CN111393275B - 中间体法尼基丙酮的合成方法以及用其合成植物醇、异植物醇和香叶基香叶醇的方法 - Google Patents

中间体法尼基丙酮的合成方法以及用其合成植物醇、异植物醇和香叶基香叶醇的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111393275B
CN111393275B CN202010347916.XA CN202010347916A CN111393275B CN 111393275 B CN111393275 B CN 111393275B CN 202010347916 A CN202010347916 A CN 202010347916A CN 111393275 B CN111393275 B CN 111393275B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
grignard reagent
geranylgeraniol
synthesizing
protected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010347916.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111393275A (zh
Inventor
王英利
张培
金建闻
陈洪
吴泉
韦威
郭旭光
秦芳青
王海霞
刘砺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan Food And Drug Evaluation And Inspection Center
SHANGHAI MODERN HASEN (SHANGQIU) PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
Henan Food And Drug Evaluation And Inspection Center
SHANGHAI MODERN HASEN (SHANGQIU) PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan Food And Drug Evaluation And Inspection Center, SHANGHAI MODERN HASEN (SHANGQIU) PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical Henan Food And Drug Evaluation And Inspection Center
Priority to CN202010347916.XA priority Critical patent/CN111393275B/zh
Publication of CN111393275A publication Critical patent/CN111393275A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111393275B publication Critical patent/CN111393275B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/56—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by isomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及一种中间体法尼基丙酮的合成方法，以及利用法尼基丙酮来合成维生素E、维生素K1、维生素K2侧链异植物醇、植物醇、香叶基香叶醇的方法；具体为：以丙酮、5‑氯‑2‑戊酮为原料，经三次格氏反应得关键中间体法尼基丙酮，法尼基丙酮氢化得植物酮。法尼基丙酮与氯乙烯格氏剂反应得香叶基芳樟醇、酸催化下重排得香叶基香叶醇；或法尼基丙酮直接与羟基保护的2‑氯乙醇格氏剂反应得香叶基香叶醇。植物酮与氯乙烯格氏剂反应得异植物醇、酸催化下异植物醇重排得植物醇；或植物酮直接与羟基保护的2‑氯乙醇格氏剂反应得植物醇。本发明方法具有起始原料价廉易得、合成工艺步骤短、产品成本低等优点。

Description

中间体法尼基丙酮的合成方法以及用其合成植物醇、异植物 醇和香叶基香叶醇的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种中间体法尼基丙酮的合成方法，以及利用法尼基丙酮来合成维生素E、维生素K1、维生素K2侧链异植物醇、植物醇、香叶基香叶醇的方法。
背景技术
异植物醇是生产维生素E和维生素K1的主要原料，是由四个异戊二烯单位组成的双萜亲脂的脂肪链，尤其是用于生产维生素E需求量大。叶绿醇亦称植物醇，是由四个异戊二烯单位组成的双萜亲脂的脂肪链，它是叶绿素分上一个支链，决定了叶绿素的脂溶性，是合成维生素K1主要原料。香叶基香叶醇也是由四个异戊二烯单位组成的双萜亲脂的脂肪链，本身具有广泛的生理活性，如杀毒、抗病毒、抗肿瘤等，对于多种疾病有治疗作用，如溃疡、神经衰弱、皮肤老化、血栓、动脉粥硬化和免疫缺失等，同时香叶基香叶醇是多种具有生化意义的产物的生化合成前体，如萜类、胡萝卜素、甾体等。同时香叶基香叶醇也是多药物重要的有机合成中间体，如辅酶Q、维生素K2等。植物醇和异植物醇是合成维生素E、K1的主要中间体，香叶基香叶醇是合成维生素K2重要中间体，其成本及质量对维生素E和维生素K有直接影响。它们结构上的类似性决定了它们在合成上的类似性，本发明涉及到它们的合成。
