CN100545137C

CN100545137C - 一种二十八醇的制备方法

Info

Publication number: CN100545137C
Application number: CNB2006100880346A
Authority: CN
Inventors: 冯友健; 蒋继宏; 何放亭
Original assignee: Xuzhou Normal University
Current assignee: Xuzhou Normal University
Priority date: 2006-06-14
Filing date: 2006-06-14
Publication date: 2009-09-30
Anticipated expiration: 2026-06-14
Also published as: CN1861551A

Abstract

本发明涉及一种二十八醇的全合成方法，以环十二酮(I)为起始原料，经与第二胺反应得到烯胺(II)，烯胺在缚酸剂存在下和酰氯反应得到1，3-二酮(III)，然后在碱性条件下1，3-二酮开环得到酮酸(IV)，酮酸经Wolff-Kischner还原得到高级脂肪酸(V)，将其酯化得到高级脂肪酸酯(VI)，最后用氢化锂铝或钠—乙醇还原得到高级脂肪醇即二十八醇(VII)，用本发明方法制备的二十八醇，其纯度可达99.5%。LD₅₀大于15000mg/Kg，经人体实验证明具有很强的生理活性。

Description

一种二十八醇的制备方法

技术领域

本发明涉及一种高级脂肪醇的合成工艺，尤其涉及的是二十八醇的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

高级脂肪醇是天然存在的长链脂肪族正构一元伯醇，此类高级醇极少以游离态存在，绝大部分以脂肪酸酯形态出现，广泛存在于动物的表皮和内脏、昆虫分泌的蜡质以及植物的根、茎、叶、壳和籽仁的脂质中，如苹果、葡萄、广枣(南酸枣果实)、首蓓、甘蔗、核桃揪叶、小麦和大米等食物蜡中均含有高级脂肪醇。研究证明高级脂肪醇的混合物具有很强的生理活性，其中二十八烷醇即为此类高级醇典型代表。1937年发现二十八烷醇(简称二十八醇或廿八醇)对人体生殖障碍疾病(如性冷淡)有治疗作用后，T.K.Cureton博士等花费了20年的时间，进行了894人、42个项目的测试研究。确定了二十八醇具有多种生理功能(王兴国，刘元法，倪伯文，等.二十八烷醇分布及功能[J].中国油脂，2002，7(1)：54-56.Taylor Johanna C，Rapport Lisa，Lockwood，et al.Octacosanol in humanhealth[J].Nutrition，2003，19(2)：192-195.)。目前作为一种新型功能性食品添加剂，二十八醇具有增强体力、精力和耐力，提高应激能力、反应灵敏性、及机体代谢率，改善心肌营养、机体氧利用率，降低血清胆固醇和甘油三酯含量，及收缩期血压等功能。

各种虫蜡和植物蜡中所含天然高级脂肪醇一般为C₂₄～C₃₆直链伯醇的混合物，二十八醇含量很低。CN1389445、CN1344704A公开了从慷腊中提取高级醇尤其是二十八醇的方法，其二十八醇含量为16～60％，虽然该类提取精制方法操作简单易行、设备投资少，但原材料紧张且成品纯度低，LD₅₀只达到10000mg/Kg，难以实现规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制造成本低、合成路线简捷、产品收率高、纯度高和工艺易于规模化生产的一种二十八醇制备方法。

本发明的技术方案是这样来实现的：以环十二酮(I)为起始原料，经与第二胺反应得到烯胺(II)，烯胺在缚酸剂存在下和酰氯反应得到1，3-二酮(III)，然后在碱性条件下1，3-二酮开环得到酮酸(IV)，酮酸经Wolff-Kischner还原得到高级脂肪酸(V)，将其酯化得到高级脂肪酸酯(VI)，最后用氢化锂铝或钠一乙醇还原得到二十八醇(VII)，用正己烷重结晶后，二十八醇纯度达到99.5％，经人体实验证明具有很强的生理活性。其合成工艺路线是：

上式中：(I)环十二酮、(II)N-吗啉-1-环十二烯、(III)2-n-十四烷基-1，3-环十四二酮、(IV)13-二十八酮酸钠、(V)二十八酸、(VI)二十八酸乙酯、(VII)二十八醇

所述的以环十二酮为原料，和第二胺反应得到烯胺的反应过程，采用的第二胺为环胺，特别是吗啉，催化剂则为酸性催化剂，如对-甲苯磺酸，所用溶剂为能和水产生共沸点的溶剂，保证在反应过程中通过分水器带出反应生成的水，此类溶剂为烷烃、环烷烃、芳烃等，所述的反应在回流下进行，反应时间为十二小时至一百小时，反应直至过程中没有水生成时结束。

所述的烯胺在缚酸剂存在下和酰氯反应得到1，3-二酮的反应过程中，缚酸剂为弱碱性化合物，特别是有机胺类，如三乙胺，所用的溶剂为干燥的卤代烃类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷等，所述的反应在0～30℃下进行，大部分时间保持在0～10℃，反应过程为在低温下滴加酰氯溶液，滴加时间不少于6小时，然后在适当温度下放置10小时，反应结束后加入稀盐酸水解烯胺，蒸去溶剂后得到化合物1，3-二酮。

