CN107235837B - 一种非诺贝酸的制备方法 - Google Patents

一种非诺贝酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107235837B
CN107235837B CN201710174102.9A CN201710174102A CN107235837B CN 107235837 B CN107235837 B CN 107235837B CN 201710174102 A CN201710174102 A CN 201710174102A CN 107235837 B CN107235837 B CN 107235837B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fenofibric acid
hydroxybenzophenone
chloro
acid
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710174102.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107235837A (zh
Inventor
陈杨杨
宣景安
罗宏军
赵佳
韩林
姜国非
花鹏
陈令武
尹必喜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201710174102.9A priority Critical patent/CN107235837B/zh
Publication of CN107235837A publication Critical patent/CN107235837A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107235837B publication Critical patent/CN107235837B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种非诺贝酸的制备方法，包括如下步骤：(1)4‑氯‑4’‑羟基二苯甲酮与强碱在丁酮中搅拌混合，加热下，搅拌至少20分钟；(2)向步骤(1)所得到的混合物中加入质子溶剂，搅拌并保温，然后滴加2‑溴代异丁酸的丁酮溶液，加毕，反应2‑6小时；(3)后处理，经分离得到非诺贝酸粗品；(4)精制，得到非诺贝酸精品。该方法操作方便，与现有报道工艺相比不产生多余的废弃物，同时大大降低了反应时间，改变了反应体系及其粘稠的情况，通过本发明的方法制备出的非诺贝酸比现有报道方法制备出的产品的纯度更高，纯度可以达到99.5％以上。

