CN107602372A

CN107602372A - 制备脂肪酸的方法

Info

Publication number: CN107602372A
Application number: CN201710777788.0A
Authority: CN
Inventors: 邓晋; 傅尧
Original assignee: University of Science and Technology of China USTC
Current assignee: University of Science and Technology of China USTC
Priority date: 2017-08-31
Filing date: 2017-08-31
Publication date: 2018-01-19
Anticipated expiration: 2037-08-31
Also published as: CN107602372B

Abstract

本申请公开了一种制备脂肪酸的方法，所述方法包括以下步骤：提供第一反应物，所述第一反应物为含有羰基基团的呋喃类化合物；提供第二反应物，所述第二反应物为含有羧基或酯基或酸酐基团的化合物，并且能够与所述第一反应物的所述羰基基团参与缩合反应；使所述第一反应物与所述第二反应物参与第一步缩合反应，将所述第一反应物的所述羰基的C＝O键的碳连接到第二反应物中的羰基的α碳并转变为C＝C键，形成缩合产物；在加氢催化剂与路易斯酸的共催化体系的存在下，在氢压力下进行第二步反应，将所述缩合产物中的呋喃环开环并同时加氢脱氧，除去除了羧基中的氧之外的所有氧，并使碳链饱和，得到脂肪酸。

Description

制备脂肪酸的方法

技术领域

本发明涉及脂肪酸的制备方法，尤其涉及一种由含有羰基基团的呋喃类化合物与含有羧基或酯基或酸酐基团的化合物制备脂肪酸的方法，例如，由糠醛及其衍生物和包含羧基或酯基并含有具有氢原子的羰基的α碳原子的化合物制备脂肪酸的方法。

背景技术

中长链脂肪酸广泛用于中间体合成和各种化学品制造，如洗涤剂、表面活性剂、药物、润滑剂、增塑剂、油脂、香水、尼龙等聚合物。同时是人体内必不可少的重要组成部分，是生物膜和甘油脂的重要结构单元，在各种生物活性制剂如前列腺素和内源性大麻素中扮演着重要的角色。

中长链脂肪酸的传统制备方法通常是通过动植物油脂，即中长链脂肪酸甘油三酯，经皂化反应制备。这种方法不仅通常难于制备奇数碳原子的中长链脂肪酸(奇数碳原子的中长链脂肪酸甘油三酯十分罕见于动植物油脂中)，并且难于制备含有支链的中长链脂肪酸(含有支链的中长链脂肪酸甘油三酯同样十分罕见于动植物油脂中)。此外，动植物油脂尽管是一种可再生的碳资源，但相对于纤维素和半纤维素等可再生生物质资源，来源受限。因此，以可以不受限而广泛获取的纤维素和半纤维素这种可再生生物质资源制备中长链脂肪酸具有重要意义。

然而，众所周知，组成纤维素和半纤维素的结构单元为六个碳的葡萄糖和五个碳的木糖。直接以其为原料，只能获得不超过六个碳的羧酸。例如，葡萄糖水解产物乙酰丙酸(五个碳原子)、发酵产物琥珀酸(四个碳原子)、乳酸(三个碳原子)和乙酸(两个碳原子)。

因此，以纤维素或半纤维素类可再生的生物质基糖类衍生物为原料，制备中长链脂肪酸有两大困难：1、碳链的延长；2、选择性地保留羧酸基团而去除醇氧、醚氧和酯氧等其它含氧基团。

发明内容

本发明提供了一种制备脂肪酸的方法，所述方法包括以下步骤：

提供第一反应物，所述第一反应物为含有羰基基团的呋喃类化合物；

提供第二反应物，所述第二反应物为含有羧基或酯基或酸酐基团的化合物，并且能够与所述第一反应物的所述羰基基团参与缩合反应；

使所述第一反应物与所述第二反应物参与第一步缩合反应，将所述第一反应物的所述羰基的C＝O键的碳连接到第二反应物中的羰基的α碳并转变为C＝C键，形成缩合产物；

在加氢催化剂与路易斯酸的共催化体系的存在下，在氢压力下进行第二步反应，将所述缩合产物中的呋喃环开环并同时加氢脱氧，除去除了羧基中的氧之外的所有氧，并使碳链饱和，得到脂肪酸。