植物醇来源有两种：一种来自天然，从蚕砂提取，成份复杂，含量低(市售品只能达到90％)，合成的植物醇质量好，含量高。异植物醇和香叶基香叶醇是合成产品。
法尼基丙酮是合成以上醇的关键中间体，其合成方法有Roche法、BASF法、Normant法、Glidon法等，它们都经过了一个关键中间体法尼基丙酮，合成过程中用多步炔化、氢化反应，炔化在强碱高压下进行，对设备要求高，Carroll重排反应采用价格较贵的三乙酰丙酮铝为催化剂，多次氢化反应增加了催化剂的使用量，提高了生产成本和风险。这些方法反应步骤多，对设备要求高，收率低。
以Roche法为例，异植物醇合成过程如下：
该工艺以丙酮、乙炔、乙酰乙酰甲酯为基本原料，经四步炔化、五步氢化还原、三步Carroll反应合成异植物醇。其它合成方法都是在Roche法基础上经改进而成的。
针对以上不足，谢建勇(维生素E侧链异植醇合成新方法，重庆大学硕士学位论文，2015年)等对异植物醇合成进行了改进，方法如下：丙酮为起始原料，与氯乙烯格氏剂进行格氏反应得2-甲基-3-丁烯-2-醇，再与乙酰乙酸甲酯在进行Carroll重排生成关键中间体甲基庚烯酮，后者再与羰基保护的5-氯-2-戊酮进行两次格氏反应得法尼基丙酮，氢化还原得植物酮，最后与氯乙烯格氏剂进行格氏反应得异植物醇。该方法用5-氯-2-戊酮为单元构建香叶基丙酮和法尼基丙酮，减少了总反应和氢化反应步骤，但在合成甲基庚烯酮时采用丙酮与氯乙烯格氏剂反应，再经Carroll反应来构建，合成步骤多。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供了一种中间体法尼基丙酮的合成方法，以及利用法尼基丙酮来合成维生素E、维生素K1、维生素K2侧链异植物醇、植物醇、香叶基香叶醇的方法，该方法具有起始原料价廉易得，合成工艺步骤短，产品成本低等优点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种中间体法尼基丙酮的合成方法，其以丙酮、5-氯-2-戊酮为原料，经三次格氏反应得关键中间体法尼基丙酮，具体包括如下步骤：
1)合成5-氯-2-戊酮乙烯缩酮：
原料5-氯-2-戊酮和乙二醇在溶剂烷烃、催化剂对甲苯磺酸作用下回流分水反应后，反应液经后处理获得5-氯-2-戊酮乙烯缩酮；
2)合成5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂溶液：
在惰性气体(如氮气、氦气等)保护下，将镁/锌粉与醚类有机溶剂混合，加入5-氯-2-戊酮乙烯缩酮，并在引发剂碘粒存在条件下回流反应3-5h，降至室温，静置，上清液即为5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂溶液，直接用于下步反应；
3)合成甲基庚烯酮：
在惰性气体保护下，在醚类有机溶剂存在下，过量丙酮与步骤2)获得的5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂溶液于-5～5℃保温反应4-5h，然后加入浓盐酸淬灭反应，搅拌，过滤，滤液加热回流反应4-5h，反应液经后处理得到淡黄色透明液体，即为甲基庚烯酮；
4)合成香叶基丙酮：
在惰性气体保护下，在醚类有机溶剂存在下，甲基庚烯酮与过量步骤2)获得的5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂溶液于-5～5℃保温反应4-5h，然后加入浓盐酸淬灭反应，搅拌，过滤，滤液加热回流反应4-5h，反应液经后处理得到浅黄色透明液体，即为香叶基丙酮；
5)合成法尼基丙酮：
在惰性气体保护下，在醚类有机溶剂存在下，香叶基丙酮与过量步骤2)获得的5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂溶液于-5～5℃保温反应4-5h，然后加入浓盐酸淬灭反应，搅拌，过滤，滤液加热回流反应4-5h，反应液经后处理得到浅黄色透明液体，即为法尼基丙酮。
具体的，步骤1)中，5-氯-2-戊酮和乙二醇的摩尔比为1:1-1.2；催化剂对甲苯磺酸添加量为5-氯-2-戊酮摩尔量的0.5-1.0％。本发明中，选用的醚类有机溶剂包括甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃等，优选不与水互溶且毒性低的甲基叔丁基醚。
本发明所用的格氏剂用相应有机氯化物与镁、锌等金属反应制成，优选为镁，用量一般为理论用量的1.0～1.2倍。格氏反应所用的溶剂为醚类溶剂，包括甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃等。在格氏反应中，原料5-氯-2-戊酮的酮基用缩酮保护，优选的保护剂为乙二醇；反应溶剂为烷烃，优选沸点适中、毒性低的正庚烷。
具体的，步骤3)中，所述后处理具体为：反应液冷到室温，加水，搅拌，静置分层，取有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压回收溶剂，残留物进行精馏，收集18mmHg 72～76℃馏份。
具体的，步骤4)中，所述后处理具体为：反应液冷到室温，加水，搅拌，静置分层，取有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压回收溶剂，残留物进行精馏，收集3mmHg 100～105℃馏份。
具体的，步骤5)中，所述后处理具体为：反应液冷到室温，加水，搅拌，静置分层，取有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压回收溶剂，残留物进行精馏，收集2mmHg 135～145℃馏份。
本发明还提供了利用上述方法合成异植物醇的新方法，其先将关键中间体法尼基丙酮氢化获得植物酮，植物酮再与氯乙烯格氏剂反应制得异植物醇，具体包括如下步骤：
1)合成植物酮：
在惰性气体氛围下，在乙醇、Pd/C存在条件下，法尼基丙酮与H2在2-3大气压下室温搅拌反应至不再吸氢，除去Pd/C，减压回收乙醇，得到浅黄色透明液体，即为植物酮；
2)合成氯乙烯格氏剂溶液：
在惰性气体保护下，将镁/锌粉与醚类有机溶剂混合，通入氯乙烯，并在引发剂碘粒存在条件下保持反应液微沸状态反应8-10h，降至室温，静置，上清液即为氯乙烯格氏剂溶液；
3)合成异植物醇：
在醚类有机溶剂存在下，植物酮与过量氯乙烯格氏剂溶液于-5～5℃保温反应2-4h，然后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤后，加水搅拌，分层，有机层干燥，减压回收溶剂，残留物进行精馏，收集2mmHg 125～135℃馏份，得浅黄色液体即为异植物醇。
本发明还提供了一种利用上述方法合成植物醇的新方法，其在酸催化下利用异植物醇重排直接获得植物醇，具体为：在烷类有机溶剂存在条件下，将异植物醇与试剂盐酸、氢溴酸或三溴化磷于0℃以下搅拌反应1-2h，反应完成后10℃以下加入水并调pH至6～7，再加入氢氧化钠水溶液于50～60℃搅拌水解反应2-3h，调pH至6～7，静置分层，有机层水洗、干燥后减压回收溶剂，获得植物醇粗品油状物；再经硅胶柱层析或进行精馏收集2mmHg 160～170℃馏分获得油状液体植物醇。
本发明还提供了另外一种利用上述方法合成植物醇的新方法，其先将关键中间体法尼基丙酮氢化获得植物酮，植物酮再直接与羟基保护的2-氯乙醇格氏剂反应制得植物醇；具体包括如下步骤：
1)合成植物酮：
在惰性气体氛围下，在乙醇、Pd/C存在条件下，法尼基丙酮与H2在2-3大气压下室温搅拌反应至不再吸氢，除去Pd/C，减压回收乙醇，得到浅黄色透明液体，即为植物酮；
2)合成羟基保护的2-氯乙醇格氏剂溶液：
在惰性气体保护下，将镁/锌粉与醚类有机溶剂混合，加入羟基保护的2-氯乙醇，并在引发剂碘粒存在条件下回流反应3-5h，降至室温，静置，上清液即为羟基保护的2-氯乙醇格氏剂溶液；
3)合成植物醇：
在醚类有机溶剂存在下，植物酮与过量羟基保护的2-氯乙醇格氏剂溶液于-5～5℃保温反应4-6h，然后加入水淬灭反应，调pH至2～3，搅拌，分层，有机层水洗、干燥，减压回收溶剂，得油状物；油状物与乙醇、水和对甲苯磺酸吡啶盐混合后加热回流2-3h，回收乙醇后加入水和烷类有机溶剂，搅拌，静置分层，有机层水洗、干燥后减压回收溶剂，即得植物醇。
本发明提供了一种利用上述方法合成香叶基香叶醇的新方法，其先将关键中间体法尼基丙酮与氯乙烯格氏剂反应制得香叶基芳樟醇，然后香叶基芳樟醇在酸催化下重排获得香叶基香叶醇，具体包括如下步骤：
1)合成氯乙烯格氏剂溶液：
在惰性气体保护下，将镁/锌粉与醚类有机溶剂混合，通入氯乙烯，并在引发剂碘粒存在条件下保持反应液微沸状态反应8-10h，降至室温，静置，上清液即为氯乙烯格氏剂溶液；
2)合成香叶基芳樟醇；
在醚类有机溶剂存在下，法尼基丙酮与过量氯乙烯格氏剂溶液于-5～5℃保温反应2-3h，然后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，加水搅拌，静置分层，有机层水洗、干燥后减压回收溶剂，残留物进行精馏，收集5mmHg 100～110℃馏分，获得的浅黄色液体即为香叶基芳樟醇；
3)合成香叶基香叶醇：
在烷类有机溶剂存在条件下，将香叶基芳樟醇与试剂盐酸、氢溴酸或三溴化磷于0℃以下搅拌反应1-2h，反应完成后10℃以下加入水并调pH至6～7，再加入氢氧化钠水溶液于50～60℃搅拌反应2-3h，调pH至6～7，静置分层，有机层水洗、干燥后减压回收溶剂，获得粗品油状物；再经硅胶柱层析获得油状液体香叶基香叶醇。
本发明还提供了另外一种利用上方法合成香叶基香叶醇的方法，其将关键中间体法尼基丙酮直接与羟基保护的2-氯乙醇格氏剂反应制得香叶基香叶醇；具体包括如下步骤：
1)合成羟基保护的2-氯乙醇格氏剂溶液：
在惰性气体保护下，将镁/锌粉与醚类有机溶剂混合，加入羟基保护的2-氯乙醇，并在引发剂碘粒存在条件下回流反应3-5h，降至室温，静置，上清液即为羟基保护的2-氯乙醇格氏剂溶液；
2)合成香叶基香叶醇：
在醚类有机溶剂存在下，法尼基丙酮与过量羟基保护的2-氯乙醇格氏剂溶液于-5～5℃保温反应4-5h，然后加入水淬灭反应，调pH至2～3，搅拌，分层，有机层水洗、干燥，减压回收溶剂，得油状物；油状物与乙醇、水和对甲苯磺酸吡啶盐混合后加热回流2-3h，回收乙醇后加入水和烷类有机溶剂，搅拌，静置分层，有机层水洗、干燥后减压回收溶剂，即得香叶基香叶醇。
本发明中，选用的烷类有机溶剂包括但不仅限于正已烷、正庚烷等，其中优选为正庚烷。反应过程中，涉及到的羟基保护的2-氯乙醇是指2-氯乙醇中的羟基与适当的保护基团(如甲基、2-四氢-2H-吡喃基等)形成的醚类物质(如2-氯乙基甲基醚、2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃等)，其中，优选用四氢-2H-吡喃醚保护的2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃。
香叶基芳樟醇、异植物醇在酸催化重排生成香叶基香叶醇、植物醇过程中经历了植物卤、香叶基香叶卤中间体，后者在碱性条件下水解分别生成香叶基香叶醇、植物醇。重排所用的试剂可为盐酸、氢溴酸或三溴化磷等，优选为三溴化磷，用量为香叶基芳樟醇、异植物醇重量的0.35～1.0倍，优选为0.4倍(0.42eq)。
法尼基丙酮、六氢法尼基丙酮也可与羟基保护的2-氯乙醇格氏剂反应生成羟基保护的香叶基香叶醇、植物醇，脱保护后得香叶基香叶醇、植物醇。所用的保护基为甲醚、四氢-2H-吡喃醚，优选为易于脱保护的四氢-2H-吡喃醚。
法尼基丙酮构建单元以及本发明中涉及的化学反应如下所示：
本发明以丙酮、5-氯-2-戊酮为原料，经三次格氏反应得关键中间体法尼基丙酮；法尼基丙酮氢化得植物酮。法尼基丙酮与氯乙烯格氏剂反应得香叶基芳樟醇、酸催化下重排得香叶基香叶醇，或法尼基丙酮直接与2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃格氏剂反应得香叶基香叶醇。植物酮与氯乙烯格氏剂反应得异植物醇，酸催化下异植物醇重排得植物醇；或植物酮直接与2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃反应得植物醇。和现有方法相比，本发明具有以下有益效果：
1)合成甲基庚烯酮时采用丙酮与5-氯-2-戊酮进行格氏反应直接得到甲基庚烯酮，缩短了甲基庚烯酮的合成路线；
2)植物醇(香叶基香叶醇)的合成可以由异植物醇(香叶基芳樟醇)在酸催化下重排经相应的溴代烃水解得到；
3)植物醇(香叶基香叶醇)的合成也可以由植物酮(法尼基丙酮)与2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃格氏剂反应再脱保护得到，不需经过异植物醇(香叶基芳樟醇)中间体，缩短了合成路线；
4)合成法尼基丙酮中采用丙酮连续与酮基保护的5-氯-2-戊酮格氏剂反应，每一次增加5个碳原子，与自然界生物合成中采用异戊二烯作为构建块类似，也是一次增加5个碳原子；
5)优化了反应溶剂，其中格氏反应溶剂由四氢呋喃或乙醚优化为甲基叔丁基醚。四氢呋喃按毒性列为二类溶剂，毒性较大；甲基叔丁基醚为三类溶剂，毒性小；四氢呋喃价格高，甲基叔丁基醚价格低；乙醚沸点低，挥发性强，极易燃烧，危险性大；甲基叔丁基醚沸点高，挥发性低，危险性小；四氢呋喃与水混溶，不易回收再利用；甲基叔丁基醚不与水互溶，分液后经干燥、重蒸后可再次使用。5-氯-2-戊酮乙烯缩酮和酸催化重排溶剂由正已烷优化为正庚烷；正已烷为二类溶剂，沸点低，毒性较大，环境污染高；正庚烷为三类溶剂，沸点高，毒性小，环境污染小；
6)减少了酸催化重排过程中的三溴化磷用量，将其用量由植物醇重量的1倍量减少到0.4倍用量，减少了60％，降低了污染，节约了成本。本发明方法具有起始原料价廉易得、工艺步骤短、产品成本低等优点。
附图说明
图1为异植物醇的核磁图谱；
图2为植物醇的核磁图谱。
具体实施方式
以下结合实施实例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1合成法尼基丙酮
一种中间体法尼基丙酮的合成方法，其以丙酮、5-氯-2-戊酮为原料，经三次格氏反应得关键中间体法尼基丙酮，具体包括如下步骤：
1)合成5-氯-2-戊酮乙烯缩酮：
反应瓶中投入600ml正庚烷、5-氯-2-戊酮120.6g(1.00mol)、乙二醇74.4g(1.20mol)和对甲苯磺酸1.2g(6.3mmol)，装上温度计和分水器，回流分水反应6小时。反应结束后降到室温，反应液用饱和碳酸氢钠溶液100ml洗，再用水100ml洗2次，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥后减压回收正庚烷，残留物进行精馏，收集7.5mmHg 73～78℃馏份，即为5-氯-2-戊酮乙烯缩酮(147.2g，收率89％)。
2)合成5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂溶液：
反应瓶上装上机械搅拌、加干燥剂的回流冷凝管和温度计，放入镁粉21.4g(0.893mol)、400ml经无水处理的甲基叔基醚，搅拌，用干燥氮气置换体系，缓缓升温到50℃，由分液漏斗缓缓滴加少量由5-氯-2-戊酮乙烯缩酮140g(0.851mol)和甲基叔丁基醚100ml组成的溶液，加入1～2粒碘，反应引发后温度有所升高，碘颜色消失，继续滴加5-氯-2-戊酮乙烯缩酮和甲基叔丁基醚组成的溶液，约2小时滴毕(滴加过程中保持温度在50-60℃)，再回流反应3小时，降到室温，关闭加热和搅拌，静置，上清液即为5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂溶液，直接用于下步反应。
3)合成甲基庚烯酮：
在氮气保护下，三口瓶中加入丙酮49g(0.84mol)和甲基叔丁基醚200ml，搅拌，降温到0℃，缓缓滴加新制的含5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂的甲基叔丁基醚溶液450ml(内含5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂0.7mol)，约2小时滴毕，滴毕0℃保温反应4小时，缓缓加入80ml浓盐酸(市售浓度为36％～38％的浓盐酸，下同)淬灭反应，搅拌1小时，过滤，滤液加热回流反应4小时。反应结束后，冷到室温，反应液中加入水300ml，搅拌，静置分层，取有机层再用水洗2次，每次200ml，无水硫酸钠干燥有机层后减压回收溶剂甲基叔丁基醚，残留物进行精馏，收集18mmHg 72～76℃馏份，得淡黄色透明液体，即为甲基庚烯酮(80g，收率91％)。
4)合成香叶基丙酮：
在氮气保护下，三口瓶中加入甲基庚烯酮76g(0.60mol)和甲基叔丁基醚200ml，搅拌，降温到0℃，缓缓滴加新制的含5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂的甲基叔丁基醚溶液400ml(内含5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂0.66mol)，约2小时滴毕，滴毕0℃保温反应4小时，缓缓加入80ml浓盐酸淬灭反应，搅拌1小时，过滤，滤液加热回流反应4小时。反应结束后，冷到室温，反应液中加入水300ml，搅拌，静置分层，取有机层再用水洗2次，每次200ml，无水硫酸钠干燥有机层后减压回收甲基叔丁基醚，残留物进行精馏，收集3mmHg 100～105℃馏份，得浅黄色透明液体，即为香叶基丙酮(110g，收率94％)。
5)合成法尼基丙酮：
在氮气保护下，三口瓶中加入香叶基丙酮100g(0.52mol)和甲基叔丁基醚250ml，搅拌，降温到0℃，缓缓滴加新制的含5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂的甲基叔丁基醚溶液350ml(内含5-氯-2-戊酮乙烯缩酮格氏剂0.57mol)，约2小时滴毕，滴毕0℃保温反应4小时，缓缓加入80ml浓盐酸淬灭反应，搅拌1小时，过滤，滤液加热回流反应4小时。反应结束后，冷到室温，反应液中加入水300ml，搅拌，静置分层，取有机层再用水洗2次，每次200ml，无水硫酸钠干燥有机层后减压回收甲基叔丁基醚，进行精馏，收集2mmHg 135～145℃馏份，得浅黄色透明液体，即获得法尼基丙酮(115g，收率85％)。
实施例2植物酮
在氢化釜中加入乙醇500ml，法尼基丙酮100g(0.38mol)，Pd/C 10g(10％)，氮气置换后通氢气，2大气压下室温(25～30℃)搅拌反应至不再吸氢(约24小时)，氮气置换后打开反应釜，快速过滤除去Pd/C，减压回收乙醇，得浅黄色透明液体，即为植物酮(92g，收率90％)。
实施例3氯乙烯格氏剂溶液
镁粉24.3g(1.0mol)加到装有搅拌、温度计和干燥回流管的反应瓶中，加入干燥甲基叔丁基醚500ml，搅拌，将反应体系用干燥氮气置换后升温到50℃，缓缓通入氯乙烯，同时加入1～2粒碘粒，反应引发后体系温度有所上升，碘颜色消失，控制氯乙烯通入速度，反应液呈微沸状态8小时后，结束反应，关闭加热和搅拌，反应液冷到室温，静置，上清液即为氯乙烯格氏剂溶液，直接用于下步反应。
实施例4香叶基芳樟醇
装有温度计、搅拌、干燥回流管的反应瓶中加入经无水处理的甲基叔丁基醚300ml、法尼基丙酮100g(0.382mol)，降温到0℃，缓缓滴加氯乙烯格氏剂溶液250ml(含氯乙烯格氏剂0.42mol)，滴毕5℃以下反应2小时，然后滴入饱和氯化铵溶液100ml淬灭反应，过滤后加入水200ml，搅拌，静置分层，取有机层，200ml水洗后用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残留物进行精馏，收集5mmHg 100～110℃馏分，得浅黄色液体即为香叶基芳樟醇(96.4g，收率87％)。
实施例5香叶基香叶醇
反应瓶中加入正庚烷300ml、香叶基芳樟醇75g(0.259mol)，降温到0℃以下，滴加三溴化磷30g(0.111mol)，滴毕-10～0℃搅拌反应1小时，反应完成后10℃以下滴加水30g，加入水150ml，10％氢氧化钠调pH值至6～7，再加入由氢氧化钠30g和水30g组成的溶液，50～60℃搅拌反应2小时，盐酸调pH值至6～7，静置分层，有机层水洗、无水硫酸钠干燥后减压回收正庚烷，得香叶基香叶醇粗品油状物。粗品油状物经硅胶柱层析，以正庚烷：乙酸乙酯(体积比10：1)为洗脱剂，得香叶基香叶醇油状液体66g，收率88％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.59(m,9H),1.69(m,6H),1.93-2.12(m,12H),4.13(d,J＝6.8,2H),5.10(m,3H),5.41(m,1H)。
若要得到香叶基香叶溴，可采用以下方法：
反应瓶中加入正庚烷300ml、香叶基芳樟醇75g(0.259mol)，降温到0℃以下，滴加三溴化磷30g(0.111mol)，滴毕-10～0℃搅拌反应1小时，反应完成后10℃以下滴加水30g，加入水150ml，10％碳酸钠溶液调pH到4～5，搅拌，静置分层，有机层无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得香叶基香叶溴。
实施例6 2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃镁格氏剂溶液