Description

一种非诺贝酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体而言，本发明涉及一种非诺贝酸的制备方法。
背景技术
非诺贝特是目前临床使用较多的苯氧酸酯类降血脂药物之一，相比于非诺贝特，非诺贝酸为其体内代谢的活性物质，其在小肠区内有着极高的溶解度，因此增加了生物利用度，并且其生物利用度不受食物的影响。
已公开的资料中对于非诺贝酸制备工艺的报道较少，基本上都是以4-羟基-4’-氯二苯甲酮作为起始物料缩合或者取代产生非诺贝酸。乔德阳，李敢(合成化学，2009)在TEBA催化合成非诺贝酸中描述了一种以50％氢氧化钾溶液为溶剂，4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮在相转移催化剂TEBA的催化下发生缩合反应制备非诺贝酸。
中国专利CN103360240A中公布了一种在上述乔德阳等人公布的条件上改进的方法，以四正丁基溴化铵为相转移催化剂，4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮在碱性条件下发生缩合反应制备非诺贝酸。
综上两条路线，虽然均能获得比较满意的收率，但是也存在不少缺陷。缩合反应制备非诺贝酸存在如下缺点：1、使用到昂贵的相转移催化剂TEBA或者四正丁基溴化铵；2、反应时间长达25h；反应在相转移催化条件下进行，为多相反应，不利于大生产。
Roman D.Davis等(SYNTHESIS，2004)在Improved Method for the Synthesis of2-Methyl-2-Aryloxypropanioc Acid Derivatives中描述了一种以丁酮为溶剂，4-羟基-4’-氯二苯甲酮、2-溴代异丁酸在氢氧化钠条件下发生取代反应制备非诺贝酸的方法。但是，该取代反应制备非诺贝酸存在如下缺点：1、反应时间长达16～24h；2、反应过程中会有一段时间体系极其粘稠，容易导致搅拌桨电机烧毁，使得大生产存在较大的难度。
非诺贝酸具有良好的市场前景，同时目前的工艺报道又都不适合于工业化生产，因此，找到一条适合工业化生产非诺贝酸的工艺就显得非常迫切与必要。
发明内容
本发明人凭借长期的研究经验与实验探索，找到了一条能够解决上述问题的工艺，既不使用昂贵的相转移催化剂，同时又大大降低了体系的粘稠度，缩短了反应时间，且收率与文献报道相当，更令人意外的是，经此方法制备出的非诺贝酸粗品经精制能够得到纯度不低于99.5％的高纯度非诺贝酸。
本发明的目的是提供一种适于产业化的非诺贝酸的制备方法。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种新的非诺贝酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-氯-4’-羟基二苯甲酮与强碱在丁酮中搅拌混合，加热下，搅拌至少20分钟；
(2)向步骤(1)所得到的混合物中加入质子溶剂，搅拌并保温，然后滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液，加毕，反应2-6小时；
(3)后处理，经分离得到非诺贝酸粗品；
(4)精制，得到非诺贝酸精品。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾，优选氢氧化钠。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)中所述4-氯-4’-羟基二苯甲酮与强碱的摩尔比为1:2.5～1:8，优选为1:4.5；
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)的4-氯-4’-羟基二苯甲酮与步骤(2)的2-溴代异丁酸的摩尔比为1:1～1:2，优选摩尔比为1:1.4。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)中所述4-氯-4，-羟基二苯甲酮与丁酮的重量比为1:10～1:20，优选1:15。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)所述加热的温度为40～70℃，优选45～60℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(2)所述质子溶剂为水、甲醇和乙醇的一种或多种混合溶液，优选水。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(1)所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮与步骤(2)所述的质子溶剂的重量比为1:0.1～1:0.3，优选1:0.2。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(2)所述保温的温度为40～70℃，优选45～60℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备工艺，其中，步骤(2)所述反应时间为3～5小时。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(3)所述后处理为：在步骤(2)结束后向体系中加入纯化水洗涤，收集有机相；然后向该有机相中加酸，过滤，水洗滤饼，收集滤饼在40～60℃下真空干燥得到非诺贝酸粗品。更优选地，在步骤(2)结束后向体系中加入纯化水洗涤，收集有机相；然后向该有机相中加酸至pH达到1～3，优选2～3，过滤，水洗滤饼至pH达到4～6，优选5～6，收集滤饼；在40～60℃下真空干燥得到非诺贝酸粗品。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，步骤(3)中所述加入纯化水的量为步骤(1)中所用的4-氯-4’-羟基二苯甲酮重量的4～8倍，优选6倍。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种新的非诺贝酸的制备方法，其中，所述步骤(4)是：将步骤(3)获得的非诺贝酸粗品溶解于C2～C4的烷醇中，溶解温度65～75℃；向所得溶液中加入活性炭脱色，过滤并收集滤液；将获得的滤液降温，过滤，40～60℃真空干燥得纯度较高的非诺贝酸。这里，优选地，非诺贝酸粗品与C2～C4烷醇的重量比为1:8～1:16，更优选1:9～1:12；所述C2～C4的烷醇为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇中的任意一种。进一步优选地，步骤(4)中加入活性炭的重量为步骤(3)中所得的非诺贝酸粗品重量的0.01～0.1倍，更优选0.05倍。进一步优选，将获得的滤液降温是指降温至-10～10℃，更优选5～10℃。
与现有技术相比，本发明上述方法不使用相转移催化剂，体系粘稠度小，易于搅拌，反应时间短；制得的非诺贝酸具有99.5％以上的色谱纯度，样品稳定性好，符合要用要求。
因此，本发明提供了一种新的非诺贝酸制备工艺，即便于工业生产操作的，产品纯度高、稳定性好的非诺贝酸的制备工艺。
附图说明
图1表示的是本发明实施例2中的非诺贝酸粗品的HPLC图。
图2表示的是本发明实施例3a中的非诺贝酸精品的HPLC图。
图3表示的是本发明实施例3b中的非诺贝酸精品的HPLC图。
图4表示的是本发明实施例3c中的非诺贝酸精品的HPLC图。
图5表示的是本发明实施例3d中的非诺贝酸精品的HPLC图。
图6表示的是本发明实施例3e中的非诺贝酸精品的HPLC图。
具体实施方式
下面通过实施例来具体说明本发明。应该正确理解的是：本发明实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前体下，对本发明的简单改进均属于本发明的要求保护范围。
在本发明中，HPLC的分析仪器及方法为：
液相色谱仪：Agilent 1260
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Aq C18 5um 4.6*250mm
流动相：流动相A为水(用磷酸调节pH值至2.5)，流动相B为乙腈。
检测波长：286nm。
流速：1.0ml/min。
柱温：30℃。
进样量：10ul
洗脱程序：梯度洗脱
时间(％) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 50 50
15 50 50
20 20 80
30 20 80
31 50 50
40 50 50
实施例1a(非诺贝酸的合成)
称取4-氯-4’-羟基二苯甲酮1kg，加入50L干燥的反应釜中，加入12kg丁酮与0.77kg氢氧化钠，搅拌下升温至45～60℃，搅拌30分钟，加入0.2kg纯化水，搅拌1小时，保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液(1kg 2-溴代异丁酸溶于3kg丁酮)，加毕，反应3～5小时。
实施例1b(非诺贝酸的合成)
称取4-氯-4’-羟基二苯甲酮1kg，加入50L干燥的反应釜中，加入12kg丁酮与0.77kg氢氧化钠，搅拌下升温至45～60℃，搅拌30分钟，加入0.2kg甲醇，搅拌1小时，保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液(1kg 2-溴代异丁酸溶于3kg丁酮)，加毕，反应5～6小时。
实施例1c(非诺贝酸的合成)
称取4-氯-4’-羟基二苯甲酮1kg，加入50L干燥的反应釜中，加入12kg丁酮与0.77kg氢氧化钠，搅拌下升温至45～60℃，搅拌30分钟，加入0.2kg乙醇，搅拌1小时，保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液(1kg 2-溴代异丁酸溶于3kg丁酮)，加毕，反应5～6小时。
实施例2(后处理，分离得到非诺贝酸粗品)
在实施例1a的反应结束后，向其中加入6kg纯化水，搅拌，洗涤，分液收集有机相，用1mol/L盐酸调节pH至2～3(室温)，析出大量固体，过滤，滤饼用纯化水洗涤至pH至5～6(室温)，过滤，收集滤饼，在40～60℃下真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.16kg非诺贝酸粗品，HPLC检测纯度97％(见附图1)。
实施例3a(非诺贝酸粗品的精制)
将实施例2获得的非诺贝酸粗品加入20L干燥的反应釜中，加入12kg乙醇，升温至70℃搅拌溶解，溶解条件下加入0.06kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到0.98kg非诺贝酸精品，HPLC检测纯度99.89％(见附图2)。
实施例3b(非诺贝酸粗品的精制)
将实施例2获得的非诺贝酸粗品加入20L干燥的反应釜中，加入12kg正丙醇，升温至70℃搅拌溶解，溶解条件下加入0.06kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.01kg非诺贝酸精品，HPLC检测纯度99.91％(见附图3)。
实施例3c(非诺贝酸粗品的精制)
将实施例2获得的非诺贝酸粗品加入20L干燥的反应釜中，加入12kg异丙醇，升温至70℃搅拌溶解，溶解条件下加入0.06kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.04kg非诺贝酸精品，HPLC检测纯度99.90％(见附图4)。
实施例3d(非诺贝酸粗品的精制)
将实施例2获得的非诺贝酸粗品加入20L干燥的反应釜中，加入12kg正丁醇，升温至70℃搅拌溶解，溶解条件下加入0.06kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.02kg非诺贝酸精品，HPLC检测纯度99.97％(见附图5)。
实施例3e(非诺贝酸粗品的精制)
将实施例2获得的非诺贝酸粗品加入20L干燥的反应釜中，加入12kg异丁醇，升温至70℃搅拌溶解，溶解条件下加入0.06kg活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.02kg非诺贝酸精品，HPLC检测纯度99.78％(见附图6)。
对比例
称取4-氯-4’-羟基二苯甲酮1kg，加入50L干燥的反应釜中，加入12kg丁酮与0.77kg氢氧化钠，搅拌下升温至45～60℃，搅拌30分钟保持45～60℃，向釜中滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液(1kg 2-溴代异丁酸溶于3kg丁酮)，加毕，保持45～60℃搅拌反应，随着反应时间的延长，体系粘度越来越大，当反应反应时间在12小时时，由于体系粘度过大，此时电机被烧毁，取样检测，4-氯-4’-羟基二苯甲酮剩余约20％。无法满足要求。