所述的在碱性条件下1，3-二酮开环得到酮酸的反应过程，所选用的碱为无机强碱，如氢氧化钾或氢氧化钠，溶剂为极性溶剂，如脂肪醇，特别是甲醇、乙醇、丙醇等，所述的反应是在回流温度下进行，反应时间为2～10小时，所得到的酮酸固体用溶剂充分洗涤，除去未反应的环十二酮、高级脂肪酸等杂质。

所述的酮酸经Wolff-Kischner还原得到高级脂肪酸的反应过程，首先酮酸在碱性条件下和水合肼反应生成腙，然后蒸去反应生成的水，在高温下腙分解得到化合物高级脂肪酸，上述反应中所用的碱为无机强碱，如碱金属的氢氧化物，特别是氢氧化钾或氢氧化钠，水合肼为80％～85％的水合肼，溶剂采用乙二醇、一缩二乙二醇、二缩三乙二醇、乙二醇醚等高沸点溶剂，反应温度为190℃～205℃，时间为4～20小时。反应结束后，倒入80℃水中，冷却后调节pH为1～3，充分搅拌，滤出高级脂肪酸固体。

所述的高级脂肪酸在酸性条件下和溶剂醇进行反应生成高级脂肪酸酯的酯化过程中，所用的酸可以是无机酸或有机酸，如硫酸、盐酸、对-甲苯磺酸等，所采用的酯化体系为无水氯化氢气体饱和的乙醇溶液，乙醇首先用无水氯化氢饱和后，加入化合物，回流12～48小时，冷却，滤出化合物高级脂肪酸酯。

所述的还原羧酸酯为醇的方法为以铜作催化剂，在根据权利要求1所述的一种二十八醇的制备方法，其特征在于：用氢化锂铝或钠200大气压下催化加氢法，或硼烷直接还原羧法，或VenPureTM-ERS-System还原羧酸酯法，或氢化锂铝法和钠一乙醇法。

所述的用氢化锂铝或钠-乙醇还原高级脂肪酸酯得到高级脂肪醇的反应过程，在采用氢化锂铝法时，所用的溶剂为醚类溶剂，包括开链醚和环醚，如乙醚、四氢呋喃等，在低温下将酯加入氢化锂铝的醚溶液，控制反应温度在10℃以下，然后在室温下搅拌一定时间如3小时后，加入氢氧化钠水溶液分解未反应的氢化锂铝，得到化合物二十八醇。

根据实际需要，可以采用正己烷对上述合成产品进行重结晶，得到的二十八醇纯度可达到99.5％以上。

本发的有益效果是得到的二十八醇LD₅₀大于15000mg/Kg，经人体实验证明具有很强的生理活性。本发明合成路线简捷、制造成本低、产品收率高、纯度高，原材料较丰富，合成工艺易于规模化生产，经济效益显著。

具体实施方式

下面结合实施例详细说明本发明的方案及效果。

本实施例以环十二酮为起始原料，和第二胺反应得到烯胺，在缚酸剂存在下和酰氯反应得到1，3-二酮，在碱性条件下开环得到酮酸，经Wolff-Kischner还原得到高级脂肪酸，再经酯化得到高级脂肪酸酯，最后用氢化锂铝或钠-乙醇还原得到高级脂肪醇即二十八醇。

N-吗啉-1-环十二烯制备：

首先在装有分水器和冷凝管的1000ml圆底烧瓶中放置91克(0.5mol)环十二酮，56克(0.64mol)吗啉，加入400ml甲苯和1.5克对甲苯磺酸。控制油浴温度140℃，保持回流。反应过程中生成的水从分水器中放出，反应至分水器中没有水生成为止，大约需要72小时。将反应装置该成蒸馏装置，保持油浴温度为150℃，尽可能在常压下蒸出溶剂。开启真空装置，减压蒸馏至无溶剂馏出。得棕色油状物N-吗啉-1-环十二烯粗产品229.5克，纯度87％，折纯品产率78.3％。

2-n-十四烷基-1，3-环十四二酮制备：

然后在装有温度计、滴液漏斗、搅拌器和回流冷凝管的500ml三口烧瓶中，加入上述的N-吗啉-1-环十二烯25.5克(0.1mol)，及50ml干燥的氯仿，13克(0.125mol)三乙胺。冷却至0℃，在5～6小时内慢慢滴加由27.5克(0.1mol)十六酸酰氯和50ml干燥氯仿组成的溶液，维持反应温度0～5℃。滴加完毕后，静置10小时。加入100ml稀盐酸，搅拌回流2小时。冷却至室温，分出氯仿层，水层用100ml氯仿分三次萃取。合并氯仿层，水洗至中性，干燥。蒸去溶剂，得到红色油状液体，冷却后固化。真空下干燥得40克2-n-十四烷基-1，3-环十四二酮粗品，产率95％。

