CN103130626B - 一种3-叔丁基-2,5-二羟基-苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化学中间体的制备方法，更具体地说，是涉及一种3-叔丁基-2，5-二羟基-苯甲醛的制备方法。本发明提供了一种工艺简单、产品纯度高、成本低的3-叔丁基-2，5-二羟基-苯甲醛的制备方法。其以叔丁基对苯二酚为原料，先后经过缩合、取代和水解得到3-叔丁基-2，5-二羟基-苯甲醛。
Description
技术领域：
本发明涉及一种化学中间体的制备方法，更具体地说，是涉及一种3-叔丁基-2，5-二羟基-苯甲醛的制备方法。
背景技术：
3-叔丁基-2，5-二羟基-苯甲醛作为一种重要的中间体，尤其是医药中间体，现有技术以叔丁基对苯二酚为起始原料，经过缩合，氧化，水解得到3-叔丁基-2，5-二羟基-苯甲醛，这种合成方法不仅工艺复杂，而且合成成本非常高。
发明内容：
本发明就是针对上述问题，提供了一种工艺简单、产品纯度高、成本低的3-叔丁基-2，5-二羟基-苯甲醛的制备方法。
为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，其以叔丁基对苯二酚为原料，先后经过缩合、取代和水解得到3-叔丁基-2，5-二羟基-苯甲醛。
反应方程式为：
具体地制备步骤为：
(1)缩合反应：将叔丁基对苯二酚、氯苄、氢氧化钾加到甲醇溶液中，回流反应6～8小时，m叔丁基对苯二酚∶m氢氧化钾∶m氯苄＝2.4～3∶1∶1.8～2.5，叔丁基对苯二酚与甲醇的料液比为0.2～0.4g/ml，反应结束后依次进行萃取、重结晶，得到4-苄氧基-2-叔丁基苯酚；
(2)取代反应：将步骤1)得到的4-苄氧基-2-叔丁基苯酚、乙酸和乌洛托品混合后，搅拌升温至70～85℃，m叔丁基对苯二酚∶m乌洛托品＝1∶1～1.5，4-苄氧基-2-叔丁基苯酚与乙酸的料液比为0.1～0.2g/ml， 接着加入三氟乙酸，升温至100℃恒温反应4～6小时，4-苄氧基-2-叔丁基苯酚与三氟乙酸的料液比为3～3.5g/ml；然后向反应液中继续加入10wt％的盐酸回流反应1～3小时，m4-苄氧基-2-叔丁基苯酚∶VHCl＝1∶3.0～4.5g/ml，反应结束后经萃取，有机相备用；
(3)水解：向步骤(2)得到的有机相中加入甲醇、甲酸钾、甲酸和5wt％钯碳，m4-苄氧基-2-叔丁基苯酚∶V甲醇∶m甲酸钾∶V甲酸∶m钯碳＝1∶5.5～6.5∶0.45～0.5∶0.25～0.3，搅拌升温至50～60℃后继续恒温反应1～3小时，反应中分批加入钯碳，TLC跟踪，原料点消失为反应终点，反应结束后依次经过萃取、蒸馏、重结晶后，得到3-叔丁基-2，5-二羟基-苯甲醛。
步骤(1)中萃取以乙酸乙酯为油相，重结晶所用的溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液。
步骤(2)中的萃取以乙酸乙酯为油相，重结晶所用的溶剂为甲醇和氯仿的混合液。
本发明的有益效果：
本发明以乌洛托品替代传统工艺的多聚甲醛作为醛基取代反应的反应剂，然后通过甲醇氯仿精制体系得到纯度较高产品，大大降低了醛基取代反应的工艺成本并且缩短了反应时间，使得本工艺更加适合工业化的生产。
附图说明：
图1为3-叔丁基-2，5-二羟基-苯甲醛的核磁图。
具体实施方式：
实施例1