Claims (15)

1.一种非诺贝酸的制备方法：其特征在于包括以下步骤：
(1)4-氯-4’-羟基二苯甲酮与强碱在丁酮中搅拌混合，加热下，搅拌至少20分钟；
(2)向步骤(1)所得到的混合物中加入质子溶剂，搅拌并保温，然后滴加2-溴代异丁酸的丁酮溶液，加毕，反应2-6小时；
(3)后处理，经分离得到非诺贝酸粗品；
(4)精制，得到非诺贝酸精品；
其中，步骤(2)所述质子溶剂为水、甲醇和乙醇的一种或多种混合溶液；和
步骤(1)所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮与步骤(2)所述的质子溶剂的重量比为1:0.1～1:0.3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述强碱为氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述4-氯-4’-羟基二苯甲酮与强碱的摩尔比为1:2.5～1:8。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述4-氯-4’-羟基二苯甲酮与强碱的摩尔比为1:4.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(1)的4-氯-4’-羟基二苯甲酮与步骤(2)的2-溴代异丁酸的摩尔比为1:1～1:2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，步骤(1)的4-氯-4’-羟基二苯甲酮与步骤(2)的2-溴代异丁酸的摩尔比为1:1.4。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述4-氯-4’-羟基二苯甲酮与丁酮的重量比为1:10～1:20。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述4-氯-4’-羟基二苯甲酮与丁酮的重量比为1:15。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其中，步骤(1)所述加热的温度为40～70℃；
步骤(2)所述保温的温度为40～70℃。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，步骤(1)所述加热的温度为45～60℃；
步骤(2)所述保温的温度为45～60℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)所述质子溶剂为水。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮与步骤(2)所述的质子溶剂的重量比为1:0.2。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其中，步骤(3)所述后处理为：在步骤(2)结束后向体系中加入纯化水洗涤，收集有机相；然后向该有机相中加酸，过滤，水洗滤饼，收集滤饼在40～60℃下真空干燥得到非诺贝酸粗品。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(4)是：将步骤(3)获得的非诺贝酸粗品溶解于C2～C4的烷醇中，溶解温度65～75℃；向所得溶液中加入活性炭脱色，过滤并收集滤液；将获得的滤液降温，过滤，40～60℃真空干燥得非诺贝酸精品。
CN201710174102.9A 2017-03-22 2017-03-22 一种非诺贝酸的制备方法 Active CN107235837B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710174102.9A CN107235837B (zh) 2017-03-22 2017-03-22 一种非诺贝酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710174102.9A CN107235837B (zh) 2017-03-22 2017-03-22 一种非诺贝酸的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107235837A CN107235837A (zh) 2017-10-10
CN107235837B true CN107235837B (zh) 2020-08-04