13-二十八酮酸钠制备：

接着在500ml圆底烧瓶中放入上述2-n-十四烷基-1，3-环十四二酮粗品及200ml乙醇和16克(0.4mol)氢氧化钠。加热回流3小时，冷却，滤出固体。固体用乙醇洗涤，除去未反应的环十二酮。干燥得44克13-二十八酮酸钠粗品，产率95.65％。含量92.01％，折纯品产率88.01％。

二十八酸制备：

随后在装有温度计、搅拌器、冷凝管的500ml三口烧瓶中放入46克(0.1mol)上述的13-二十八酮酸钠和250ml乙二醇，加热升温，当瓶内温度升至130℃时，加入64克(0.2mol)水合肼，搅拌4小时。将反应装置改成蒸馏装置，逐渐升温蒸去反应中生成的水。当反应温度升至190℃时，将反应装置改成回流装置，于190～205℃下搅拌回流6小时。趁热倒入500ml热水中，冷却，用盐酸调节pH为1～3。析出固体，过滤、洗涤。干燥得二十八酸40克，产率95％。

二十八酸乙酯制备：

此后在500ml圆底烧瓶中放入300ml无水乙醇，用无水氯化氢饱和。加入42.2克上述的二十八酸，回流24小时。冷却至室温，析出固体。过滤、干燥得二十八酸乙酯43.39克，产率96％。

二十八醇制备：

最后在装有搅拌器、冷凝管、氮气导管的三口烧瓶中放入300ml四氢呋喃，冷却至0℃。加入45.2克(0.1mol)上述的二十八酸乙酯及1.9克(0.05mol)氢化锂铝。在氮气保护下于室温下搅拌3小时，蒸出溶剂，用氢氧化钾溶液分解产物。混合物倒入烧杯中冷却，过滤。干燥得二十八醇固体38.46克，产率91.57％。上述固体用正己烷重结晶，得二十八醇纯品36.67克，纯度99.5％。折纯品产率86.87％，LD50大于15000mg/Kg，经人体实验证明具有很强的生理活性。

Claims

1、一种二十八醇的制备方法，其特征在于以环十二酮(I)为起始原料，经与吗啉反应得到N-吗啉-1-环十二烯(II)，烯胺在缚酸剂存在下和十六酸酰氯反应得到2-n-十四烷基-1，3-环十四二酮(III)，然后在碱性条件下1，3-二酮开环得到13-二十八酮酸钠(IV)，酮酸经Wolff-Kischner还原得到二十八酸(V)，将其酯化得到二十八酸乙酯(VI)，最后用氢化锂铝或钠-乙醇还原得到二十八醇(VII)。

2、根据权利要求1所述的一种二十八醇的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为对-甲苯磺酸酸性催化剂；所用溶剂为烷烃、或环烷烃、或芳烃类能和水产生共沸点并能在反应过程中通过分水器带出反应生成的水的溶剂；反应在回流下进行，反应时间为直至反应过程中没有水生成时结束。

3、根据权利要求1所述的一种二十八醇的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为弱碱性化合物；所用溶剂为干燥的卤代烃类溶剂；反应在0～30℃下进行，反应过程为：在0-5℃下滴加十六酸酰氯溶液，滴加时间不少于6小时，然后放置10小时，反应结束后加入稀盐酸水解，蒸去溶剂后得到2-n-十四烷基-1，3-环十四二酮(III)。

4、根据权利要求1所述的一种二十八醇的制备方法，其特征在于：所述的碱性条件下1，3-二酮开环得到13-二十八酮酸钠(IV)，所选用的碱为氢氧化钠；溶剂为脂肪醇极性质子溶剂；反应是在回流温度下进行，反应时间为2～10小时，所得到的固体用溶剂充分洗涤，以除去未反应的环十二酮、高级脂肪酸杂质。

5、根据权利要求1所述的一种二十八醇的制备方法，其特征在于：所述的13-二十八酮酸钠(IV)经Wolff-Kischner还原得到二十八酸(V)，首先是在碱性条件下酮酸和水合肼反应生成腙，然后蒸去反应生成的水，在高温下腙分解得到化合物二十八酸(V)，所用的碱为碱金属的氢氧化物；水合肼为80％～85％的水合肼；溶剂采用乙二醇、一缩二乙二醇、二缩三乙二醇或乙二醇醚；反应温度为190℃～205℃，时间为4～20小时；反应结束后，倒入80℃水中，冷却后调节pH为1～3，充分搅拌，滤出固体。

6、根据权利要求1所述的一种二十八醇的制备方法，其特征在于：二十八酸进行酯化反应所采用的酯化体系为无水氯化氢气体饱和的乙醇溶液；乙醇首先用无水氯化氢饱和后，加入二十八酸，回流12～48小时，冷却，滤出化合物二十八酸乙酯(VI)。

7、根据权利要求1所述的一种二十八醇的制备方法，其特征在于：所述的用氢化锂铝或钠-乙醇还原得到高级脂肪醇，当采用氢化锂铝法时，所用的溶剂为醚类溶剂，在低温下将酯加入氢化锂铝的醚溶液，温度控制在10℃以下，室温搅拌3小时，加入氢氧化钠水溶液分解未反应的氢化锂铝，得到化合物二十八醇(VII)。