叔丁基对苯二酚415g，甲醇1500ml，通氮气，升温至回流，滴加氢氧化钾172g甲醇溶液，滴加完毕保温30min，滴加氯苄325g，滴加时间控制为2小时。滴加完毕回流反应6小时。常压蒸馏甲醇，蒸出1200ml后，加入水500ml和250ml乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠80g干燥。将乙酸乙酯溶液减压蒸馏出200ml，加入体积比为6∶2的石油醚和乙酸乙酯混合液800ml，加热溶解后降温至-10℃，析出12小时。过滤，得到4-苄氧基-2-叔丁基苯酚。
4-苄氧基-2-叔丁基苯酚145g，乙酸1500ml，乌洛托品145g，搅拌升温至80℃，加入三氟乙酸46ml，升温至100℃保温4小时，反应完毕加入10wt％盐酸445ml，水回流1小时。水解结束后减压蒸馏乙酸，蒸至1200ml，向三口瓶内加入水500ml，乙酸乙酯1000ml萃取，有机相用30g无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯提取液减压浓缩到一定体积，加入甲醇880ml，甲酸钾68g，甲酸40ml，5wt％钯碳28g，搅拌升温至50度，分批加入钯碳，反应器内泡沫减少即可补加钯碳，每次1g，反应结束后过滤催化剂，滤液蒸馏浓缩至800ml，加入乙酸乙酯400ml，水200ml提取，有机相，水洗三遍，加入无水硫酸钠30g干燥。减压蒸馏，蒸干后加入甲醇氯仿(3∶8)溶解180ml，冷冻至-10℃析出8小时。过滤，干燥，得到黄色粉末26.5g。含量≥97％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：11.4(s，1H，OH)，9.79(s，1H，CHO)，7.04(d，J＝3Hz，1H，芳环H)，6.95(d，J＝3.3Hz，1H，芳环H)，2.19(s，1H，OH)，1.41(s，9H，CH3)
实施例2
叔丁基对苯二酚240g，甲醇800ml，通氮气，升温至回流，滴加氢氧化钾80g甲醇溶液，滴加完毕保温30min，滴加氯苄160g，滴加时间控制为2小时。滴加完毕回流反应7小时。常压蒸馏甲醇，蒸出700ml后，加入水500ml和250ml乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠80g干燥。将乙酸乙酯溶液减压蒸馏出200ml，加入体积比为6∶2的石油醚和乙酸乙酯混合液800ml，加热溶解后降温至-10℃，析出12小时。过滤，得到4-苄氧基-2-叔丁基苯酚。
4-苄氧基-2-叔丁基苯酚85g，乙酸425ml，乌洛托品102g，搅拌升温至75℃，加入三氟乙酸27ml，升温至100℃保温5小时，反应完毕加入10wt％盐酸320ml，水回流2小时。水解结束后减压蒸馏乙酸，蒸出400ml，向三口瓶内加入水500ml，乙酸乙酯1000ml萃取，有机相用30g无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯提取液减压浓缩到一定体积，加入甲醇520ml，甲酸钾40g，甲酸23.4ml，5wt％钯碳16.4，搅拌升温至50度，分批加入钯碳，反应器内泡沫减少即可补加钯碳，每次1g，反应结束后过滤催化剂，滤液蒸馏浓缩至350ml，加入乙酸乙酯400ml，水200ml提取，有机相，水洗三遍，加入无水硫酸钠30g干燥。减压蒸馏，蒸干后加入甲醇氯仿(3∶8)溶解180ml，冷冻至-10℃析出8小时。过滤，干燥，得到黄色粉末15.3g。含量≥97％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：11.4(s，1H，OH)，9.79(s，1H，CHO)，7.04(d，J＝3Hz，1H，芳环H)，6.95(d，J＝3.3Hz，1H，芳环H)，2.19(s，1H，OH)，1.41(s，9H，CH3)
实施例3
叔丁基对苯二酚780g，甲醇2000ml，通氮气，升温至回流，滴加氢氧化钾312g甲醇溶液，滴加完毕保温30min，滴加氯苄685g，滴加时间控制为2小时。滴加完毕回流反应8小时。常压蒸馏甲醇，蒸出1800ml后，加入水500ml和250ml乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠80g干燥。将乙酸乙酯溶液减压蒸馏出200ml，加入体积比为6∶2的石油醚和乙酸乙酯混合液800ml，加热溶解后降温至-10℃，析出12小时。过滤，得到4-苄氧基-2-叔丁基苯酚。
4-苄氧基-2-叔丁基苯酚275g，乙酸1800ml，乌洛托品412g，搅拌升温至85℃，加入三氟乙酸86ml，升温至100℃保温5小时，反应完毕加入10wt％盐酸990ml，水回流3小时。水解结束后减压蒸馏乙酸，蒸出1500ml，向三口瓶内加入水500ml，乙酸乙酯1000ml萃取，有机相用30g无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯提取液减压浓缩到一定体积，加入甲醇1600ml，甲酸钾129g，甲酸76ml，5wt％钯碳53.2g，搅拌升温至50度，分批加入钯碳，反应器内泡沫减少即可补加钯碳，每次1g，反应结束后过滤催化剂，滤液蒸馏浓缩至600ml，加入乙酸乙酯400ml，水200ml提取，有机相，水洗三遍，加入无水硫酸钠30g干燥。减压蒸馏，蒸干后加入甲醇氯仿(3∶8)溶解180ml，冷冻至-10℃析出8小时。过滤，干燥，得到黄色粉末49.8g。含量≥97％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：11.4(s，1H，OH)，9.79(s，1H，CHO)，7.04(d，J＝3Hz，1H，芳环H)，6.95(d，J＝3.3Hz，1H，芳环H)，2.19(s，1H，OH)，1.41(s，9H，CH3)
Claims (1)
1.一种3-叔丁基-2,5-二羟基-苯甲醛的制备方法，其特征在于，其以叔丁基对苯二酚为原料，先后经过缩合、取代和水解得到3-叔丁基-2,5-二羟基-苯甲醛，反应方程式为，
所述3-叔丁基-2,5-二羟基-苯甲醛的具体制备步骤为：叔丁基对苯二酚415g，甲醇1500ml，通氮气，升温至回流，滴加氢氧化钾172g甲醇溶液，滴加完毕保温30min,滴加氯苄325g,滴加时间控制为2小时，滴加完毕回流反应6小时；常压蒸馏甲醇，蒸出1200ml后，加入水500ml和250ml乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠80g干燥；将乙酸乙酯溶液减压蒸馏出200ml，加入体积比为6:2的石油醚和乙酸乙酯混合液800ml，加热溶解后降温至-10℃，析出12小时；过滤，得到4-苄氧基-2-叔丁基苯酚；
4-苄氧基-2-叔丁基苯酚145g，乙酸1500ml，乌洛托品145g，搅拌升温至80℃，加入三氟乙酸46ml，升温至100℃保温4小时，反应完毕加入10wt％盐酸445ml，水回流1小时；水解结束后减压蒸馏乙酸，蒸至1200ml，向三口瓶内加入水500ml，乙酸乙酯1000ml萃取，有机相用30g无水硫酸钠干燥；乙酸乙酯提取液减压浓缩到一定体积，加入甲醇880ml，甲酸钾68g，甲酸40ml，5wt％钯碳28g，搅拌升温至50度，分批加入钯碳，反应器内泡沫减少即可补加钯碳，每次1g，反应结束后过滤催化剂，滤液蒸馏浓缩至800ml，加入乙酸乙酯400ml，水200ml提取有机相，水洗三遍，加入无水硫酸钠30g干燥；减压蒸馏，蒸干后加入甲醇氯仿3：8溶解180ml，冷冻至-10℃析出8小时；过滤，干燥，得到黄色粉末26.5g，含量≥97％；
或者，
所述3-叔丁基-2,5-二羟基-苯甲醛的具体制备步骤为：叔丁基对苯二酚240g，甲醇800ml，通氮气，升温至回流，滴加氢氧化钾80g甲醇溶液，滴加完毕保温30min,滴加氯苄160g,滴加时间控制为2小时，滴加完毕回流反应7小时；常压蒸馏甲醇，蒸出700ml后，加入水500ml和250ml乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠80g干燥；将乙酸乙酯溶液减压蒸馏出200ml，加入体积比为6:2的石油醚和乙酸乙酯混合液800ml，加热溶解后降温至-10℃，析出12小时；过滤，得到4-苄氧基-2-叔丁基苯酚；
4-苄氧基-2-叔丁基苯酚85g，乙酸425ml，乌洛托品102g，搅拌升温至75℃，加入三氟乙酸27ml，升温至100℃保温5小时，反应完毕加入10wt％盐酸320ml，水回流2小时；水解结束后减压蒸馏乙酸，蒸出400ml，向三口瓶内加入水500ml，乙酸乙酯1000ml萃取，有机相用30g无水硫酸钠干燥；乙酸乙酯提取液减压浓缩到一定体积，加入甲醇520ml，甲酸钾40g，甲酸23.4ml，5wt％钯碳16.4，搅拌升温至50度，分批加入钯碳，反应器内泡沫减少即可补加钯碳，每次1g，反应结束后过滤催化剂，滤液蒸馏浓缩至350ml，加入乙酸乙酯400ml，水200ml提取有机相，水洗三遍，加入无水硫酸钠30g干燥；减压蒸馏，蒸干后加入甲醇氯仿3：8溶解180ml，冷冻至-10℃析出8小时；过滤，干燥，得到黄色粉末15.3g，含量≥97％；
或者，
所述3-叔丁基-2,5-二羟基-苯甲醛的具体制备步骤为：叔丁基对苯二酚780g，甲醇2000ml，通氮气，升温至回流，滴加氢氧化钾312g甲醇溶液，滴加完毕保温30min,滴加氯苄685g,滴加时间控制为2小时，滴加完毕回流反应8小时；常压蒸馏甲醇，蒸出1800ml后，加入水500ml和250ml乙酸乙酯萃取，加入无水硫酸钠80g干燥；将乙酸乙酯溶液减压蒸馏出200ml，加入体积比为6:2的石油醚和乙酸乙酯混合液800ml，加热溶解后降温至-10℃，析出12小时；过滤，得到4-苄氧基-2-叔丁基苯酚；
4-苄氧基-2-叔丁基苯酚275g，乙酸1800ml，乌洛托品412g，搅拌升温至85℃，加入三氟乙酸86ml，升温至100℃保温5小时，反应完毕加入10wt％盐酸990ml，水回流3小时；水解结束后减压蒸馏乙酸，蒸出1500ml，向三口瓶内加入水500ml，乙酸乙酯1000ml萃取，有机相用30g无水硫酸钠干燥；乙酸乙酯提取液减压浓缩到一定体积，加入甲醇1600ml，甲酸钾129g，甲酸76ml，5wt％钯碳53.2g，搅拌升温至50度，分批加入钯碳，反应器内泡沫减少即可补加钯碳，每次1g，反应结束后过滤催化剂，滤液蒸馏浓缩至600ml，加入乙酸乙酯400ml，水200ml提取有机相，水洗三遍，加入无水硫酸钠30g干燥；减压蒸馏，蒸干后加入甲醇氯仿3：8溶解180ml，冷冻至-10℃析出8小时；过滤，干燥，得到黄色粉末49.8g，含量≥97％。
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| 对烷基苯甲醛的合成;刘小帆 等;《石油化工》;20041231;第33卷(第10期);第968-971页 * |
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