CN105130795A - 一种高纯度非诺贝酸原料药的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种非诺贝酸的制备方法，其以由结构式(I)表示的化合物为原料，与丙酮和氯仿在氢氧化钠为催化剂条件下，缩合反应得非诺贝酸，所述结构式(I)如下：？

Description

一种高纯度非诺贝酸原料药的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制备方法，具体涉及一种非诺贝酸的合成方法及精制方法。
背景技术
非诺贝酸，中文化学名：2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸，英文名：Fenofibricacid，CAS号：42017-89-0，分子式：C17H15ClO4，分子量：318.75，结构式如下：
临床研究表明，非诺贝特能降低胆固醇和血脂，非诺贝酸是非诺贝特的体内代谢产物，为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药。非诺贝特的疏水性导致其生物利用度低，并且受食物的影响大，与非诺贝特相反，非诺贝酸在小肠区有较高的溶解度，因此增加了非诺贝酸的生物利用度，并且生物利用度不受食物的影响。
该药目前国内有十多家公司正处在申报临床阶段，由于该产品耐受性良好，副作用较小，安全范围大，值得在临床上推广应用，是较为理想而有效的降脂药物。
目前关于非诺贝酸原料的合成，大多数的文献报道以4'-氯-4-羟基二苯甲酮为原料，在碱性条件下与氯仿和丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸。如专利(CN103360240A)报道以4'-氯-4-羟基二苯甲酮为原料，在碱性条件下加入相转移催化剂与氯仿和丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸；专利(CN103965038A)报道非诺贝酸粗品需要经过3次重结晶可得到合格产品。这些方法都存在粗品纯度低收率低，精制次数多，产品纯度低的缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种高纯度非诺贝酸原料药的制备方法，以提高产品质量，降低成本。本发明以由结构式(I)表示的化合物为原料，与丙酮、氯仿在氢氧化钠催化下发生缩合反应，在后处理时加入氢氧化钠溶液加热水解，用有机溶剂萃取，经两次调酸，抽滤，可以得到杂质较少的粗品，粗品经重结晶可得到纯度较高的产品。
具体地，本发明提供的非诺贝酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)取4'-氯-4-羟基二苯甲酮(式I化合物)溶解于丙酮中，搅拌状态下加入氢氧化钠，30～40℃加热搅拌1～2h，滴加氯仿至反应平稳后；升温至回流，搅拌至反应结束后，蒸出过量丙酮，残留物加入10％氢氧化钠溶液和活性炭，80℃加热搅拌1h，趁热抽滤，滤液加入二氯甲烷萃取；分取水层，用稀盐酸调节pH值为7～8，抽滤，调节pH值至1.0～3.0，析出白色固体，抽滤，得非诺贝酸粗品。
(2)将步骤(1)制得的非诺贝酸粗品，加入精制溶剂，加热回流至完全溶解，趁热抽滤，冷却析晶，干燥，得非诺贝酸原料药。
本发明所述步骤(1)中4'-氯-4-羟基二苯甲酮与氢氧化钠的摩尔比为1：5～1：15，优选1：5～1：10；丙酮加入质量为4'-氯-4-羟基二苯甲酮质量的6～12倍，优选8～10倍；所滴加的氯仿与4'-氯-4-羟基二苯甲酮摩尔比1.5：1～6:1，优选1.5：1～3：1。
本发明所述步骤(2)中的精制溶剂为无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙酸乙酯中的一种，二种或二种以上的组合物，优选异丙醇；非诺贝酸粗品与精制溶剂的比为1:5～20(m/v)，优选1:5～15(m/v)。
进一步地，本发明所述的式I化合物由以下方法制备：
(a)取苯甲醚和催化剂，加入二氯甲烷，在-10～0℃低温条件下滴加对氯苯甲酰氯，滴毕，升温至室温反应2～8h，至反应完全后，将反应液加入冰水中，加入萃取溶剂萃取。分取有机层，蒸干，得4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮。
(b)取4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮、催化剂及氯苯，在加热100～120℃、搅拌条件下反应至完全，将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷溶解后，加入冰水搅拌至分层，分取有机层，干燥，过滤，滤液浓缩至干，得4'-氯-4-羟基二苯甲酮。
本发明提供的式I化合物制备方法中，所述步骤(a)中的催化剂为无水三氯化铝、三氟化硼乙醚、四氯化锡、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种，二种或二种以上的组合物，优选无水三氯化铝；苯甲醚与催化剂的摩尔比为1：1～1：5，优选1：1～1：3；对氯苯甲酰氯与苯甲醚的摩尔比为1：1～2：1，优选1：1～1.5:1。
本发明提供的式I化合物制备方法中，所述的步骤(a)中的萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙二醇单甲醚、乙酸乙酯中的一种，二种或二种以上的组合物，优选二氯甲烷；萃取溶剂的量为反应液体积的1/4～5/6，优选1/3～2/3。
本发明提供的式I化合物制备方法中，所述步骤(b)中的催化剂为无水三氯化铝、三溴化硼中的一种，二种或二种的组合物，优选无水三氯化铝；4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮与催化剂的摩尔比为1：1～1：5，优选1：1.5～1：5；4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮与氯苯的质量体积比为1：3～1：10(m/v)，优选1:3～1:5(m/v)。
与现有技术相比，本发明提供的高纯度非诺贝酸原料药的制备方法，具有如下优点：
1)用本发明方法制备的产品，粗品的杂质较少，且经过一次重结晶就可以得到纯度较好的产品，纯度可达99.9％；
2)操作简单，反应条件温和，是一种经济适用的合成方法。
附图说明：
图1为实施例1制备出的高纯度非诺贝酸HPLC图谱
图2为实施例1制备出的高纯度非诺贝酸的高分辨质谱图
图3为实施例1制备出的高纯度非诺贝酸的1H-NMR谱图
图4为实施例1制备出的高纯度非诺贝酸的13C-NMR谱图
图5为实施例1制备出的高纯度非诺贝酸的红外谱图
图6为实施例2制备出的高纯度非诺贝酸HPLC图谱
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中，对本发明的实施例中的技术方案进行详细的说明，但如下实施例以及附图仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
实施例1
4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮(II)的制备
向反应瓶中加入苯甲醚13.8g，二氯甲烷70ml，无水三氯化铝25.5g，在-5～0℃下搅拌，滴加对氯苯甲酰氯29.0g(用等体积的二氯甲烷稀释)，滴毕，升温至室温反应2小时，停止反应。将反应液加入冰水中，搅拌均匀，用二氯甲烷50ml萃取，得二氯甲烷层，蒸干溶剂，得白色固体，干燥至恒重，称量得29.3g，收率93.2％。
4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)的制备
向反应瓶依次加入(II)29.0g，无水三氯化铝32.9g，氯苯90ml，加毕，温度升至120℃，加热搅拌反应1.5h后，TLC检测反应完全后，将反应液放置室温冷却，在70～90℃，-0.05～-0.085Mpa下浓缩至干，放冷，加入二氯甲烷溶解，加入冰水搅拌，分层，分取有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)，干燥至恒重，称量得27.3g，收率95.4％。
非诺贝酸粗品的制备
于1000ml三颈瓶加入4'-氯-4-羟基-二苯甲酮20.0g，200ml丙酮，搅拌下加入氢氧化钠17.2g，40℃加热搅拌1h后，滴加氯仿15.4g，用20ml丙酮稀释，缓慢滴加，剧烈搅拌，滴毕，继续反应30分钟，待反应平稳后，升温至回流，搅拌反应10小时。反应毕，稍冷，蒸出过量的丙酮，残留物加入10％氢氧化钠溶液和活性炭，80℃加热搅拌1h，趁热抽滤，滤液冷却至室温，加入二氯甲烷萃取(40ml×3)，分出水层，用稀盐酸调节pH值为7，抽滤，滤液继续用稀盐酸调节pH为2，析出大量白色固体，搅拌均匀，静置2小时抽滤，得白色固体，干燥得类白色固体19.7g，即非诺贝酸粗品，收率72.0％。
非诺贝酸精制
于250ml反应瓶中加入10.0g非诺贝酸粗品，100ml丙酮，加热回流使溶解，完全溶解后，稍冷，加入0.1g活性炭，继续加热搅拌30分钟后，趁热抽滤，滤液冷却析晶12小时，抽滤，丙酮洗滤饼，干燥至恒重，得白色结晶固体8.3g，收率82.7％，纯度为99.935％，纯度色谱图见附图1。
产物分析：将由实施例1所制备的非诺贝酸进行测试，测试数据如下：
高分辨质谱图(HPMS)如图2所示，准分子离子峰m/z319.0738和m/z341.0556分别为[M+H]+和[M+Na]+峰，由[M+H]+m/z319.0738拟合所得的分子式为C17H16ClO4，则样品的元素组成为C17H15ClO4。
如图3所示，图3中给出了由实施例1所制备的化合物的氢谱谱图，氢谱数据如下表1中数据所示。
表1非诺贝酸样品的1H-NMR谱数据
如图4所示，图4中给出了由实施例1所制备的化合物的碳谱谱图，碳谱数据如下表2中数据所示。
表2样品的13C-NMR谱数据
吸收峰序号 化学位移/ppm 归属
1 26.0 3,4
2 79.8 2
3 117.9 6,10
4 129.5 14,16
5 130.3 8
6 132.1 7,9
7 132.8 13,17
8 137.2 12
9 137.9 15
10 160.5 5
11 175.4 1
12 194.2 11
如图5所示，图5中给出了由实施例1所制备的化合物的红外谱图，红外数据如下表3中数据所示。
表3样品的红外图谱测定数据
结合上述内容可见，样品经高分辨质谱、核磁氢谱、核磁碳谱以及红外证实样品的结构与非诺贝酸的结构相符，符合非诺贝酸的结构特征。
实施例2
4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮(II)的制备
向反应瓶中加入苯甲醚10.6g，无水三氯化铝19.6g，二氯甲烷60ml，在-10～0℃下搅拌，滴加对氯苯甲酰氯22.3g(用等体积的二氯甲烷稀释)，滴毕，升温至室温反应3小时，停止反应。将反应液加入冰水中，搅拌均匀，用二氯甲烷50ml萃取，得有机层，蒸干溶剂，得白色固体，干燥至恒重，称量得22.9g，收率94.6％。
4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)的制备
向反应瓶依次加入(II)12.6g，无水三氯化铝16.2g，氯苯40ml，加毕，温度升至100℃，加热搅拌反应2h后，TLC检测反应完全后，将反应液放置室温冷却，在70～90℃，-0.05～-0.085Mpa下浓缩至干，放冷，加入二氯甲烷溶解，加入冰水搅拌，分层，分取有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)，干燥至恒重，称量得11.6g，收率97.6％。
非诺贝酸粗品的制备
于500ml三颈瓶加入4'-氯-4-羟基二苯甲酮10.0g，110ml丙酮，搅拌下加入氢氧化钠8.6g，40℃加热搅拌1h后，滴加氯仿7.7g，用10ml丙酮稀释，缓慢滴加，剧烈搅拌，滴毕，继续反应30分钟，待反应平稳后，升温至回流，搅拌反应13小时。反应毕，稍冷，蒸出过量的丙酮，残留物加入15％氢氧化钠溶液和0.1g活性炭，加热至80℃，搅拌反应1h。反应毕，反应液放置冷却至室温，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，分取水层，用稀盐酸调节pH值为8，搅拌均匀，抽滤，得滤液，继续用稀盐酸调节pH值为1，析出大量白色固体，搅拌均匀，静置2小时抽滤，得类白色固体，干燥得类白色固体12.1g，收率88.6％。
非诺贝酸精制
于250ml反应瓶中加入11.2g非诺贝酸粗品，66ml异丙醇，加热回流使溶解，完全溶解后，稍冷，加入0.1g活性炭，继续加热回流30分钟后，趁热抽滤，滤液冷却析晶12小时，抽滤，异丙醇洗滤饼，干燥至恒重，得白色结晶固体9.5g，收率84.8％，纯度为99.965％，纯度色谱图见附图6。
产物分析：将由实施例2所制备的非诺贝酸进行测试，测试数据如下：
高分辨质谱图(HPMS)所示，准分子离子峰m/z319.0743和m/z341.0559分别为[M+H]+和[M+Na]+峰，由[M+H]+m/z319.0743拟合所得的分子式为C17H16ClO4，则样品的元素组成为C17H15ClO4。
由实施例2所制备的化合物的氢谱谱图，氢谱数据如下表4中数据所示
表4非诺贝酸样品的1H-NMR谱数据
结合上述内容可见，样品经高分辨质谱、核磁氢谱证实样品的结构与非诺贝酸的结构相符，符合非诺贝酸的结构特征。
实施例3
4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮(II)的制备
向反应瓶中加入苯甲醚13.2g，无水三氟化硼乙醚溶液35ml，二氯甲烷80ml，在-10～0℃下搅拌，滴加对氯苯甲酰氯25.6g(用等体积的二氯甲烷稀释)，滴毕，升温至室温反应4小时，停止反应。将反应液加入冰水中，搅拌均匀，用乙二醇单甲醚60ml萃取，得有机层，蒸干溶剂，得白色固体，干燥至恒重，称量得26.0g，收率85.6％。
4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)的制备
向反应瓶依次加入(II)15.3g，三溴化硼的二氯甲烷溶液120ml(含三溴化硼50g)，氯苯50ml，加毕，温度升至120℃，加热搅拌反应2h后，TLC检测反应完全后，将反应液放置室温冷却，在70～90℃，-0.05～-0.085Mpa下浓缩至干，放冷，加入二氯甲烷溶解，加入冰水搅拌，分层，分取有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)，干燥至恒重，称量得12.1g，收率83.8％。
非诺贝酸粗品的制备
于500ml三颈瓶加入4'-氯-4-羟基二苯甲酮12.0g，130ml丙酮，搅拌下加入氢氧化钠12.4g，40℃加热搅拌1h后，滴加氯仿10.2g，用10ml丙酮稀释，缓慢滴加，剧烈搅拌，滴毕，继续反应30分钟，待反应平稳后，升温至回流，搅拌反应13小时。反应毕，稍冷，蒸出过量的丙酮，残留物加入10％氢氧化钠溶液和0.2g活性炭，加热至80℃，搅拌反应1h。反应毕，反应液放置冷却至室温，用二氯甲烷萃取(30ml×3)，分取水层，用稀盐酸调节pH值为7，搅拌均匀，抽滤，得滤液，继续用稀盐酸调节pH值为2，析出大量白色固体，搅拌均匀，静置2小时抽滤，得类白色固体，干燥得类白色固体14.0g，收率85.3％。
非诺贝酸精制
于250ml反应瓶中加入12.0g非诺贝酸粗品，180ml甲苯，加热回流使溶解，完全溶解后，稍冷，加入0.2g活性炭，继续加热回流30分钟后，趁热抽滤，滤液冷却析晶12小时，抽滤，甲苯洗涤滤饼，干燥至恒重，得白色结晶固体8.9g，收率81.6％，纯度为99.7％。
产物分析：将由实施例3所制备的非诺贝酸进行测试，测试数据如下：
高分辨质谱图(HPMS)所示，准分子离子峰m/z319.0740和m/z341.0552分别为[M+H]+和[M+Na]+峰，由[M+H]+m/z319.0740拟合所得的分子式为C17H16ClO4，则样品的元素组成为C17H15ClO4。
由实施例3所制备的化合物的氢谱谱图，氢谱数据如下表5中数据所示
表5非诺贝酸样品的1H-NMR谱数据
结合上述内容可见，样品经高分辨质谱、核磁氢谱证实样品的结构与非诺贝酸的结构相符，符合非诺贝酸的结构特征。
实施例4
4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮(II)的制备
向反应瓶中加入苯甲醚10.8g，三氟甲磺酸15.0g，二氯甲烷100ml，滴加对氯苯甲酰氯25.6g(用等体积的二氯甲烷稀释)，滴毕，升温至室温反应8小时，停止反应。将反应液冷却至室温，将反应液加入冰水中，搅拌均匀，用甲苯60ml萃取，得有机层，蒸干溶剂，得白色固体，干燥至恒重，称量得23.5g，收率95.4％。
4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)的制备
向反应瓶依次加入(II)17.5g，无水三氯化铝20.8g，氯苯80ml，加毕，温度升至100℃，加热搅拌反应2h后，TLC检测反应完全后，将反应液放置室温冷却，在70～90℃，-0.05～-0.085Mpa下浓缩至干，放冷，加入二氯甲烷溶解，加入冰水搅拌，分层，分取有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)，干燥至恒重，称量得14.4g，收率87.4％。
非诺贝酸粗品的制备
于500ml三颈瓶加入4'-氯-4-羟基二苯甲酮10.0g，100ml丙酮，搅拌下加入氢氧化钠8.6g，40℃加热搅拌1h后，滴加氯仿7.7g，用10ml丙酮稀释，缓慢滴加，剧烈搅拌，滴毕，继续反应30分钟，待反应平稳后，升温至回流，搅拌反应13小时。反应毕，稍冷，蒸出过量的丙酮，残留物加入10％氢氧化钠溶液和0.1g活性炭，加热至80℃，搅拌反应1h。反应毕，反应液放置冷却至室温，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，分取水层，用稀盐酸调节pH值为8，搅拌均匀，抽滤，得滤液，继续用稀盐酸调节pH值为1，析出大量白色固体，搅拌均匀，静置2小时抽滤，得类白色固体，干燥得类白色固体11.8g，收率86.5％。
非诺贝酸精制
于250ml反应瓶中加入10.0g非诺贝酸粗品，70ml无水甲醇，加热回流使溶解，完全溶解后，稍冷，加入0.2g活性炭，继续加热回流30分钟后，趁热抽滤，滤液冷却析晶12小时，抽滤，甲醇洗涤滤饼，干燥至恒重，得白色结晶固体7.9g，收率79.0％，纯度为99.8％。
产物分析：将由实施例4所制备的非诺贝酸进行测试，测试数据如下：
高分辨质谱图(HPMS)所示，准分子离子峰m/z319.0735和m/z341.0560分别为[M+H]+和[M+Na]+峰，由[M+H]+m/z319.0735拟合所得的分子式为C17H16ClO4，则样品的元素组成为C17H15ClO4。
由实施例4所制备的化合物的氢谱谱图，氢谱数据如下表6中数据所示
表6非诺贝酸样品的1H-NMR谱数据
结合上述内容可见，样品经高分辨质谱、核磁氢谱证实样品的结构与非诺贝酸的结构相符，符合非诺贝酸的结构特征。
实施例5
4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮(II)的制备
向反应瓶中加入苯甲醚13.8g，二氯甲烷70ml，三氟乙酸29.1g，在-5～0℃下搅拌，滴加对氯苯甲酰氯29.0g(用等体积的二氯甲烷稀释)，滴毕，升温至室温反应6小时，停止反应。将反应液加入冰水中，搅拌均匀，用乙酸乙酯50ml萃取，得有机层，蒸干溶剂，得白色
固体，干燥至恒重，称量得28.9g，收率91.8％。
4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)的制备
向反应瓶依次加入(II)28.0g，无水三氯化铝33.3g，氯苯90ml，加毕，温度升至120℃，加热搅拌反应1.5h后，TLC检测反应完全后，将反应液放置室温冷却，在70～90℃，-0.05～-0.085Mpa下浓缩至干，放冷，加入二氯甲烷溶解，加入冰水搅拌，分层，分取有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)，干燥至恒重，称量得24.8g，收率93.9％。
非诺贝酸粗品的制备
于1000ml三颈瓶加入4'-氯-4-羟基-二苯甲酮20.0g，200ml丙酮，搅拌下加入氢氧化钠17.2g，40℃加热搅拌1h后，滴加氯仿25.4g，用20mL丙酮稀释，缓慢滴加，剧烈搅拌，滴毕，继续反应30分钟，待反应平稳后，升温至回流，搅拌反应13小时。反应毕，稍冷，蒸出过量的丙酮，残留物加入10％氢氧化钠溶液和0.3g活性炭，80℃加热搅拌1h，趁热抽滤，滤液冷却至室温，加入二氯甲烷萃取(30ml×3)，分出水层，用稀盐酸调节pH值为8，抽滤，滤液继续用稀盐酸调节pH为3，析出大量白色固体，搅拌均匀，静置2小时抽滤，得白色固体，干燥得类白色固体20.6g，即非诺贝酸粗品，收率75.2％。
非诺贝酸精制
于250ml反应瓶中加入20.0g非诺贝酸粗品，120ml四氢呋喃，加热回流使溶解，完全溶解后，稍冷，加入0.3g活性炭，继续加热搅拌30分钟后，趁热抽滤，滤液冷却析晶12小时，抽滤，四氢呋喃洗滤饼，干燥至恒重，得白色结晶固体14.8g，收率74.0％，纯度为99.5％。
产物分析：将由实施例5所制备的非诺贝酸进行测试，测试数据如下：
高分辨质谱图(HPMS)所示，准分子离子峰m/z319.0741和m/z341.0557分别为[M+H]+和[M+Na]+峰，由[M+H]+m/z319.0741拟合所得的分子式为C17H16ClO4，则样品的元素组成为C17H15ClO4。
由实施例5所制备的化合物的氢谱谱图，氢谱数据如下表7中数据所示
表7非诺贝酸样品的1H-NMR谱数据
结合上述内容可见，样品经高分辨质谱、核磁氢谱证实样品的结构与非诺贝酸的结构相符，符合非诺贝酸的结构特征。
实施例6
4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮(II)的制备
向反应瓶中加入苯甲醚13.8g，二氯甲烷70ml，四氯化锡66.5g，在-5～0℃下搅拌，滴加对氯苯甲酰氯29.0g(用等体积的二氯甲烷稀释)，滴毕，升温至室温反应8小时，停止反应。将反应液加入冰水中，搅拌均匀，用三氯甲烷60ml萃取，得有机层，蒸干溶剂，得白色固体，干燥至恒重，称量得28.3g，收率90.0％。
4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)的制备
向反应瓶依次加入(II)25.0g，无水三氯化铝29.8g，氯苯80ml，加毕，温度升至120℃，加热搅拌反应1.5h后，TLC检测反应完全后，将反应液放置室温冷却，在70～90℃，-0.05～-0.085Mpa下浓缩至干，放冷，加入二氯甲烷溶解，加入冰水搅拌，分层，分取有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得类白色固体4'-氯-4-羟基二苯甲酮(I)，干燥至恒重，称量得22.5g，收率95.4％。
非诺贝酸粗品的制备
于1000ml三颈瓶加入4'-氯-4-羟基-二苯甲酮20.0g，200ml丙酮，搅拌下加入氢氧化钠17.2g，40℃加热搅拌1h后，滴加氯仿35.0g，用20mL丙酮稀释，缓慢滴加，剧烈搅拌，滴毕，继续反应30分钟，待反应平稳后，升温至回流，搅拌反应10小时。反应毕，稍冷，蒸出过量的丙酮，残留物加入10％氢氧化钠溶液和0.3g活性炭，80℃加热搅拌1h，趁热抽滤，滤液冷却至室温，加入二氯甲烷萃取(30ml×3)，分出水层，用稀盐酸调节pH值为8，抽滤，滤液继续用稀盐酸调节pH为1，析出大量白色固体，搅拌均匀，静置2小时抽滤，得白色固体，干燥得类白色固体22.7g，即非诺贝酸粗品，收率82.7％。
非诺贝酸精制
于250ml反应瓶中加入15.0g非诺贝酸粗品，加入无水乙醇：甲苯体积比＝(2：1)混合溶剂120ml，加热回流使溶解，完全溶解后，稍冷，加入0.2g活性炭，继续加热搅拌30分钟后，趁热抽滤，滤液冷却析晶12小时，抽滤，无水乙醇洗滤饼，干燥至恒重，得白色结晶固体10.7g，收率71.2％，纯度为99.6％。
产物分析：将由实施例6所制备的非诺贝酸进行测试，测试数据如下：
高分辨质谱图(HPMS)所示，准分子离子峰m/z319.0736和m/z341.0555分别为[M+H]+和[M+Na]+峰，由[M+H]+m/z319.0736拟合所得的分子式为C17H16ClO4，则样品的元素组成为C17H15ClO4。
由实施例6所制备的化合物的氢谱谱图，氢谱数据如下表8中数据所示
表8非诺贝酸样品的1H-NMR谱数据
结合上述内容可见，样品经高分辨质谱、核磁氢谱证实样品的结构与非诺贝酸的结构相符，符合非诺贝酸的结构特征。
对比例1
此制备方法参照专利CN103360240A实施例1和实施例2。
非诺贝酸粗品的制备
称取4'-氯-4-羟基二苯甲酮10.0g，加入500ml反应瓶中，再加入86ml的丙酮，搅拌溶解后再分别加入10.0g氢氧化钠及1.38g四丁基溴化铵。加热至回流状态，搅拌1小时，搅拌下滴加氯仿的丙酮溶液(15.5g氯仿溶于30ml丙酮中)，滴加完毕后，于60℃反应6小时。
反应结束后，于40℃浓缩溶剂，浓缩至无馏分后，于室温滴加130ml纯化水。然后向水溶液中加入320ml甲基叔丁基醚，搅拌30分钟，静置分层，保留水相。水相继续用甲基叔丁基醚如上步骤萃取，共萃取三次。然后向获得的水相中加入22g活性炭脱色0.5小时后，抽滤，滤液用6mol/L盐酸调节pH至1.5，析出大量固体，过滤，滤饼用纯化水洗涤，直至洗出的水pH达到5.5时，过滤，滤饼干燥。称量，并检测纯度，经检测，共得到非诺贝酸粗品9.8g，收率71.5％，纯度79.2％。
非诺贝酸粗品精制
将非诺贝酸粗品9.8g加入到反应瓶中，加入甲苯98ml，搅拌并升温至110℃时保温30分钟。趁热抽滤，滤液自然降温，降至室温时，置于10℃冷藏箱中保温12小时，抽滤，滤饼用甲苯洗涤2次，抽干。
滤饼烘干，称重得8.7g，加入反应瓶中，再加入纯化水70ml，用氢氧化钠调节pH至9.5，至非诺贝酸完全溶解后，滴加6mol/L盐酸至pH值至1.5，析出白色固体。抽滤，将滤饼用纯化水洗涤，洗至pH至5.5时，收集滤饼干燥，即得非诺贝酸精品。干燥得6.3g，总收率64.3％，纯度95.4％。
对比例2
此制备方法参照专利CN103965038A实施例1。
非诺贝酸粗品精制
(1)有机溶媒重结晶：在500ml三口瓶中加入非诺贝酸粗品15.0g和120.0g无水乙醇，回流溶解，加入1.5g活性炭，脱色30min，趁热过滤，降温析晶，过滤，60℃干燥，得类白色固体10.8g，收率72.3％，纯度94.1％。
(2)混合溶剂重结晶：在250ml三口瓶中加入上步所得固体10.8g和43.2g无水乙醇与乙酸乙酯(体积比1:1)的混合溶剂，回流全溶，降温析晶，过滤，60℃干燥，得类白色固体7.4g，收率68.5％，纯度96.2％。
(3)甲醇重结晶：在250ml三口瓶中加入7.4g混合溶剂所得白色固体和60.0g甲醇，回流全溶，降温析晶，过滤，60℃干燥，得类白色固体5.4g，收率73.0％，纯度98.7％。

Claims (7)

1.一种高纯度非诺贝酸的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
(1)取4'-氯-4-羟基二苯甲酮(式I化合物)溶解于丙酮中，搅拌状态下加入氢氧化钠，30～40℃加热搅拌1～2h，滴加氯仿至反应平稳后；升温至回流，搅拌至反应结束后，蒸出过量丙酮，残留物加入10％氢氧化钠溶液和活性炭，80℃加热搅拌1h，趁热抽滤，滤液加入二氯甲烷萃取；分取水层，用稀盐酸调节pH值为7～8，抽滤，调节pH值至1.0～3.0，析出白色固体，抽滤，得非诺贝酸粗品。
(2)将步骤(1)制得的非诺贝酸粗品，加入精制溶剂，加热回流至完全溶解，趁热抽滤，冷却析晶，干燥，得非诺贝酸原料药。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的4'-氯-4-羟基二苯甲酮与氢氧化钠的摩尔比为1：5～1：15，优选1：5～1：10；丙酮加入质量为4'-氯-4-羟基二苯甲酮质量的6～12倍，优选8～10倍；所滴加的氯仿与4'-氯-4-羟基二苯甲酮摩尔比1.5：1～6:1，优选1.5：1～3：1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的精制溶剂为无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙酸乙酯中的一种，二种或二种以上的组合物，优选异丙醇；非诺贝酸粗品与精制溶剂的比为1:5～20(m/v)，优选1:5～15(m/v)。
4.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于，所述4'-氯-4-羟基二苯甲酮(式I化合物)的制备方法包括如下步骤：
(a)取苯甲醚和催化剂，加入二氯甲烷，在-10～0℃低温条件下滴加对氯苯甲酰氯，滴毕，升温至室温反应2～8h，至反应完全后，将反应液加入冰水中，加入萃取溶剂萃取。分取有机层，蒸干，得4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮。
(b)取4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮、催化剂及氯苯，在加热100～120℃、搅拌条件下反应至完全，将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷溶解后，加入冰水搅拌至分层，分取有机层，干燥，过滤，滤液浓缩至干，得4'-氯-4-羟基二苯甲酮。
5.如权利要求书4所述的式I化合物制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的催化剂为无水三氯化铝、三氟化硼乙醚、四氯化锡、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种，二种或二种以上的组合物，优选无水三氯化铝；苯甲醚与催化剂的摩尔比为1：1～1：5，优选1：1～1：3；对氯苯甲酰氯与苯甲醚的摩尔比为1：1～2：1，优选1：1～1.5:1。
6.如权利要求书4所述的式I化合物制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙二醇单甲醚、乙酸乙酯中的一种，二种或二种以上的组合物，优选二氯甲烷；萃取溶剂的量为反应液体积的1/4～5/6，优选1/3～2/3。
7.如权利要求书4所述的式I化合物制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中的催化剂为无水三氯化铝、三溴化硼中的一种，二种或二种的组合物，优选无水三氯化铝；4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮与催化剂的摩尔比为1：1～1：5，优选1：1.5～1：5；4'-氯-4-甲氧基二苯甲酮与氯苯的质量体积比为1：3～1：10(m/v)，优选1:3～1:5(m/v)。
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