Family

ID=59983056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710174102.9A Active CN107235837B (zh) 2017-03-22 2017-03-22 一种非诺贝酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107235837B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108383709A (zh) * 2018-03-16 2018-08-10 徐州工业职业技术学院 一种相转移催化法制备高纯非诺贝酸的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004026849A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing substituted phenoxy-acetic acids from phenols
CN103360240A (zh) * 2013-07-23 2013-10-23 西安新通药物研究有限公司 一种高纯度非诺贝酸的制备方法
CN104177305A (zh) * 2014-08-07 2014-12-03 山东汇海医药化工有限公司 使用混合溶剂合成三嗪环的新方法
CN104193636A (zh) * 2014-07-10 2014-12-10 上海发凯化工有限公司 制备β-氨基丙酸两性表面活性剂的方法
CN105130795A (zh) * 2015-10-10 2015-12-09 宁夏康亚药业有限公司 一种高纯度非诺贝酸原料药的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004026849A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing substituted phenoxy-acetic acids from phenols
CN103360240A (zh) * 2013-07-23 2013-10-23 西安新通药物研究有限公司 一种高纯度非诺贝酸的制备方法
CN104193636A (zh) * 2014-07-10 2014-12-10 上海发凯化工有限公司 制备β-氨基丙酸两性表面活性剂的方法
CN104177305A (zh) * 2014-08-07 2014-12-03 山东汇海医药化工有限公司 使用混合溶剂合成三嗪环的新方法
CN105130795A (zh) * 2015-10-10 2015-12-09 宁夏康亚药业有限公司 一种高纯度非诺贝酸原料药的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Effects of Various Bases on Acid-Catalyzed Amination of 2-Chloro-5-ethylpyrimidine:Synthesis of PPARpan Agonist GW693085;Bobby N. Glover et al.;《J. Org. Chem.》;20100429;第75卷(第11期);第3904-3907页 *
Improved Method for the Synthesis of 2-Methyl-2-Aryloxypropanoic Acid Derivatives;Roman D. Davis et al.;《SYNTHESIS》;20040727;第12卷;第1959-1962页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107235837A (zh) 2017-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102295658B (zh) 一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法
CN114436924B (zh) 一种羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法
CN102079737B (zh) 一种制备芹菜素的方法
CN107235837B (zh) 一种非诺贝酸的制备方法
CN104119415A (zh) 一种17a-羟基黄体酮的制备方法
CN114560901A (zh) 一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法
CN105713063A (zh) 一种阿比特龙乙酸酯的制备方法
CN111943921A (zh) 一种丁苯酞的制备方法
CN105693802A (zh) 16β-甲基甾族化合物的制备方法
CN103570660B (zh) 一种制备灯盏花乙素苷元的方法
CN103180325A (zh) 制备β-蒿甲醚的方法
CN103922923B (zh) 一种2-（4-甲氧基苯氧基）丙酸钠的工业化生产方法
CN103992234B (zh) 一种枸橼酸他莫昔芬e异构体的制备方法
CN109134331B (zh) 阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法
CN105175317A (zh) 一种制备匹可硫酸钠的方法
WO2022241669A1 (zh) 一种维生素a醋酸酯的制备方法
CN104402895A (zh) 一种高三尖杉酯碱的纯化方法
CN108727445B (zh) 一种阿奇霉素杂质f的合成方法
CN103130626B (zh) 一种3-叔丁基-2,5-二羟基-苯甲醛的制备方法
CN107827911B (zh) 一种7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体及其制备方法
CN101148434B (zh) 十五碳三苯基膦盐的合成方法
CN108101761B (zh) 一种姜黄素的制备方法
CN105294448A (zh) 固体酸催化连续制备4,4’-二氨基二苯甲烷衍生物的方法
CN108947828A (zh) 一种多取代苯甲醛衍生物及其制备方法
CN102875344A (zh) 一种2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant