CN102050796B - α,α,α',α'-四甲基-5-(1氢-1,3,4-三氮唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α，α，α′，α′-四甲基-5-(1氢-1，3，4-三氮唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈式I的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备方法，具体涉及α，α，α′，α′-四甲基-5-(1氢-1，3，4-三氮唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈的制备方法。
背景技术
阿那曲唑，其化学名称为：2，2’-[5-(1H-1，2，4-三吡咯-1-基-甲基)-1，3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)
其结构式为：
本品为高效、高选择性非甾体类芳香化酶抑制剂。绝经后妇女雌二醇的主要来源为：雄烯二酮在外周组织中的芳香化酶复合物的作用下转化为雌酮，雌酮随后转化为雌二醇。减少循环中的雌二醇水平证明有利于乳腺癌妇女。高度灵敏的分析试验显示，绝经后妇女每日服用1mg阿那曲唑可以降低80％以上的雌二醇水平，已用于临床治疗乳腺癌，有较好的效果。相关阿那曲唑的制备已有较多报道。
α，α，α′，α′-四甲基-5-(1氢-1，3，4-三氮唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈式I是在阿那曲唑合成过程中产生的一种杂质：
该化合物在WO2005/105762A、WO2007/105231A及WO2009/010991A中均有提及，它的红外图谱与阿那曲唑相似，质谱相同，确认是阿那曲唑的异构体。其NMR图谱与三氮唑环相近的碳和三唑环上碳原子的化学位移不同。该化合物可作为分析阿那曲唑杂质时的对照品。
该化合物在阿那曲唑合成过程中产生的途径可能是：①原料1，2，4-三氮唑可能带有的1，3，4-三氮唑参与反应产生。②反应过程分子异构化所产生。按照已有报道的方法，(EP：0296749，USP：4935437)该化合物的制备方法为：在阿那曲唑制备过程中将原料1，2，4-三氮唑或1，2，4-三氮唑钠换为1，3，4-三氮唑或1，3，4-三氮唑钠即可。但这种方法的过程比较复杂，而且成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种更简捷，操作更方便的α，α，α′，α′-四甲基-5-(1氢-1，3，4-三氮唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈式I制备方法。
本发明提供一种α，α，α′，α′-四甲基-5-(1氢-1，3，4-三氮唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈式I的制备方法。
本发明方法采用合成阿那曲唑时，在其最终的后处理过程中把通式I化合物与阿那曲唑分离并纯化。
通式I的制备方法是采取以下方案实现：
本发明方法包括以下步骤：
(1)合成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)化合物IV N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰及四氯化碳加入反应瓶中，回流搅拌2h，冷却、过滤，滤渣用四氯化碳洗涤，合并滤液和洗液，蒸去溶剂，得淡黄色固体即为化合物III，不经纯化直接用于下步反应；
(2)化合物III与1，2，4-三氮唑反应制备化合物II
将1，2，4-三氮唑，无水碳酸钾，氢氧化钾，四丁基溴化铵，二氯甲烷及化合物III依次加入反应瓶中，20℃保温搅拌，TLC检测(GF254板，石油醚-乙酸乙酯3∶1v/v)，6～10h反应完全，
反应结束，先将反应液常压浓缩浓缩时保持內温30℃～60℃至浓缩物恒重，得油状物，加1N盐酸将油状物溶解，滤去不溶物，滤液用无水乙醚洗涤，弃无水乙醚洗涤液，酸水层用乙酸乙酯提取3次，分层，保存酸水层备用；另将合并乙酸乙酯提取液减压浓缩浓缩时保持內温30℃～60℃，至浓缩物恒重，得油状物，加1N盐酸将油状物溶解，再用氢氧化钠调pH＝8～9，析出固体，即得阿那曲唑II。
