控好滴加速度，维持温度在40℃左右，约1～2小时滴毕，降至室温。将反应液移至含1.5L水与浓硫酸600ml的混合液中(低于10℃)，搅拌1～2小时。静置分层，水层用乙醚提取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤后浓缩，再用真空减压蒸馏，收集bp130～140℃/3mmHg的馏份，得无色液体，即为1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物II)，收率53.5％，HPLC纯度66.05％。
对比实施例2：(根据专利CN20110044817)
格氏反应：在干燥2L反应瓶中，室温下依次加入镁粉50.4g(2.1mol)，甲基叔丁基醚和乙醚混合溶剂640ml及催化量的碘，搅拌下先滴入60～80ml含有对氯氯苄322g(2mol)的无水甲基叔丁基醚的溶液(共400ml)，搅拌至反应引发(溶液变浑浊，温度上升)，温度升至40℃左右，继续递加余下溶液，保持40～50℃，约1～2小时滴毕，再保温1～2小时。
缩合反应：上述体系降至室温，搅拌下直接滴加环氧氯丙烷185g(2mol)的无水甲基叔丁基醚400ml的溶液，控好滴加速度，维持温度在40℃左右，约1～2小时滴毕，降至室温。将反应液移至含1.5L水与浓硫酸60ml的混合液中(低于10℃)，搅拌1～2小时。静置分层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤后浓缩，再用真空减压蒸馏，收集bp130～140℃/3mmHg的馏份，得无色液体，即为1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物II)，收率49.8％，HPLC纯度61.89％。
对比实施例3(采用单独的四氢呋喃作溶剂)：
格氏反应：在干燥反应瓶中，室温下依次加入镁粉50.4g(2.1mol)，无水四氢呋喃640ml及催化量的碘，搅拌下先滴入60～80ml含有对氯氯苄322g(2mol)的无水四氢呋喃的溶液(共0.4L)，搅拌至反应引发(溶液变浑浊，温度上升)，温度升至40℃左右，继续递加余下溶液，保持40～50℃，约1～2小时滴毕，再保温1～2小时。
缩合反应：上述反应体系降至室温，搅拌下直接向反应釜中滴加环氧氯丙烷185g(2mol)的无水四氢呋喃400ml的溶液，控好滴加速度，维持温度在40℃左右，约1～2小时滴毕，降至室温。将反应液移至含1.5L水与浓硫酸60ml的混合液中(低于10℃)，搅拌1～2小时。静置分层，水层用乙醚提取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤后浓缩，再用真空减压蒸馏，收集bp155～160℃/3mmHg的馏份，得白色固体，基本全为副产物，收率5.0％，HPLC纯度1.64％。
相应的结果见下表：
Claims (1)
1.一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）格氏反应：在20L干燥反应釜中，室温下依次加入镁粉504g，无水甲基叔丁基醚和四氢呋喃体积比15:1的混合溶剂6.4L及催化量的碘，配制含有对氯氯苄3.22kg的无水甲基叔丁基醚的溶液共4L，搅拌下先滴入0.6~0.8L，搅拌至反应引发，溶液变浑浊，温度上升，温度升至40℃，继续滴加余下溶液，保持40~50℃，1~2小时滴毕，再保温1~2小时；
（2）缩合反应：上述反应体系降至室温，搅拌下直接向反应釜中滴加环氧氯丙烷1.85kg的无水甲基叔丁基醚4L的溶液，控好滴加速度，维持温度在40℃，1~2小时滴毕，降至室温，将反应液移至含15L水与浓硫酸0.6L的混合液中，低于10℃搅拌1~2小时，静置分层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤后浓缩，再用真空减压蒸馏，收集bp130~140℃/3mmHg的馏份，得3.6kg无色液体，即为1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式Ⅱ化合物)
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210563344.4A CN103880596B (zh) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | 一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210563344.4A CN103880596B (zh) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | 一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103880596A CN103880596A (zh) | 2014-06-25 |
| CN103880596B true CN103880596B (zh) | 2015-12-23 |
Family
ID=50949767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210563344.4A Active CN103880596B (zh) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | 一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103880596B (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198816B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-05-01 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化生产硝酸布康唑的方法 |
| CN105198814B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-03-20 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法 |
| CN105175338B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-03-23 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法 |
| CN105198818B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-03-20 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化生产硝酸布康唑的方法 |
| CN105198817B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-01-16 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化合成硝酸布康唑中间体的方法 |
| CN105175341B (zh) * | 2015-10-09 | 2017-12-26 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化合成硝酸布康唑中间体的方法 |
| CN105218455B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-07-03 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法 |
| CN107501190A (zh) * | 2017-08-29 | 2017-12-22 | 江西永通科技股份有限公司 | 一种硝酸布康唑的制备方法 |
| CN111393275B (zh) * | 2020-04-28 | 2023-08-04 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 中间体法尼基丙酮的合成方法以及用其合成植物醇、异植物醇和香叶基香叶醇的方法 |
| CN114044759A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-02-15 | 盐城迪赛诺制药有限公司 | 依非韦伦格氏反应新工艺技术的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010117285A2 (en) * | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for the preparation of grignard compounds |
-
2012
- 2012-12-21 CN CN201210563344.4A patent/CN103880596B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010117285A2 (en) * | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for the preparation of grignard compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1- [ 4- (4-C hlorop heny1)-2- (2,6-dic hlorop henylt hio) -n -butyl]- 1 H-imidazole Nit rate, a New Potent Antifungal Agent;Keith A. M. Walker et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;19781231;第21卷(第8期);840-843 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103880596A (zh) | 2014-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103880596B (zh) | 一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法 | |
| CN102675321B (zh) | 一种替卡格雷的制备方法 | |
| CN107662908A (zh) | 一种双氟磺酰亚胺锂的制备方法 | |
| CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
| CN106431993A (zh) | 一种lcz‑696关键中间体的制备方法 | |
| CN108863878A (zh) | 一种β-羟基硒醚化合物及制备方法 | |
| CN107216298A (zh) | 一种丁苯酞的制备方法 | |
| CN108675948A (zh) | 一种β-羟基硒醚化合物及制备方法 | |
| CN102993163A (zh) | 3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法 | |
| JP5326293B2 (ja) | ４−メチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルアルコールの製造方法 | |
| CN104557975A (zh) | 依维莫司中间体及其降解杂质的制备方法 | |
| US8912345B2 (en) | Method for preparing optically pure (−)-clausenamide compound | |
| CN106008183B (zh) | 麻黄碱或伪麻黄碱及麻黄碱或伪麻黄碱中间体的制备方法 | |
| CN102603620B (zh) | 一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法 | |
| CN111423380A (zh) | 一种克霉唑的制备方法 | |
| CN1473825A (zh) | 制备伏立康唑的方法 | |
| CN104356043A (zh) | 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法 | |
| CN101891693A (zh) | 一种氟康唑的新制备方法 | |
| CN102757390B (zh) | 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法 | |
| CN104987325B (zh) | 一种伏立康唑的制备方法 | |
| CN103044192A (zh) | 卢立康唑中间体(s)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法 | |
| CN106749202A (zh) | 一种立福康唑中间体的制备方法 | |
| CN102030705B (zh) | 7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法 | |
| CN104387221A (zh) | 一种培维a酸脱羧体杂质的合成方法 | |
| CN105418507A (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181219 Address after: 250101 989 Xinjie street, Ji'nan high tech Zone, Shandong Patentee after: Pharmaceutical Sciences, Shandong Province Address before: 250101 989 Xinjie street, Ji'nan high tech Zone, Shandong Patentee before: Ling Peixue |