CN102146039A - 一种吉法酯化合物的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吉法酯化合物的合成工艺，其步骤是将原乙酸三乙酯、橙花叔醇、异丁酸搅拌混合加热反应，减压蒸馏得中间体一；向氢氧化钾的乙醇溶液中加入中间体一，加热反应后蒸馏掉乙醇，萃取，取水相，用盐酸调pH值，再萃取，取有机相，水洗干燥后减压蒸馏掉溶剂，得到中间体二；向中间体二中加入三苯基磷，香叶醇和二氯甲烷，降温到-5℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，保温反应2小时，过滤，用5％碳酸氢钠洗涤三次，水洗3次，干燥后减压蒸馏掉溶剂，得淡黄色油状液体，即吉法酯产品。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吉法酯化合物的合成工艺。
背景技术
吉法酯(Gefarnate)，化学名为[(2E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基](4E，8E)-5，9，13-三甲基十四碳-4，8，12-三烯酸酯，其结构如下：
结构式：
吉法酯是一类具有异戊二烯结构的化合物，能调整胃肠机能，加强胃肠粘膜保护作用，具有节制胃酸，消除胃痛，消除饱滞，除胃气去胃胀，帮助消化的作用。吉法酯作为抗溃疡药在临床上广泛使用，并发现其对急性胃粘膜损害亦有保护作用，因此，广泛应用于慢性胃炎、胃灼热，胃肠胀气及消化不良等胃肠疾病。
国内专利有公开吉法酯的制备方法，专利CN200910000897的制备方法第一步和第二步均含有甲醇，甲醇具有较大毒性且易挥发，对人体危害较大，且第二步反应中使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，该化合物对人体也有较大毒性，且不容易除去。因此，采用上述方法制备吉法酯对环境污染较大，不利于工业生产。
发明内容
为了解决上述问题，进一步改良和优化一种吉法酯的制备方法，本公司发明人经过大量的试验研究提供了一种新的吉法酯的合成工艺。
本发明要求保护一种吉法酯化合物的合成工艺，优选的合成工艺其特征在于步骤如下：
a)、将原乙酸三乙酯、橙花叔醇、异丁酸搅拌混合加热反应，减压蒸馏得中间体一；
b)、向氢氧化钾的乙醇溶液中加入中间体一，加热反应后蒸馏掉乙醇，萃取，取水相，用盐酸调PH值，再萃取，取有机相，水洗干燥后减压蒸馏掉溶剂，得到中间体二；
c)、向中间体二中加入三苯基磷，香叶醇和二氯甲烷，降温到-5℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，保温-5℃～0℃反应2小时，过滤，用5％碳酸氢钠洗涤三次，水洗3次，干燥后减压蒸馏掉溶剂，得淡黄色油状液体，即吉法酯产品。
优选的，步骤c中的中间体二与香叶醇摩尔比为1∶1.1～1.2。
优选的，步骤c中使用三苯基磷。
优选的，步骤c中中间体二和三苯基磷的摩尔比为1∶1。
优选的，步骤c中使用偶氮二异甲酸二异丙酯。
优选的，步骤c中中间体二和偶氮二异甲酸二异丙酯的摩尔比为1∶1.1～1.2。
优选的，步骤c中的反应温度为-5℃～0℃。
本合成工艺不仅解决了原工艺里对人体危害较大，不利于工业生产的缺点，更优选出步骤c，使得吉法酯的工艺变得低度无害，并且提高了收率，更加适合工业化生产。
具体实施方式
下面为更好地说明本发明所述的吉法酯的合成工艺，附上具体实施例，对本发明做进一步说明。
具体实施例：向反应瓶中加入5000g原乙酸三乙酯、1375g橙花叔醇、55g异丁酸，搅拌溶解，搅拌下加热，在120-160℃缓慢蒸馏50-90℃馏分，蒸馏48小时，降至室温，减压精馏，收集140-145℃馏分，得到黄色油状物中间体一1077g，收率60％；向反应瓶中加入乙醇4315ml、氢氧化钾(含量82％)295g，搅拌溶解，再加入中间体一1050g，加热到55℃，保温反应8小时，减压蒸干乙醇，加入水8630ml，搅拌溶解，用乙酸乙酯2875ml*3萃取三次，水相用3mol/L的盐酸1440ml调PH值等于3，用乙酸乙酯2875ml*2萃取两次，5000ml*3水洗三次，干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得到黄色油状中间体二882.5g，收率93％；向反应瓶中加入中间体二264g、三苯基膦290g、香叶醇154g和二氯甲烷1320ml，降温至-5℃，在-5-0℃下慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯222g，其中，中间体二、三苯基膦、香叶醇和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1∶1∶1.1∶1.1，滴加完毕，保温-5℃～0℃两小时，TLC监控反应进度(展开剂∶石油醚∶异丙醚＝20∶1)。过滤，有机相用5％的碳酸氢钠溶液1000ml*3洗涤三次，蒸 馏水1000ml*3洗涤三次，适量无水硫酸镁干燥4小时，过滤干燥剂，20℃以下减压蒸干溶剂，得吉法酯产品376g，收率90％。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域的专业技术人员能够实现或者使用本发明。但在本发明基础上可以对之做进一步修改或改进，这对本领域专业技术人员来说是显而易见的。因此，在不偏离本发明的基础上所做的修改或者改进，均属于保护的范围。
Claims (7)
1.一种吉法酯化合物的合成工艺，包括：
a)、将原乙酸三乙酯、橙花叔醇、异丁酸搅拌混合加热反应，减压蒸馏得中间体一；
b)、向氢氧化钾的乙醇溶液中加入中间体一，加热反应后蒸馏掉乙醇，萃取，取水相，用盐酸调PH值，再萃取，取有机相，水洗干燥后减压蒸馏掉溶剂，得到中间体二；
c)、向中间体二中加入三苯基磷，香叶醇和二氯甲烷，降温到-5℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，保温-5℃～0℃反应2小时，过滤，用5％碳酸氢钠洗涤三次，水洗3次，干燥后减压蒸馏掉溶剂，得淡黄色油状液体，即吉法酯产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中的中间体二与香叶醇摩尔比为1∶1.1～1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中使用三苯基磷。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤c中中间体二和三苯基磷的摩尔比为1∶1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中使用偶氮二异甲酸二异丙酯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤c中中间体二和偶氮二异甲酸二异丙酯的摩尔比为1∶1.1～1.2。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中的反应温度为-5℃～0℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Cui Dongdong Inventor after: Wu Yiyan Inventor after: Zhao Yujia Inventor after: Zhao Junchang Inventor after: Han Ruiting Inventor after: Cai Wei Inventor after: Ren Yulan Inventor after: Xu Chunlin Inventor before: Cui Dongdong |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: CUI DONGDONG TO: CUI DONGDONG WU YIYAN ZHAO YUJIA ZHAO JUNCHANG HAN RUITING CAI WEI REN YULAN XU CHUNLIN |
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Address after: 100101 No. 2 building, No. 19, Beiyuan East Road, 2508, Beijing, Chaoyang District, 25 Patentee after: Beijing Lunarsun Medical Technology Co., Ltd. Address before: 100101 Beijing Chaoyang District Anli Road, Sunshine Plaza, No. 68 room C1-802 Patentee before: Beijing Lunarsun Medical Technology Co., Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
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Addressee: Beijing Lunarsun Medical Technology Co., Ltd. Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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