CN103012140A - 吉法酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种吉法酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将溴代丁酸乙酯与三苯基磷进行磷酸化反应得到磷叶立德溶液，将磷叶立德溶液与香叶基丙酮进行维蒂希反应得到法尼基乙酸乙酯；在法尼基乙酸乙酯中加入氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺进行酸化反应得到法尼基乙酸；在法尼基乙酸中加入香叶醇和二甲苯、阻聚剂进行加热回流、减压浓缩步骤，收集186~200℃馏分得到吉法酯。解决了现有技术中吉法酯合成路线长、收率低，产率纯度低，后处理复杂，不适用工业化生产的技术问题。

Description

吉法酯的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别地，涉及一种吉法酯的制备方法。

背景技术

吉法酯为异戊间二烯化合物，具有加速新陈代谢，调节肠胃机能和胃酸分泌，加强粘膜保护等作用。作用机制可能是直接作用于胃粘膜上皮细胞，增强其抗溃殇因子的能力。用于治疗胃及十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，结肠炎，胃痊孪等。目前国内尚无吉法醋原料上市，吉法酶最初由卷心菜分离所得，后由Adami等合成而得，由日本生晃荣养药品株式会社上市销售，该药兼具有治疗，预防作用，自面世以来，治疗肠胃病患者不可胜数，在国际医学界获得极高评价，病者更一致推崇。

吉法酯的分子结构式为

目前关于吉法酯的合成报道主要有以下几篇文献专利：

专利CN101475476A

专利CN101805260A

专利CN201110267137

其中专利CN101475476A和专利CN101805260A的合成路线中，均采用橙花叔醇为起始原料，通过与原甲酸三甲酯或原乙酸三乙酯在155℃下反应10~25小时，然后在碱性条件下水解并酸化得到化合物

分子式为（4E,8E)-5，9，13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸。反应过程中需要在高温下长时间反应，耗能大，并且酯化反应步骤在此专利条件下反应不完全，收率较低，聚合副产物较多。

专利CN101475476A中使用原甲酸三甲酯合成

该方法第一步和第二步的副产物都有甲醇，有较大的毒性且易挥发，吸入容易造成呼吸道粘膜损伤并影响视力，环境污染程度较高。

专利CN101805260A使用原乙酸三乙酯和乙醇为溶媒，避免了甲醇但该路线使用了乙醚，中间体合产物的纯化都使用柱层析，不适合工艺生产。

专利CN201110267137报道了新的合成方法，但反应步骤较长，总收率低。

文献Bioorganic&Medicinal Chemistry(2000),8,(12),2729-2737

提到的法尼基乙酸乙酯的合成方法原料贵且步骤长，其中一些步骤实验条件较苛刻，不适宜放大。

基于吉法酯的药学价值及良好的市场前景，急需要一种合成方法简单，适合工业化生产，收率高的吉法酯的合成方法

发明内容

本发明目的在于提供一种吉法酯的合成方法，以解决现有技术中吉法酯合成路线长、收率低，产率纯度低，后处理复杂，不适用工业化生产的技术问题。

为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种吉法酯的制备方法，包括以下步骤：

1）将溴代丁酸乙酯与三苯基磷进行磷酸化反应得到磷叶立德溶液，将磷叶立德溶液与香叶基丙酮进行维蒂希反应得到法尼基乙酸乙酯；

2）在法尼基乙酸乙酯中加入氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺进行酸化反应得到法尼基乙酸；

3）在法尼基乙酸中加入香叶醇和二甲苯、阻聚剂进行加热回流、减压浓缩步骤，收集186~200℃馏分得到吉法酯。

进一步地，步骤1）中磷叶立德溶液通过将30~32wt%的4-溴丁酸乙酯、40~43wt%的三苯基膦、25~30wt%的三乙胺溶于四氢呋喃中，在室温下搅拌得到的。

进一步地，步骤1）中维蒂希反应为将香叶基丙酮溶于二氯甲烷得到香叶基丙酮溶液，将香叶基丙酮溶液与磷叶立德溶液进行混合，在室温搅拌2~3小时得到法尼基乙酸乙酯。

进一步地，步骤2）为在法尼基乙酸乙酯中加入氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺进行酸化反应得到第一溶液；将第一溶液冷却到室温，加入丙酮进行过滤得到固体；将固体溶于水后先用石油醚萃取，用无机酸调节水相pH值为1得到萃取产物，将萃取产物用乙酸乙酯进行萃取得到有机相；将有机相用固体干燥剂干燥得到法尼基乙酸。

进一步地，阻聚剂为苯酚，对苯二酚和硝基苯酚中的一种。

进一步地，步骤3）为在法尼基乙酸中加入香叶醇和二甲苯、阻聚剂进行回流反应10小时得到第一物质；将第一物质加入乙酸乙酯，然后用洗涤剂洗涤两次得到有机相；将有机相进行干燥步骤后，加入无水氯化钙搅拌5小时，过滤得到滤液；将滤液进行减压浓缩步骤，收集186~200℃馏分得到吉法酯。

进一步地，步骤3)中洗涤剂为蒸馏水和/或1wt%的氢氧化钠溶液。

进一步地，还包括纯化步骤，纯化步骤为将90~95wt%的吉法酯溶于无水丙酮中，加入4~7wt%的活性白土、1~3wt%的活性炭进行回流反应40~50分钟得到回流产物，将回流产物重复纯化步骤一次得到吉法酯纯品。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供的吉法酯的制备方法，以磷叶立德溶液与香叶基丙酮为原料进行维蒂希反应得到法尼基乙酸乙酯，反应在室温下进行，条件温和，溶剂残留少，法尼基乙酸乙酯的收率高；同时在法尼基乙酸制备吉法酯的过程中，加入了阻聚剂，避免了聚合反应的发生，产物的副产物少，并且反应转化率较大提高。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。

附图说明

构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1是本发明优选实施例的吉法酯的HPLC图；

图2是本发明对比例1的吉法酯的HPLC图。

图3法尼基乙酸乙酯的1H核磁共振图谱

图4法尼基乙酸乙酯的13C核磁共振图谱

图5法尼基乙酸乙酯的核磁共振cosy图谱

图6法尼基乙酸的1H核磁共振图谱

图7法尼基乙酸的13C核磁共振图谱

图8吉法酯的1H核磁共振图谱

图9吉法酯的13C核磁共振图谱

图10法尼基乙酸乙酯的核磁共振cosy图谱

图11法尼基乙酸乙酯的核磁共振HSQC图谱

具体实施方式

以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

本发明的一个发明，提供了一种吉法酯的制备方法，包括以下步骤：

1）将溴代丁酸乙酯进行磷酸化得到磷叶立德溶液，将磷叶立德溶液与香叶基丙酮进行维蒂希反应得到法尼基乙酸乙酯；

2）在法尼基乙酸乙酯中加入氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺进行酸化反应得到法尼基乙酸；

3）在法尼基乙酸中加入香叶醇和二甲苯、阻聚剂进行加热回流、减压浓缩步骤，收集186~200℃镏分得到吉法酯。

本发明将磷叶立德溶液与香叶基丙酮进行维蒂希反应得到法尼基乙酸乙酯，其反应方程式为

维蒂希反应条件温和，室温下即可反应，得到的法尼基乙酸乙酯产物收率高，避免了高温操作带来的安全隐患及高温反应时溶剂挥发对环境的污染。反应完后不用蒸馏的方法提纯，减少了能耗，提高了经济效益，反应产物纯度高，直接用于第二步反应，对法尼基乙酸的合成无影响。

步骤2）中将法尼基乙酸乙酯中加入氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺进行酸化反应，其反应方程式为

步骤2）的反应时间短，得到的法尼基乙酸纯度高，收率高。

先用小极性溶剂提取杂质，再酸化处理，使产品纯度大大提高，减少了蒸馏时间及难度。

步骤3）中在法尼基乙酸中加入香叶醇和二甲苯制备吉法酯，其反应方程式为

在现有技术中，由法尼基乙酸制备吉法酯的过程中，其产物的副产物较大，吉法酯的收率无法提高。本发明的发明人进行了深入的研究，证明了在法尼基乙酸制备吉法酯的过程中发生了聚合反应，导致一部分法尼基乙酸生成了副产物，导致吉法酯的提纯难，收率低。本发明在酸化反应过程中加入阻聚剂，使反应副产物大大减少，并且反应转化率较大提高。

进一步地，步骤1）中磷酸化为将30~32wt%的4-溴丁酸乙酯、40~43wt%的三苯基膦、25~30wt%的三乙胺溶于四氢呋喃中，在室温下搅拌5小时得到磷叶立德溶液。采用上述方法制备的磷叶立德溶液，反应效率高，4-溴丁酸乙酯能被三苯基磷充分磷酸化。

进一步地，步骤1）中维蒂希反应为将香叶基丙酮溶于二氯甲烷得到香叶基丙酮溶液，将香叶基丙酮溶于与磷叶立德溶液进行混合，在室温搅拌反应2~3小时得到法尼基乙酸乙酯。将香叶基丙酮溶于二氯甲烷得到香叶基丙酮溶液，使香叶基丙酮充分溶剂，反应效率更高；在室温下搅拌2~3小时，维蒂希反应充分，法尼基乙酸乙酯产率较高。

进一步地，步骤2）为在法尼基乙酸乙酯中加入氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺在60℃下反应2小时得到第一溶液；将第一溶液冷却到室温，加入丙酮进行过滤得到固体；将固体溶于水后先用石油醚萃取得到萃取产物；将萃取产物用无机酸调节水相pH值为酸性，用乙酸乙酯进行萃取得到有机相；将有机相用固体干燥剂干燥得到法尼基乙酸。优选地，PH为1，反应更彻底，法尼基乙酸收率更高。

进一步地，本发明采用的阻聚剂为苯酚，对苯二酚，硝基苯酚中的一种，前述几种阻聚剂反应温和，阻聚效果好，对吉法酯的质量没有影响。

进一步地，步骤3）为在法尼基乙酸中加入香叶醇和二甲苯、阻聚剂进行回流反应10小时得到第一物质；将第一物质加入乙酸乙酯，然后进行洗涤步骤两次得到有机相；将有机相进行干燥步骤后，加入无水氯化钙搅拌5小时，过滤得到滤液；将滤液进行减压蒸馏步骤。本发明将第一物质中的有机相进行清洗，可以洗除阻聚剂及大部分未转化完全的法尼基乙酸，防止法尼基乙酸和阻聚剂对吉法酯的干扰；在后处理采用无水氯化钙络合未反应完的香叶醇，避免了蒸馏时香叶醇残留，使产品纯度有较大改善。

进一步地，步骤3)中洗涤步骤的洗涤剂为蒸馏水、1wt%的氢氧化钠溶液中的一种或多种。

进一步地，为了使吉法酯的纯度更高，本发明将吉法酯进行纯化步骤，纯化步骤为取90~95wt%的吉法酯溶于无水丙酮中，加入4~7wt%的活性白土、1~3wt%的活性炭进行回流反应40~50分钟得到回流产物，将回流产物重复纯化步骤一次得到吉法酯纯品。采用活性白土和活性炭配伍进行纯化步骤，可以吸附吉法酯中的一些杂质，对脱色效果明显，吉法酯的纯度更高。

实施例

以下实施例中所用的材料及仪器均为市售。

实施例1

1）往1000mL三颈烧瓶中将182g的4-溴丁酸乙酯溶于600ml四氢呋喃中，加入242.8g的三苯基膦，加入182g的三乙胺在室温下搅拌5小时，蒸溜除去四氢呋喃溶液，得到的磷叶立德溶溶液。将190g的香叶基丙酮溶于800ml的二氯甲烷中得到香叶基丙酮溶液，将香叶基丙酮与磷叶立德溶液混合，在室温下搅拌反应2-3小时得到反应液。将反应液进行蒸溜除去二氯甲烷，剩余物用醇类重结晶方法去除反应生成的副产物三苯基氧膦得到溶液一。将溶液一过滤后取滤液浓缩至无醇味，加入乙酸乙酯溶解，先用800ml的水洗一次，再用500ml的饱和食盐水洗一次得到有机相，将有机相浓缩干后得到的浅黄色油状物即为法尼基乙酸乙酯。

2）往法尼基乙酸乙酯粗品中加入100mL的DMF和20g的氢氧化钠，在60℃下机械搅拌反应2小时得棕色浆状物。以TLC(P/E=5：1)和TLC(P)检测反应是否完成，检测方法为：取少量反应混合物，加水溶解，加稀硫酸酸化，再加少量乙酸乙酯，取有机层做TLC即可。将棕色浆状物冷却后，加入300mL的丙酮，过滤得到滤渣和滤液。将滤渣用丙酮洗涤2~3次，滤渣至白色，溶于水中，先用石油醚萃取2次，水相再用稀硫酸酸化至pH为1，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，去除溶剂得法尼基乙酸粗品。将法尼基乙酸粗品经减压蒸馏，收集160度到180度馏得到法尼基乙酸纯品。

3）在10.3g的法尼基乙酸、15.0g的香叶醇、25.0mL的二甲苯、0.43g的对苯二酚进行混合，回流分水反应10小时左右，以TLC(P/E=25：1)检测生成物吉法酯、用TLC(P/E=5：1)检测原料法尼基乙酸是否反应完全。反应完后得橙黄色透明混合液，稍冷后，减压蒸出二甲苯；残留物用正己烷和1wt%氢氧化钠溶液萃取2~3次，分液，干燥，蒸出部分溶剂，残留部分加入处理好的无水氯化钙室温搅拌过夜，过滤收集滤液，浓缩得吉法酯粗品。吉法酯粗品经减压蒸馏，收集186~200℃馏分，即为吉法酯产品。

4）将吉法酯加入无水丙酮中，加入4wt%的活性白土和3wt%的活性炭，升温回流40分钟，冷却至室温，过滤，滤液中再加入同等量的活性白土和活性炭回流半小时，冷却，过滤。滤液几近无色，浓缩至无丙酮味道得到吉法酯纯品。

实施例2

1）往1000mL三颈烧瓶中将195g的4-溴丁酸乙酯溶于600ml四氢呋喃中，加入262g的三苯基膦，加入150g的三乙胺在室温下搅拌5小时，蒸溜除去四氢呋喃溶液，得到的磷叶立德溶溶液。将190g的香叶基丙酮溶于800ml的二氯甲烷中得到香叶基丙酮溶液，将香叶基丙酮与磷叶立德溶液混合，在室温下搅拌反应2-3小时得到反应液。将反应液进行蒸溜除去二氯甲烷，剩余物用醇类重结晶方法去除反应生成的副产物三苯基氧膦得到溶液一。将溶液一过滤后取滤液浓缩至无醇味，加入乙酸乙酯溶解，先用800ml的水洗一次，再用500ml的饱和食盐水洗一次得到有机相，将有机相浓缩干后得到的浅黄色油状物即为法尼基乙酸乙酯。

2）往法尼基乙酸乙酯粗品中加入100mL的DMF和20g的氢氧化钠，在60℃下机械搅拌反应2小时得棕色浆状物。以TLC(P/E=5：1)和TLC(P)检测反应是否完成，检测方法为：取少量反应混合物，加水溶解，加稀硫酸酸化，再加少量乙酸乙酯，取有机层做TLC即可。将棕色浆状物冷却后，加入300mL的丙酮，过滤得到滤渣和滤液。将滤渣用丙酮洗涤2~3次，滤渣至白色，溶于水中，先用石油醚萃取2次，水相再用稀硫酸酸化至pH为1，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，去除溶剂得法尼基乙酸粗品。将法尼基乙酸粗品经减压蒸馏，收集160度到180度馏得到法尼基乙酸纯品。

3）在10.3g的法尼基乙酸、15.0g的香叶醇、25.0mL的二甲苯、0.43g的对苯二酚进行混合，回流分水反应10小时左右，以TLC(P/E=25：1)检测生成物吉法酯、用TLC(P/E=5：1)检测原料法尼基乙酸是否反应完全。反应完后得橙黄色透明混合液，稍冷后，减压蒸出二甲苯；残留物用正己烷和1wt%氢氧化钠溶液萃取2~3次，分液，干燥，蒸出部分溶剂，残留部分加入处理好的无水氯化钙室温搅拌过夜，过滤收集滤液，浓缩得吉法酯粗品。吉法酯粗品经减压蒸馏，收集186~200℃馏分，即为吉法酯产品。

4）将吉法酯加入无水丙酮中，加入5wt%的活性白土和2wt%的活性炭，升温回流45分钟，冷却至室温，过滤，滤液中再加入同等量的活性白土和活性炭回流半小时，冷却，过滤。滤液几近无色，浓缩至无丙酮味道得到吉法酯纯品。

实施例3

1）往1000mL三颈烧瓶中将195g的4-溴丁酸乙酯溶于600ml四氢呋喃中，加入262g的三苯基膦，加入150g的三乙胺在室温下搅拌5小时，蒸溜除去四氢呋喃溶液，得到的磷叶立德溶溶液。将190g的香叶基丙酮溶于800ml的二氯甲烷中得到香叶基丙酮溶液，将香叶基丙酮与磷叶立德溶液混合，在室温下搅拌反应2-3小时得到反应液。将反应液进行蒸溜除去二氯甲烷，剩余物用醇类重结晶方法去除反应生成的副产物三苯基氧膦得到溶液一。将溶液一过滤后取滤液浓缩至无醇味，加入乙酸乙酯溶解，先用800ml的水洗一次，再用500ml的饱和食盐水洗一次得到有机相，将有机相浓缩干后得到的浅黄色油状物即为法尼基乙酸乙酯。

2）往法尼基乙酸乙酯粗品中加入100mL的DMF和20g的氢氧化钠，在60℃下机械搅拌反应2小时得棕色浆状物。以TLC(P/E=5：1)和TLC(P)检测反应是否完成，检测方法为：取少量反应混合物，加水溶解，加稀硫酸酸化，再加少量乙酸乙酯，取有机层做TLC即可。将棕色浆状物冷却后，加入300mL的丙酮，过滤得到滤渣和滤液。将滤渣用丙酮洗涤2~3次，滤渣至白色，溶于水中，先用石油醚萃取2次，水相再用稀硫酸酸化至pH为1，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，去除溶剂得法尼基乙酸粗品。将法尼基乙酸粗品经减压蒸馏，收集160度到180度馏得到法尼基乙酸纯品。

3）在10.3g的法尼基乙酸、15.0g的香叶醇、25.0mL的二甲苯、0.43g的对苯二酚进行混合，回流分水反应10小时左右，以TLC(P/E=25：1)检测生成物吉法酯、用TLC(P/E=5：1)检测原料法尼基乙酸是否反应完全。反应完后得橙黄色透明混合液，稍冷后，减压蒸出二甲苯；残留物用正己烷和1wt%氢氧化钠溶液萃取2~3次，分液，干燥，蒸出部分溶剂，残留部分加入处理好的无水氯化钙室温搅拌过夜，过滤收集滤液，浓缩得吉法酯粗品。吉法酯粗品经减压蒸馏，收集186~200℃馏分，即为吉法酯产品。

4）将吉法酯加入无水丙酮中，加入7wt%的活性白土和1wt%的活性炭，升温回流50分钟，冷却至室温，过滤，滤液中再加入同等量的活性白土和活性炭回流半小时，冷却，过滤。滤液几近无色，浓缩至无丙酮味道得到吉法酯纯品。

对比例1

1）往1000mL三颈烧瓶中将195g的4-溴丁酸乙酯溶于600ml四氢呋喃中，加入262g的三苯基膦，加入150g的三乙胺在室温下搅拌5小时，蒸溜除去四氢呋喃溶液，得到的磷叶立德溶溶液。将190g的香叶基丙酮溶于800ml的二氯甲烷中得到香叶基丙酮溶液，将香叶基丙酮与磷叶立德溶液混合，在室温下搅拌反应2~3小时得到反应液。将反应液进行蒸溜除去二氯甲烷，剩余物用醇类重结晶方法去除反应生成的副产物三苯基氧膦得到溶液一。将溶液一过滤后取滤液浓缩至无醇味，加入乙酸乙酯溶解，先用800ml的水洗一次，再用500ml的饱和食盐水洗一次得到有机相，将有机相浓缩干后得到的浅黄色油状物即为法尼基乙酸乙酯。

2）往法尼基乙酸乙酯粗品中加入100mL的DMF和20g的氢氧化钠，在60℃下机械搅拌反应2小时得棕色浆状物。以TLC(P/E=5：1)和TLC(P)检测反应是否完成，检测方法为：取少量反应混合物，加水溶解，加稀硫酸酸化，再加少量乙酸乙酯，取有机层做TLC即可。将棕色浆状物冷却后，加入300mL的丙酮，过滤得到滤渣和滤液。将滤渣用丙酮洗涤2~3次，滤渣至白色，溶于水中，先用石油醚萃取2次，水相再用稀硫酸酸化至pH为1，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，去除溶剂得法尼基乙酸粗品。

3）在10.3g的法尼基乙酸、15.0g的香叶醇、25.0mL的二甲苯、0.43g的对苯二酚进行混合，回流分水反应10小时左右得橙黄色透明混合液，稍冷后，减压蒸出二甲苯。残留物干燥，蒸出部分溶剂，残留部分过滤收集滤液，浓缩得吉法酯粗品。粗品经减压蒸馏，收集160~180℃馏分，即为吉法酯产品。

对比例2

1）往500mL三颈烧瓶中加入88g的橙花叔醇、130g的原乙酸三乙酯和4.4g的异丁酸，在100~130℃下机械搅拌10h减压蒸馏除去低沸点物质(乙醇、异丁酸、原乙酸三乙酯等)，得到法尼基乙酸乙酯。

2）往法尼基乙酸乙酯粗品中加入100mL的DMF和20g的氢氧化钠，在60℃下机械搅拌反应2小时得棕色浆状物。以TLC(P/E=5：1)和TLC(P)检测反应是否完成，检测方法为：取少量反应混合物，加水溶解，加稀硫酸酸化，再加少量乙酸乙酯，取有机层做TLC即可。将棕色浆状物冷却后，加入300mL的丙酮，过滤得到滤渣和滤液。将滤渣用丙酮洗涤2~3次，滤渣至白色，溶于水中，先用石油醚萃取2次，水相再用稀硫酸酸化至pH为1，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，去除溶剂得法尼基乙酸粗品。

3）在10.3g的法尼基乙酸、15.0g的香叶醇、25.0mL的二甲苯、0.43g的对苯二酚进行混合，回流分水反应10小时左右得橙黄色透明混合液，稍冷后，减压蒸出二甲苯。残留物干燥，蒸出部分溶剂，残留部分过滤收集滤液，浓缩得吉法酯粗品。粗品经减压蒸馏，收集160~180℃馏分，即为吉法酯产品。

将实施例1~3的吉法酯纯品和对比例1的吉法酯纯品进行收率、纯度检测。

吉法酯质量分析条件：Altech Series 1500，UV 220nm，Agela Promosil C18(4.6mm×150mm)，流速1mL/min，流动相：乙腈:甲醇=55:45。

表1为实施例1~3和对比例1~2的吉法酯产率和纯度的检测结果。

表1吉法酯产率和纯度的检测结果表

实施例	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例2
						法尼基乙酸乙酯产率%	90.0%	90.2%	90.9%	72.2%	89.2
法尼基乙酸产率%	93.2%	93.8%	91.9%	92.3	91.3
						吉法酯产率%	86%	89%	84%	78.2	73.1
吉法酯纯品产率%	98%	99%	98.9%	--	--
						纯度%	98.1%	99.6%	98.0%	89.4.3%	89.3

从表1的实验结果可知，实施例1~3的吉法酯的产率和纯度明显优于对比例1~2，证明按照本发明方法制备的吉法酯，其产率和纯度明显提高，若不按照本发明的方法制备吉法酯，其产率和纯度将显著降低。其中实施例2为本发明最优实施例。

图1为对比例1的吉法酯进行高效液相色谱检测的HPLC图谱；图2为实施例1的吉法酯进行高效液相色谱检测的HPLC图谱；从图1和图2可知，实施例1的吉法酯中杂质的含量明显低于对比例1，对比例1中还有未被反应的法尼基乙酸。附图3~5是法尼基乙酸乙酯的核磁共振相关谱图，从中不难看出所得到的法尼基乙酸乙酯主要是反式结构，纯度较高。附图6、7是法尼基乙酸的氢谱和碳谱。附图8~11是产品吉法酯的核磁共振相关谱图，综合各谱图来看，本发明得到的产品可以证实为吉法酯。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种吉法酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将溴代丁酸乙酯与三苯基磷进行磷酸化反应得到磷叶立德溶液，将所述磷叶立德溶液与香叶基丙酮进行维蒂希反应得到法尼基乙酸乙酯；

2）在所述法尼基乙酸乙酯中加入氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺进行酸化反应得到法尼基乙酸；

3）在所述法尼基乙酸中加入香叶醇和二甲苯、阻聚剂进行加热回流、减压浓缩步骤，收集186~200℃馏分得到所述吉法酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中所述磷叶立德溶液通过将30~32wt%的4-溴丁酸乙酯、40~43wt%的三苯基膦、25~30wt%的三乙胺溶于四氢呋喃中，在室温下搅拌得到的。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中所述维蒂希反应为将所述香叶基丙酮溶于二氯甲烷得到香叶基丙酮溶液，将所述香叶基丙酮溶液与所述磷叶立德溶液进行混合，在室温搅拌2~3小时得到所述法尼基乙酸乙酯。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）为在所述法尼基乙酸乙酯中加入氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺进行酸化反应得到第一溶液；将所述第一溶液冷却到室温，加入丙酮进行过滤得到固体；将所述固体溶于水后先用石油醚萃取，用无机酸调节水相pH值为1得到萃取产物，将所述萃取产物用乙酸乙酯进行萃取得到有机相；将所述有机相用固体干燥剂干燥得到所述法尼基乙酸。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述阻聚剂为苯酚，对苯二酚和硝基苯酚中的一种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）为在所述法尼基乙酸中加入香叶醇和二甲苯、阻聚剂进行回流反应10小时得到第一物质；将所述第一物质加入乙酸乙酯，然后用洗涤剂洗涤两次得到有机相；将所述有机相进行干燥步骤后，加入无水氯化钙搅拌5小时，过滤得到滤液；将所述滤液进行所述减压浓缩步骤，收集186~200℃馏分得到所述吉法酯。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中所述洗涤剂为蒸馏水和/或1wt%的氢氧化钠溶液。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括纯化步骤，所述纯化步骤为将所述90~95wt%的吉法酯溶于无水丙酮中，加入4~7wt%的活性白土、1~3wt%的活性炭进行回流反应40~50分钟得到回流产物，将所述回流产物重复所述纯化步骤一次得到吉法酯纯品。

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