在反应瓶上装上机械搅拌、加干燥剂的回流冷凝管和温度计，放入镁粉15.3g(0.63mol)、300ml经无水处理的甲基叔基醚，搅拌，用干燥氮气置换体系，缓缓升温到50℃，由分液漏斗缓缓滴加少量由2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃99g(0.60mol)和甲基叔丁基醚100ml组成的溶液，加入1～2粒碘，反应引发后温度有所升高，碘颜色消失，继续滴加2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃和甲基叔丁基醚组成的溶液，约2小时滴毕(滴加过程中保持温度在50-60℃)，回流反应3小时，降到室温，关闭加热和搅拌，静置，上清液即为2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃镁格氏剂溶液，直接用于反应。
实施例7香叶基香叶醇
在氮气保护下，三口瓶中加入法尼基丙酮131g(0.5mol)和甲基叔丁基醚300ml，搅拌，降温到0℃，缓缓滴加新制的2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃镁格氏剂溶液400ml(内含2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃镁格氏剂0.55mol)，约2小时滴毕，-5～0℃保温反应4小时，缓缓加入水100ml淬灭反应，用稀盐酸调pH到2，搅拌，静置分层，有机层用100ml水洗，干燥，减压回收甲基叔丁基醚，得油状物。油状物中加入乙醇400ml、水40ml、对甲苯磺酸吡啶盐2.5g(0.01mol)，加热回流2小时，回收乙醇后加入水200ml、正庚烷200ml，搅拌，静置分层，有机层水洗、无水硫酸钠干燥后减压回收正庚烷，得香叶基香叶醇粗品油状物。经硅胶柱层析，以正庚烷：乙酸乙酯(体积比10：1)为洗脱剂，得香叶基香叶醇油状液体123g，收率85％。
实施例8异植物醇
装有温度计、搅拌、干燥回流管的反应瓶中加入无水处理的甲基叔丁基醚200ml、植物酮90g(0.335mol)，降温到0℃，缓缓滴加氯乙烯格氏剂溶液250ml(含氯乙烯格氏剂0.369mol)，滴毕5℃以下反应2小时，然后滴入饱和氯化铵溶液100ml淬灭反应，过滤后加入水200ml，搅拌，静置分层，有机层用200ml水洗后用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残留物进行精馏，收集2mmHg125～135℃馏分，得浅黄色液体，即为异植物醇(84.4g，收率85％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.80～0.88(m,12H),1.05～1.45(m,21H),1.45～1.55(m,3H),5.04(dd,J＝10.8,1.3Hz,1H),5.20(dd,J＝17.4,1.3Hz,1H),5.92(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H)，详见图1。
实施例9植物醇
反应瓶中加入正庚烷300ml、异植物醇80g(0.27mol)，降温到0℃以下，滴加三溴化磷32g(0.12mol)，滴毕-10～0℃搅拌反应1小时，反应完成后10℃以下滴加水30g，加入水150ml，10％氢氧化钠调pH至6～7，再加入由氢氧化钠30g和水30g组成的溶液，50～60℃搅拌反应2小时，盐酸调pH至6～7，静置分层，有机层水洗、无水硫酸钠干燥后减压回收正庚烷，得植物醇粗品油状物。粗品油状物进行精馏，收集2mmHg 160～170℃馏分，得植物醇浅黄色油状液体65g，收率81％，或粗品油状物经硅胶柱层析，以正庚烷：乙酸乙酯(体积比10：1)为洗脱剂，得植物醇浅黄色油状液体71g，收率89％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.84-0.87(m,12H),1.03-1.30(m,14H),1.35-1.44(m,4H),1.53(m,1H),1.67(s,3H),2.0(t,2H,J＝7.2Hz),4.16(d,2H,J＝6.9Hz),5.41(m,1H)，详见图2。
若要得到植物基溴，可采用以下方法：
反应瓶中加入正庚烷300ml、异植物醇80g(0.27mol)，降温到0℃以下，滴加三溴化磷32g(0.12mol)，滴毕-10～0℃搅拌反应1小时，反应完成后10℃以下滴加水30g，加入水150ml，10％碳酸钠溶液调pH到4～5，搅拌，静置，分层，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得植物基溴。
实施例10植物醇
在氮气保护下，三口瓶中加入植物酮90g(0.335mol)和甲基叔丁基醚300ml，搅拌，降温到0℃，缓缓滴加新制的2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃镁格氏剂溶液(内含2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃镁格氏剂0.369mol)，约2小时滴毕，0℃保温反应4小时，缓缓加入水100ml淬灭反应，用稀盐酸调pH到2，搅拌，分层，有机相用100ml水洗，干燥，减压回收甲基叔丁基醚，得油状物。油状物中加入乙醇400ml、水40ml、对甲苯磺酸吡啶盐2.5g(0.01mol)，加热回流2小时，回收乙醇后加入水200ml、正庚烷200ml，搅拌，静置分层，有机层水洗、无水硫酸钠干燥后减压回收正庚烷，得植物醇粗品油状物。经硅胶柱层析，以正庚烷：乙酸乙酯(10：1)为洗脱剂，得植物醇浅黄色油状液体(84g，收率84％)。核磁图谱详见图2。

Claims (1)

1.一种合成香叶基香叶醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）合成羟基保护的2-氯乙醇格氏剂溶液：在惰性气体保护下，将镁/锌粉与醚类有机溶剂混合，加入羟基保护的2-氯乙醇，并在引发剂碘粒存在条件下回流反应3-5h，降至室温，静置，上清液即为羟基保护的2-氯乙醇格氏剂溶液；所述羟基保护的2-氯乙醇格氏剂溶液为2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃镁格氏剂溶液；
2）合成香叶基香叶醇：在醚类有机溶剂存在下，法尼基丙酮与过量羟基保护的2-氯乙醇格氏剂溶液于-5~5℃保温反应4-5h，然后加入水淬灭反应，调pH至2~3，搅拌，分层，有机层水洗、干燥，减压回收溶剂，得油状物；油状物与乙醇、水和对甲苯磺酸吡啶盐混合后加热回流2-3h，回收乙醇后加入水和烷类有机溶剂，搅拌，静置分层，有机层水洗、干燥后减压回收溶剂，即得香叶基香叶醇。
CN202010347916.XA 2020-04-28 2020-04-28 中间体法尼基丙酮的合成方法以及用其合成植物醇、异植物醇和香叶基香叶醇的方法 Active CN111393275B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010347916.XA CN111393275B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 中间体法尼基丙酮的合成方法以及用其合成植物醇、异植物醇和香叶基香叶醇的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010347916.XA CN111393275B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 中间体法尼基丙酮的合成方法以及用其合成植物醇、异植物醇和香叶基香叶醇的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111393275A CN111393275A (zh) 2020-07-10
CN111393275B true CN111393275B (zh) 2023-08-04

Family

ID=71425513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010347916.XA Active CN111393275B (zh) 2020-04-28 2020-04-28 中间体法尼基丙酮的合成方法以及用其合成植物醇、异植物醇和香叶基香叶醇的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111393275B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112500287B (zh) * 2020-12-02 2022-08-19 浙江新和成股份有限公司 一种植物醇及其中间体的制备方法
CN115246806B (zh) * 2021-04-28 2024-02-27 武汉大学 维生素e的制备新方法
CN114874072B (zh) * 2022-05-20 2023-06-23 广西民族师范学院 一种香叶基香叶醇的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000290290A (ja) * 1999-04-08 2000-10-17 T Hasegawa Co Ltd １，２；５，６−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−α−Ｄ−ガラクトフラノース
CN101023059A (zh) * 2004-09-17 2007-08-22 波利玛利欧洲股份公司 制备稳定的硝基氧自由基的理想方法
CN101391939A (zh) * 2007-09-20 2009-03-25 浙江新和成股份有限公司 3-甲基-2-丁烯醇的制备方法
CN101565399A (zh) * 2009-04-27 2009-10-28 江阴暨阳医药化工有限公司 氰乙酸乙酯和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶方法
CN103012140A (zh) * 2013-01-08 2013-04-03 湖南方盛制药股份有限公司 吉法酯的制备方法
CN103880596A (zh) * 2012-12-21 2014-06-25 凌沛学 一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法
CN105296024A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 深圳市广昌达实业有限公司 一种多功能柴油十六烷值改进剂及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000290290A (ja) * 1999-04-08 2000-10-17 T Hasegawa Co Ltd １，２；５，６−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−α−Ｄ−ガラクトフラノース
CN101023059A (zh) * 2004-09-17 2007-08-22 波利玛利欧洲股份公司 制备稳定的硝基氧自由基的理想方法
CN101391939A (zh) * 2007-09-20 2009-03-25 浙江新和成股份有限公司 3-甲基-2-丁烯醇的制备方法
CN101565399A (zh) * 2009-04-27 2009-10-28 江阴暨阳医药化工有限公司 氰乙酸乙酯和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶方法
CN103880596A (zh) * 2012-12-21 2014-06-25 凌沛学 一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法
CN103012140A (zh) * 2013-01-08 2013-04-03 湖南方盛制药股份有限公司 吉法酯的制备方法
CN105296024A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 深圳市广昌达实业有限公司 一种多功能柴油十六烷值改进剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
维生素E侧链—异植醇合成新方法;谢建勇;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20160515;第11页、第13-22页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111393275A (zh) 2020-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111393275B (zh) 中间体法尼基丙酮的合成方法以及用其合成植物醇、异植物醇和香叶基香叶醇的方法
CN101712601B (zh) 柑橘潜叶蛾性信息素化合物的合成方法
CN107417505A (zh) α‑卤代四甲基环己酮及其与（2,3,4,4‑四甲基环戊基）甲基羧酸酯的制备方法
CN109731612A (zh) 一种功能化离子液体及制备全反式维生素a醋酸酯的方法
CN109456182B (zh) (5z,7e)-十二碳-5,7-二烯-1-醇及其乙酸酯与丙酸酯的合成
US5410094A (en) Tertiary alkynols
CN109970534B (zh) 一种合成桃小食心虫性信息素的方法
CN113264850A (zh) 一种益智酮甲的合成方法
Simpson et al. A practical, one-pot preparation of diisopinocampheylchloroborane
WO2008092655A1 (en) Process for preparing dienones
EP3275855B1 (en) Methods for producing 2,6-dimethyl-1,5-heptadien-3-ol and 2,6-dimethyl-1,5-heptadien-3-yl acetate
US4181683A (en) 1,7-Octadien-3-one and process for preparing the same
CN110590522A (zh) 一种巨豆三烯酮的合成方法
CN114195619B (zh) 一种2-甲基-3-丁烯-2-醇的制备方法
Langer et al. A new stereoselective synthesis of grandisol
EP0077635B1 (en) Substituted esters and alcohols
Cookson et al. Photochemical rearrangement of α-hydroxy-ketones to lactones
KR840000275B1 (ko) 부탄-1,4-디올의 제조방법
CN115246806B (zh) 维生素e的制备新方法
Sohilait et al. Synthesis of myristicin ketone (3, 4-methylenedioxy-5-methoxyphenyl)-2-propanone from myristicin
CN110128303B (zh) 一种合成麝香提取物(2R,5R)-Musclide-A1的方法
CN107827721A (zh) 一种合成4‑氟环己酮的方法
CN110105311B (zh) 一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法
KR20120036227A (ko) 복숭아 명나방 성페로몬의 새로운 제조 방법
US2555600A (en) Process for preparation of vitamin a

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant