CN102050775B

CN102050775B - 阿那曲唑杂质α,α,α′,α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈及其制备方法

Info

Publication number: CN102050775B
Application number: CN2009101986267A
Authority: CN
Inventors: 王晓东; 潘璐; 屠永锐
Original assignee: Changzhou City No4 Pharmaceutical Factory Co Ltd
Current assignee: Changzhou City No4 Pharmaceutical Factory Co Ltd
Priority date: 2009-11-11
Filing date: 2009-11-11
Publication date: 2012-06-13
Anticipated expiration: 2029-11-11
Also published as: CN102050775A

Abstract

本发明公开了一种α，α，α′，α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈式I及其制备方法。

Description

阿那曲唑杂质α,α,α′,α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备方法，具体涉及α，α，α′，α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈及其制备方法

背景技术

阿那曲唑，其化学名称为：2，2’-[5-(1H-1，2，4-三吡咯-1-基-甲基)-1，3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)

其结构式为：

本品为高效，高选择性非甾体类芳香化酶抑制剂。绝经后妇女雌二醇的主要来源为：雄烯二酮在外周组织中的芳香化酶复合物的作用下转化为雌酮，雌酮随后转化为雌二醇。减少循环中的雌二醇水平证明有利于乳腺癌妇女。高度灵敏的分析试验显示，绝经后妇女每日服用1mg阿那曲唑可以降低80％以上的雌二醇水平，已用于临床治疗乳腺癌，有较好的效果。相关阿那曲唑的制备已有较多报道。

α，α，α′，α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈式I是在阿那曲唑合成过程中产生的一种杂质：

该化合物在现有公开文献中没有报道，它可作为分析阿那曲唑杂质时的对照品。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种分析阿那曲唑杂质时的对照品及其制备方法。

本发明提供了α，α，α′，α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈化合物，其特征在于具有下列结构式I：

性状为白色或类白色结晶性粉末；熔点：117～122℃

本发明的另一目的是提供了α，α，α′，α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈式I的制备方法。

本发明方法采用阿那曲唑合成时，在其最终的后处理过程中把通式I化合物与阿那曲唑分离并纯化。

通式(I)的制备方法是采取以下方案实现：

本发明方法包括以下步骤：

(1)合成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)

化合物IV、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰及四氯化碳加入反应瓶中，回流搅拌2h，冷却、过滤，滤渣用四氯化碳洗涤，合并滤液和洗液，蒸去溶剂，得淡黄色固体即为化合物III，不经纯化直接用于下步反应；

(2)化合物III与1，2，4-三氮唑反应制备化合物II

将1，2，4-三氮唑、无水碳酸钾、氢氧化钾、四丁基溴化铵、二氯甲烷及化合物III依次加入反应瓶中，20℃保温搅拌，TLC检测(GF₂₅₄板，石油醚-乙酸乙酯，V∶V＝3∶1)，6～10h反应完全TLC检测(GF₂₅₄板，石油醚-乙酸乙酯，V∶V＝3∶1)，反应结束，将反应液常压浓缩浓缩时保持內温30℃～60℃至浓缩物恒重，得油状物，加1N盐酸将油状物溶解，滤去不溶物，滤液用无水乙醚洗涤，无水乙醚洗涤液放置备用；另将酸水层滤液用乙酸乙酯提取3次，分层，合并乙酸乙酯提取液减压浓缩浓缩时保持內温30℃～60℃至浓缩物恒重，得油状物，加1N盐酸将油状物溶解，再用氢氧化钠调pH＝8～9，析出固体，即得阿那曲唑II。

(3)将在步骤2后处理过程中的备用无水乙醚洗涤液常压浓缩至浓缩物恒重，得油状物(浓缩时保持內温30℃～60℃)，油状物用混合溶剂乙酸乙酯+正己烷重结晶，即得通式I化合物α，α，α′，α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈，重结晶后，纯度达到98～100％。

步骤(3)中重结晶用溶剂配比为I∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1∶1～4(重量比)

经结构分析确证，通过上述方法制得的为通式I化合物。

本品为白色或类白色结晶性粉末，熔点：117～122℃。

元素分析：

第一次第二次

N(％) 12.55 12.56

C(％) 68.66 68.59

H(％) 6.60 6.54

本品结构图谱数据如下：

1.MS

[m/z 324：[M+H]⁺；m/z 346：[M+Na]⁺；Mr 362].，分子量为323

2.IR

主要吸收峰与阿那曲唑类似，通式I化合物增加了1704cm^-1吸收峰

3.¹H-NMR

δ8.17(1H，s)and 7.99(1H，s)(阿那曲唑)→δ2.75(4H，s)(通式I化合物)

δ5.41(2H，s)(阿那曲唑)→δ4.69(2H，s)(通式I化合物)

4.¹³C-NMR

δ152.3 and 143.2(1H，s)(阿那曲唑)→δ28.1(通式I化合物)

δ52.9(阿那曲唑)→δ42.0(通式I化合物)

(上述数据和图谱见“附加材料”)

本发明不仅有效去除了阿那曲唑成品中的杂质，还可以避免采用复杂反应来合成式I化合物，本发明方法有效，简便，宜于工业化生产应用。

具体实施方式

实施例1：

将30g3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯，N-溴代丁二酰亚胺30.7g，过氧化苯甲酰1.6g及四氯化碳300ml加入反应瓶中，回流搅拌2h，冷却、过滤，滤渣用四氯化碳洗2次(每次20ml)，，蒸去溶剂，得淡黄色固体30.5g，即为3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)，不经纯化直接用于下步反应。

将1，2，4-三氮唑7.2g，无水碳酸钾14.6g，氢氧化钾5.9g，四丁基溴化铵1.8g，二氯甲烷200ml及3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)30.5g依次加入反应瓶中，20℃保温搅拌，TLC检测(GF254板，石油醚-乙酸乙酯，V∶V＝3∶1)，10h后反应完全，反应液浓缩至干得油状物，加1当量盐酸200ml将油状物溶解，滤去不溶物，滤液用无水乙醚200ml×2洗涤，保留无水乙醚洗涤液备用；另将洗涤后酸水层用300ml×3乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液再浓缩至干，油状物加1当量盐酸35ml溶解，再加入氢氧化钠7.2g调PH＝8～9，析出固体，抽滤，烘干，即得阿那曲唑成品22g。

取上述备用的无水乙醚洗涤液常压浓缩，浓缩时保持內温30℃～60℃至恒重得油状物4g，用混合溶剂(4g乙酸乙酯+4g正己烷)重结晶后，得成品干重2.3g。

批号：060701

性状：白色结晶性粉末

HPLC含量：98.8％

熔点：118.5～120℃

元素分析：

第一次第二次

N(％) 12.55 12.56

C(％) 68.66 68.59

H(％) 6.60 6.54

本品结构图谱数据如下：

1.MS

[m/z 324：[M+H]⁺；m/z 346：[M+Na]⁺；Mr 362].，分子量为323

2.IR

3.¹H-NMR

δ8.17(1H，s)and 7.99(1H，s)(阿那曲唑)→δ2.75(4H，s)(通式I化合物)

δ5.41(2H，s)(阿那曲唑)→δ4.69(2H，s)(通式I化合物)

4.¹³C-NMR

δ152.3 and 143.2(1H，s)(阿那曲唑)→δ28.1(通式I化合物)

δ52.9(阿那曲唑)→δ42.0(通式I化合物)

实施例2

将30g3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯，N-溴代丁二酰亚胺30.7g，过氧化苯甲酰1.6g及四氯化碳300ml加入反应瓶中，回流搅拌2h，冷却、过滤，滤渣用四氯化碳洗2次(每次20ml)，蒸去溶剂，得淡黄色固体31.6g，即为3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)，不经纯化直接用于下步反应。

将1，2，4-三氮唑7.46g，无水碳酸钾15.13g，氢氧化钾6.11g，四丁基溴化铵1.86g，二氯甲烷200ml及3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)31.6g依次加入反应瓶中，20℃保温搅拌，TLC检测(GF254板，石油醚-乙酸乙酯，V∶V＝3∶1)，6h后反应完全，反应液浓缩至干得油状物，加1当量盐酸200ml将油状物溶解，滤去不溶物，滤液用无水乙醚200ml×2洗涤，洗涤后酸水层用300ml×3乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层再浓缩至干，油状物加1当量盐酸38ml溶解，再加入氢氧化钠7.2g调PH＝8～9，析出固体，抽滤，烘干，即得阿那曲唑成品23.4g。

取上述备用的无水乙醚洗涤液常压浓缩，浓缩时保持內温30℃～60℃至恒重得油状物4.5g，用混合溶剂(4.5g乙酸乙酯+18g正己烷)重结晶后，得成品干重2.7g。

批号：060702

性状：类白色结晶性粉末

HPLC含量：98.77％

熔点：119.5～121℃

实施例3：

将30g3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯，N-溴代丁二酰亚胺30.7g，过氧化苯甲酰1.6g及四氯化碳300ml加入反应瓶中，回流搅拌2h，冷却、过滤，滤渣用四氯化碳洗2次(每次20ml)，蒸去溶剂，得淡黄色固体32.1g，即为3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)，不经纯化直接用于下步反应。

将1，2，4-三氮唑7.58g，无水碳酸钾15.36g，氢氧化钾6.21g，四丁基溴化铵1.89g，二氯甲烷200ml及3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)32.1g依次加入反应瓶中，20℃保温搅拌，TLC检测(GF254板，石油醚-乙酸乙酯，V∶V＝3∶1)，8h后反应完全，反应液浓缩至干得油状物，加1当量盐酸200ml将油状物溶解，滤去不溶物，滤液用无水乙醚200ml×2洗涤，洗涤后酸水层用300ml×3乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层再浓缩至干，油状物加1当量盐酸40ml溶解，再加入氢氧化钠7.9g调PH＝8～9，析出固体，抽滤，烘干，即得阿那曲唑成品24g。

取上述备用的无水乙醚洗涤液常压浓缩，浓缩时保持內温30℃～60℃至恒重得油状物4.8g，用混合溶剂(4.8g乙酸乙酯+9.6g正己烷)重结晶后，得成品干重2.9g。

批号：060703

性状：类白色结晶性粉末

HPLC含量：98.79％

熔点：118.5～121℃

Claims

1.一种α，α，α′，α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈化合物，其特征在于具有下列结构式I：

所述化合物为白色或类白色结晶性粉末，熔点：117～122℃；

元素分析：

结构图谱数据如下：

(1)MS

m/z 324：[M+H]⁺；m/z 346：[M+Na]⁺，分子量为323

(2)IR

(3)¹H-NMR

δ8.17(1H，s)和7.99(1H，s)阿那曲唑→δ2.75(4H，s)通式I化合物

δ5.41(2H，s)阿那曲唑→δ4.69(2H，s)通式I化合物

(4)¹³C-NMR

δ152.3和143.2(1H，s) 阿那曲唑→δ28.1通式I化合物

δ52.9阿那曲唑→δ42.0 通式I化合物。

2.一种如权利要求1所述的α，α，α′，α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

(1)合成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]溴甲苯(III)化合物IV、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰及四氯化碳加入反应瓶中，回流搅拌2h，冷却、过滤，滤渣用四氯化碳洗涤，合并滤液和洗液，蒸去溶剂，得淡黄色固体即为化合物III，不经纯化直接用于下步反应；

(2)化合物III与1，2，4-三氮唑反应制备化合物II将1，2，4-三氮唑、无水碳酸钾、氢氧化钾、四丁基溴化铵、二氯甲烷及化合物III依次加入反应瓶中，20℃保温搅拌，6～10h反应完全，TLC检测GF₂₅₄板，石油醚-乙酸乙酯，V∶V＝3∶1，反应结束，先将反应液常压浓缩，浓缩时保持内温30℃～60℃至浓缩物恒重，得油状物，加1N盐酸将油状物溶解，滤去不溶物，滤液用无水乙醚洗涤，无水乙醚洗涤液放置备用；另将酸水层滤液用乙酸乙酯提取，分层，合并乙酸乙酯提取液，减压浓缩，浓缩时保持内温30℃～60℃至浓缩物恒重，得油状物，加1N盐酸将油状物溶解，再用氢氧化钠调pH＝8～9，析出固体，即得阿那曲唑II；

(3)将在步骤(2)后处理过程中的备用无水乙醚洗涤液常压浓缩至浓缩物恒重，得油状物，浓缩时保持内温30℃～60℃，油状物用混合溶剂乙酸乙酯+正己烷重结晶，即得通式I化合物α，α，α′，α′-四甲基-5-(丁二酰亚胺-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈。

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于步骤(3)中重结晶用溶剂配比为化合物I：乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1∶1～4重量比；重结晶产物纯度为98～100％。