(3)向上述乙酸乙酯提取后的酸水层中，加入氢氧化钠固体调pH至6～7，析出固体，过滤，即得固体通式I化合物，再用乙酸乙酯重结晶后，纯度为99％～100％。
步骤(3)中重结晶用溶剂配比为化合物I∶乙酸乙酯＝1∶4～6重量比
经结构分析确证，通过上述方法制得的为通式I化合物
本品为白色或类白色结晶性粉末，熔点：168～172℃。
本品结构确证数据如下：
1.MS
[m/z 294：[M+H]+；m/z 316：[M+Na]+；Mr 293].，
2.IR
与阿那曲唑相同，
3.1H-NMR
δ8.17(1H，s)and 7.99(1H，s)(阿那曲唑)→δ8.26(2H，s)(通式I化合物)
δ5.41(2H，s)(阿那曲唑)→δ5.30(2H，s)(通式I化合物)
4.13C-NMR
δ152.3and 143.2(1H，s)(阿那曲唑)→δ142.7(通式I化合物)
δ52.9(阿那曲唑)→δ48.6(通式I化合物)
本发明不仅能有效去除阿那曲唑成品中的杂质，还可以避免采用复杂反应来合成式I化合物，本发明方法简便，宜于工业化生产应用。
具体实施方式
实施例1：
将30g3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯，N-溴代丁二酰亚胺30.7g，过氧化苯甲酰1.6g及四氯化碳300ml加入反应瓶中，回流搅拌2h，冷却、过滤，滤渣用四氯化碳洗2次(每次20ml)，蒸去溶剂，得淡黄色固体30.5g，即为3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)，不经纯化直接用于下步反应。
将1，2，4-三氮唑7.2g，无水碳酸钾14.6g，氢氧化钾5.9g，四丁基溴化铵1.8g，二氯甲烷200ml及3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)30.5g依次加入反应瓶中，20℃保温搅拌，TLC检测(GF254板，石油醚-乙酸乙酯3∶1v/v)，10h后反应完全，反应液浓缩至干得油状物，加1当量盐酸200ml将油状物溶解，滤去不溶物，滤液用无水乙醚200ml×2洗涤，洗涤后酸水层用300ml×3乙酸乙酯提取，保存酸水层备用；另将乙酸乙酯层再浓缩至干，油状物加1当量盐酸35ml溶解，再加入氢氧化钠7.2g调PH＝8～9，析出固体，抽滤，烘干，即得阿那曲唑成品22g。
用乙酸乙酯提取后的酸水层中加入氢氧化钠6.5g调PH至6～7，析出固体，抽滤，烘干，即得通式I化合物粗品5.2g，用20.8g乙酸乙酯重结晶后，得成品干重3.8g。
批号：060701
性状：白色结晶性粉末
HPLC含量：99.5％
熔点：168.5～170℃
结构确证数据如下：
1.MS
[m/z 294：[M+H]+；m/z 316：[M+Na]+；Mr 293].，
2.IR
与阿那曲唑相同，
3.1H-NMR
δ8.17(1H，s)and 7.99(1H，s)(阿那曲唑)→δ8.26(2H，s)(通式I化合物)
δ5.41(2H，s)(阿那曲唑)→δ5.30(2H，s)(通式I化合物)
4.13C-NMR
δ152.3and 143.2(1H，s)(阿那曲唑)→δ142.7(通式I化合物)
δ52.9(阿那曲唑)→δ48.6(通式I化合物)
实施例2：
将30g3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯，N-溴代丁二酰亚胺30.7g，过氧化苯甲酰1.6g及四氯化碳300ml加入反应瓶中，回流搅拌2h，冷却、过滤，滤渣用四氯化碳洗2次(每次20ml)，蒸去溶剂，得淡黄色固体31.6g，即为3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)，不经纯化直接用于下步反应。
将1，2，4-三氮唑7.46g，无水碳酸钾15.13g，氢氧化钾6.11g，四丁基溴化铵1.86g，二氯甲烷200ml及3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)31.6g依次加入反应瓶中，20℃保温搅拌，TLC检测(GF254板，石油醚-乙酸乙酯3∶1v/v)，6h后反应完全，反应液浓缩至干得油状物，加1当量盐酸200ml将油状物溶解，滤去不溶物，滤液用无水乙醚200ml×2洗涤，洗涤后酸水层用300ml×3乙酸乙酯提取，保存酸水层备用；另将乙酸乙酯层再浓缩至干，油状物加1当量盐酸38ml溶解，再加入氢氧化钠7.2g调PH＝8～9，析出固体，抽滤，烘干，即得阿那曲唑成品23.4g。
用乙酸乙酯提取后的酸水层中加入氢氧化钠6.9g调PH至6～7，析出固体，抽滤，烘干，即得通式I化合物粗品5.8g，用34.8g乙酸乙酯重结晶后，得成品干重4.1g。
批号：060702
性状：类白色结晶性粉末
HPLC含量：99.2％
熔点：169～171℃
实施例3：
将30g3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯，N-溴代丁二酰亚胺30.7g，过氧化苯甲酰1.6g及四氯化碳300ml加入反应瓶中，回流搅拌2h，冷却、过滤，滤渣用四氯化碳洗2次(每次20ml)，蒸去溶剂，得淡黄色固体32.1g，即为3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)，不经纯化直接用于下步反应。
将1，2，4-三氮唑7.58g，无水碳酸钾15.36g，氢氧化钾6.21g，四丁基溴化铵1.89g，二氯甲烷200ml及3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)32.1g依次加入反应瓶中，20℃保温搅拌，TLC检测(GF254板，石油醚-乙酸乙酯3∶1v/v)，8h后反应完全，反应液浓缩至干得油状物，加1当量盐酸200ml将油状物溶解，滤去不溶物，滤液用无水乙醚200ml×2洗涤，洗涤后酸水层用300ml×3乙酸乙酯提取，保存酸水层备用；另将乙酸乙酯层再浓缩至干，油状物加1当量盐酸40ml溶解，再加入氢氧化钠7.9g调PH＝8～9，析出固体，抽滤，烘干，即得阿那曲唑成品24g。
用乙酸乙酯提取后的酸水层中加入氢氧化钠7.5g调PH至6～7，析出固体，抽滤，烘干，即得通式I化合物粗品5.9g，用29.5g乙酸乙酯重结晶后，得成品干重3.8g。
批号：060703
性状：白色结晶性粉末
HPLC含量：99.3％
熔点：168.5～170.5℃
Claims (2)
1.一种α，α，α′，α′-四甲基-5-(1氢-1，3，4-三氮唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈式I的制备方法，
其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)合成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)化合物IV、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰及四氯化碳加入反 应瓶中，回流搅拌2h，冷却、过滤，滤渣用四氯化碳洗涤，合并滤液和洗液，蒸去溶剂，得淡黄色固体即为化合物III，不经纯化直接用于下步反应；
(2)化合物III与1，2，4-三氮唑反应制备化合物II将1，2，4-三氮唑，无水碳酸钾，氢氧化钾，四丁基溴化铵，二氯甲烷及化合物III依次加入反应瓶中，20℃保温搅拌，TLC检测GF254板，石油醚-乙酸乙酯3∶1v/v，6～10h反应完全，反应结束，先将反应液常压浓缩，浓缩时保持內温30℃～60℃至浓缩物恒重，得油状物，加1N盐酸将油状物溶解，滤去不溶物，滤液用无水乙醚洗涤，弃无水乙醚洗涤液，酸水层用乙酸乙酯提取3次，分层，保存酸水层备用；另将合并乙酸乙酯提取液减压浓缩，浓缩时保持內温30℃～60℃，至浓缩物恒重，得油状物，加1N盐酸将油状物溶解，再用氢氧化钠调pH＝8～9，析出固体，即得阿那曲唑II；
(3)向上述乙酸乙酯提取后的酸水层中，加入氢氧化钠固体调pH至6～7，析出固体，过滤，即得粗品固体通式I化合物，再用乙酸乙酯重结晶得精制品。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(3)中重结晶用溶剂配比为化合物I∶乙酸乙酯＝1∶4～6重量比；精制产物纯度为99％～100％。
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| 葛泽梅 等.抗肿瘤药物阿那曲唑的合成方法改进.《中国药物化学杂志》.2003,第13卷(第3期),146-148. * |
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