优选地，所述第一步缩合反应为aldol缩合反应，Perkin反应，Wittig反应，Wittig-Horner反应或Reformatsky反应。

优选地，所述第二反应物中的酯基为C1-C10直链烷基酯基或C1-C10支链烷基酯基。

优选地，所述脂肪酸为主链包含7-20个碳的脂肪酸。

优选地，所述第一反应物由以下式(I)表示：

其中R₁选自由以下各项组成的组：氢，C1-C5的直链和支链烷基；

其中R₂选自由以下各项组成的组：氢，C1-C10的直链和支链烷基、烷氧基、醇基、醚基；其中R₂可处于呋喃环的3位、4位、5位中的任意位置。

优选地，所述第一化合物与所述第二反应物的摩尔比为10∶1至1∶10。

优选地，所述第二反应在溶剂中进行，所述溶剂选自由以下各项组成的组：C1-C8直链或支链羧酸、C2-C10醚或环醚、C5-C15直链或支链烷烃或环烷烃、或它们的组合。优选地，所述溶剂与所述缩合产物的摩尔比为100∶1至1∶5。

优选地，所述加氢脱氧催化剂为金属负载型催化剂。优选地，在所述金属负载型催化剂中，所述金属选自由以下各项组成的组：Pt、Pd、Ru、Rh、Ni、Co、或它们的组合；负载所述金属的载体选自由以下各项组成的组：活性炭、SiO₂、TiO₂、MnO₂、ZrO₂、或它们的组合。

优选地，所述路易斯酸是其中金属价态为+1至+6价的三氟甲磺酸金属盐。优选地，所述三氟甲磺酸金属盐选自由以下各项组成的组：Hf(OTf)₄、Al(OTf)₃、Fe(OTf)₃、Sc(OTf)₃、Yb(OTf)₃、Sm(OTf)₃、Ce(OTf)₃、La(OTf)₃、Zr(OTf)₄、Nb(OTf)₅、W(OTf)₆。优选地，所述路易斯酸与所述缩合产物的摩尔比为0.001至1。

优选地，在所述第二反应中，所述氢压力为0.5-6.0MPa，反应温度为100-200℃，反应时间为0.1-20小时。

本发明的方法可以制备中长链脂肪酸，原料经济、工艺路线简单、产物收率高。

具体实施方式

使所述第一反应物与所述第二反应物参与第一步缩合反应，将所述第一反应物的所述羰基的C＝O键的碳连接到第二反应物中的羰基的α碳并转变为C＝C键，引入来自第一反应物的羧酸或羧酸酯基团，同时增加碳原子数目，形成缩合产物；

本发明的方法所用的第一反应物为含有羰基基团的呋喃类化合物。优选地，其中至少一个羰基包含与呋喃环连接的碳原子。例如，羰基可以是碳原子连接到呋喃环2位上的羰基。在此情况下，呋喃环还可以在3、4、5位上具有取代基，并且该羰基的碳上也可以具有取代基。本发明所述的第一反应物也可以是在其他位置具有羰基的呋喃类，只要其能用于实施本发明的方法即可。

优选地，第一反应物由以下式(I)表示：

其中R₂选自由以下各项组成的组：氢，C1-C10的直链和支链烷基、烷氧基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酯基；其中R₂可处于呋喃环的3位、4位、5位中的任意位置。R₂特别优选自由以下各项组成的组：氢，C1-C10的直链和支链烷基、烷氧基、醇基、醚基。

第一反应物可以是糠醛或其衍生物，例如3、4、5位取代的糠醛，特别是5位取代的糠醛。取代基可以选自由以下各项组成的组：氢，C1-C10的直链和支链烷基、烷氧基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酯基。

本发明的方法所用的第二反应物为含有羧基或酯基或酸酐基团的化合物，并且能够与所述第一反应物的所述羰基基团参与缩合反应。第二反应物中的羧基或酯基或酸酐基团为最终的脂肪酸提供了羧基的基础。换言之，最终产物脂肪酸的羧基对应于第二反应物的羧基或酯基或酸酐基团的位置。

第二反应物能够与所述第一反应物的所述羰基基团参与缩合反应。具体地，在第一步缩合反应中，第二反应物中的羰基的α碳可以与第一反应物的羰基的C＝O键的碳连接并转变为C＝C键，从而将第一反应物的其余部分和第二反应物的其余部分连接在一起。应当理解，只要能够进行上述缩合反应的第二反应物都落在本发明的保护范围之内。

第二反应物参加反应的α碳所属的羰基可以是所述羧基、酯基或酸酐基团中的羰基，也可以是另外的羰基，例如可以是醛羰基或酮羰基。应当注意，各种羰基的α碳对于反应的活性不同，造成优先在某些羰基的α碳上先发生反应。然而，当第一反应物过量时，可能有两种或更多种羰基的α碳参与反应。出人意料的是，无论在这一步缩合反应中在哪个羰基的α碳上发生反应，在本发明的第二步反应后，产物中均留下与第二反应物中的羧基、酯基或酸酐基团的位置对应的羧基。当然，当存在多个羰基的α碳时，其活性影响反应优先顺序，也就是影响了附接第一反应物的呋喃环的位置，从而进一步影响最终开环后的产物的碳链结构。一般地，羰基的α碳的对反应的活性可以是：醛酮羰基＞酯羰基＞羧酸酐羰基＞羧酸羰基。

这样的缩合反应的实例可以是aldol缩合反应，Perkin反应，Wittig反应，Wittig-Horner反应或Reformatsky反应。这些反应都是本领域技术人员熟知的。

本发明所称的“参与反应”，包括仅由第一化合物与第二化合物参加的反应，也包括由第一化合物、第二化合物和其他辅助反应物参与的反应。一个有辅助反应物参加的反应的实例是Wittig反应，其中通常有三苯基膦参与反应。另一个实例是Reformatsky反应，其中有例如锌参与反应。

第一步反应中可以适当地具有催化剂和溶剂。合适的催化剂和溶剂可以是本领域公知的。

本发明的第二步反应在加氢催化剂与路易斯酸的共催化体系的存在下在氢压力下进行。

在此体系下，呋喃环发生开环反应并同时加氢脱氧，除去除了羧基中的氧之外的所有氧，并使碳链饱和，得到脂肪酸。当第一反应物与第二反应物中仅第二反应物有羧基(或酯基或酸酐基团)时，第一反应物中的所有氧，包括呋喃环中的氧和其他氧如羟基氧等，都在第二步反应中被除去。当第一反应物中也具有羧基时，该羧基在第二步反应中可以得到保留。

第二反应物如果本身为羧酸，产物将是碳链增加的羧酸。第二反应物也可以是酯，优选第二反应物中的酯基为C1-C10直链烷基酯基或C1-C10支链烷基酯基。酯基在第一步缩合反应中被保留下来，但在第二步反应中发生水解，从而形成最终的羧酸。第二反应物如果为酸酐，则其产物可以对应于相应的酸。例如，在Perkin反应中，以乙酸酐作为第二反应物时，缩合反应产物相当于第一反应物与乙酸的缩合产物。当第二反应物为二酸酯如丙二酸二甲酯时，在第二步反应后留下其中一个羧基。

可见，本发明的方法的核心在于，先通过第一步缩合反应将第一化合物与第二化合物连接在一起，再通过第二步反应打开呋喃环形成四个碳的碳链，并且同时去除了所有不饱和烃键以及氧(除了最终保留的羧基之外)。这一方法使得可以从低碳数的原料合成中长链脂肪酸。众所周知，低碳数的原料是比较易得且廉价的，且反应中所用的各种试剂以及反应条件也是比较简单的，从而大大降低了制造成本。虽然第一步缩合反应是本领域为人熟知的，但尚并未用于与第二步反应相结合来制备中长链脂肪酸。本发明将第一步缩合反应与第二步反应相结合，发现了制备脂肪酸的新途径。

本发明所称的中长链脂肪酸为7-20个碳的脂肪酸。优选地，所述脂肪酸是癸酸。从原料成本、收率、生产容易性等角度看，本发明对于制备此碳数范围的脂肪酸是特别有用的。当然，本发明也可以制备其他碳数的脂肪酸，只要符合本发明的原理即可。可以理解，在本发明的教导下，本领域技术人员能够适当地选择第一反应物、第二反应物和反应条件和试剂，目的是从低碳数的易得的原料制备较多碳数的目标脂肪酸。

优选地，第二步反应在溶剂中进行，溶剂选自由以下各项组成的组：C1-C8直链或支链羧酸、C2-C10醚或环醚、C5-C15直链或支链烷烃或环烷烃、或它们的组合。优选地，溶剂与缩合产物的摩尔比为100∶1至1∶5。

优选地，加氢脱氧催化剂为金属负载型催化剂。优选地，金属负载型催化剂中，所述金属选自由以下各项组成的组：Pt、Pd、Ru、Rh、Ni、Co、或它们的组合；负载所述金属的载体选自由以下各项组成的组：活性炭、SiO₂、TiO₂、MnO₂、ZrO₂、或它们的组合。优选地，路易斯酸是其中金属价态为+1至+6价的三氟甲磺酸金属盐。优选地，三氟甲磺酸金属盐选自由以下各项组成的组：Hf(OTf)₄、Al(OTf)₃、Fe(OTf)₃、Sc(OTf)₃、Yb(OTf)₃、Sm(OTf)₃、Ce(OTf)₃、La(OTf)₃、Zr(OTf)₄、Nb(OTf)₅、W(OTf)₆。优选地，路易斯酸与所述缩合产物的摩尔比为0.001至1。

优选地，在所述第二步反应中，所述氢压力为0.5-6.0MPa，反应温度为100-200℃，反应时间为0.1-20小时。

上述各种原料和条件的优选范围是特别适宜本发明的方法进行的范围。

特别地，以糠醛或其衍生物作为第一反应物是十分有利的，因为糠醛广泛得自丰富且廉价的植物来源。此外，使用aldol缩合反应作为第一步缩合反应是有利的，原因至少在于该反应的易行性。以下更详细地阐述关于糠醛和aldol缩合的实施方案，以帮助本领域技术人员更好地理解本发明。

例如，关于以糠醛或其衍生物作为第一反应物并且使用aldol缩合的方法，该方法可以包括：

提供第一反应物，所述第一反应物为糠醛或5位取代的糠醛；

提供第二反应物，所述第二反应物包含羧基，并且含有一个或多个具有氢原子的羰基的α碳原子；

在aldol缩合催化剂的存在下，使所述第一反应物与所述第二反应物进行aldol缩合反应，形成缩合产物，其中所述aldol缩合反应发生在所述第一反应物的醛基与所述具有氢原子的α碳原子中的至少一个之间；

在加氢催化剂与路易斯酸的共催化体系的存在下，在氢压力下进行第二反应，将所述缩合产物中的呋喃环开环并同时加氢脱氧，除去除了羧基中的氧之外的所有氧，并使碳链饱和，得到脂肪酸。

备选地，关于以糠醛或其衍生物作为第一反应物并且使用aldol缩合的另一种方法，所述方法包括以下步骤：

提供第一反应物，所述第一反应物为糠醛或5位取代的糠醛；

提供第二反应物，所述第二反应物包含酯基，并且含有一个或多个具有氢原子的羰基的α碳原子；

在加氢催化剂与路易斯酸的共催化体系的存在下，在氢压力下进行第二反应，将所述缩合产物中的呋喃环开环并同时加氢脱氧，除去除了酯基中的氧之外的所有氧，并使碳链饱和，并且所述酯基水解，得到脂肪酸。

优选地，所述脂肪酸为主链包含7-20个碳的脂肪酸。

优选地，所述第一反应物由以下式(II)表示：

其中R₁选自由以下各项组成的组：氢，C1-C10的直链和支链烷基、烷氧基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酯基。

优选地，所述第二反应物中的所述羧基或所述酯基的α碳原子是所述具有氢原子的α碳原子。

优选地，所述第二反应物具有除所述羧基或所述酯基中的羰基之外的第二羰基，所述第二羰基的至少一个α碳原子是所述具有氢原子的α碳原子。

优选地，所述第二反应物中的所述羧基或所述酯基的α碳原子上连接有1至3个各自独立地选自由以下各项组成的组的基团：氢，C1-C10的直链和支链烷基、烷氧基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酯基。

优选地，所述第一化合物与所述第二反应物的摩尔比为1∶10至1∶100。

优选地，所述aldol缩合催化剂选自由以下各项组成的组：盐酸、硫酸、醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氨水、吡咯、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碱性金属氧化物、和它们的组合。

优选地，所述aldol缩合催化剂与所述第二反应物的摩尔比为1∶1至1∶10。

优选地，所述aldol缩合反应在溶剂中进行。

更优选地，所述溶剂选自由以下各项组成的组：水、甲醇、乙醇、二氧六环、吡咯烷、或它们的组合。

更优选地，所述第二反应物与所述溶剂的体积比为1∶2至1∶50。

优选地，所述aldol缩合反应在50-100℃的温度下进行，反应时间为0.1-6小时。

优选地，使用稀盐酸洗涤将缩合产物与催化剂分离。

优选地，所述第二反应在溶剂中进行，所述溶剂选自由以下各项组成的组：C1-C8直链或支链羧酸、C2-C10醚或环醚、C5-C15直链或支链烷烃或环烷烃、或它们的组合。

更优选地，所述溶剂与所述缩合产物的摩尔比为100∶1至1∶5。

优选地，所述加氢脱氧催化剂为金属负载型催化剂。

更优选地，在所述金属负载型催化剂中，所述金属选自由以下各项组成的组：Pt、Pd、Ru、Rh、Ni、Co、或它们的组合；负载所述金属的载体选自由以下各项组成的组：活性炭、SiO₂、TiO₂、MnO₂、ZrO₂、或它们的组合。

优选地，所述路易斯酸是其中金属价态为+1至+6价的三氟甲磺酸金属盐。

更优选地，所述三氟甲磺酸金属盐选自由以下各项组成的组：Hf(OTf)₄、Al(OTf)₃、Fe(OTf)₃、Sc(OTf)₃、Yb(OTf)₃、Sm(OTf)₃、Ce(OTf)₃、La(OTf)₃、Zr(OTf)₄、Nb(OTf)₅、W(OTf)₆。

优选地，所述路易斯酸与所述缩合产物的摩尔比为0.001至1。

优选地，在得到所述脂肪酸后，通过减压蒸馏提纯所述脂肪酸。

在上述本发明关于糠醛和aldol缩合的方案中，提供了一种中长链脂肪酸的制备方法。该方法是以糠醛及其衍生物和具有α-H的羧酸及其衍生物为原料，经aldol缩合反应形成缩合产物，继而在加氢催化剂和Lewis酸共催化体系下加氢开环得到中长链脂肪酸。更具体地，将具有α-H的羧酸及其衍生物投入间歇式反应器，在有溶剂或无溶剂的条件下，加入aldol缩合催化剂，在一定反应温度下加入糠醛及其衍生物，反应一定时间后，分离后得到缩合产物；将缩合产物投入高压反应器，在一定的氢压、反应温度及加氢、开环催化剂的作用下反应，得到目标产物为中长链脂肪酸。关于糠醛和aldol缩合的方案的原料来源于可再生的生物质资源，经济性好，产物收率高，工艺路线简单，产物的附加值高，具有潜在的工业应用前景。

关于糠醛和aldol缩合的方案使用糠醛及其衍生物作为第一反应物。具体地，第一反应物可以为糠醛或5位取代的糠醛。取代基可以是C1-C10的直链和支链烷基、烷氧基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酯基等。

关于糠醛和aldol缩合的方案使用具有α-H的羧酸及其衍生物作为第二反应物。在本发明中，“具有α-H的羧酸及其衍生物”指的是一种羧酸或羧酸酯，其中存在着具有氢原子的羰基的α碳原子。也就是说，第二反应物中具有这样的羰基：与该羰基的碳相邻的碳原子(即α碳原子)中的至少一个上具有氢原子。应当注意，该羰基既可以是羧酸或羧酸酯的羧基或酯基中的羰基，也可以是另外的羰基，只要羰基的α碳原子上具有氢原子即可，该氢原子称为α-H。

第一反应物中糠醛的醛基可以与具有α-H的羰基在催化剂的存在下发生aldol缩合反应(醛醇缩合反应)。aldol缩合反应是本领域公知的。当第二反应物中仅有羧基或酯基中的羰基，则aldol反应发生在糠醛的醛基与该羰基之间。当第二反应物中还有其他具有α-H的羰基时，如具有α-H的醛羰基或酮羰基，aldol反应发生在糠醛的醛基与醛羰基或酮羰基之间。处于链端部的α碳原子最容易参与aldol反应。当第二反应物中含有多个具有氢原子的α碳原子时，可以通过加入过量的糠醛或其衍生物，使得活性较低的α碳原子也参与aldol反应。

在关于糠醛和aldol缩合的方案中，无论第一反应物和第二反应物中的取代基是什么样的，在第二反应后，产物中除了羧基或酯基中的氧之外的所有氧都会被脱去，仅选择性地留下羧基或酯基中的氧。而且同时，碳链中的不饱和键也都通过加氢饱和。酯基中的烷基也同时被水解。最终，得到的产物是饱和脂肪酸。

以上作为实例给出了以糠醛等作为原料和通过aldol缩合来制备脂肪酸的方法。该方法通过aldol缩合反应和糠醛的开环，起到了增长碳链的作用，从而可以从较短链的脂肪酸或酯制备较长链的脂肪酸。此外，本发明的方法可以容易地选择性脱去除羧基中的氧之外的所有氧，使得反应方案极为简单，从而大大了简化反应流程。应当理解，本发明使用其他原料和缩合反应的实施方案也可以得到类似的技术效果。

由此，通过简单的两步反应，制得了所需的脂肪酸。第二反应物可以是短链脂肪酸或酯，并且通过糠醛缩合和开环，得到链增长的脂肪酸。例如糠醛或其衍生物等呋喃衍生物以及短链脂肪酸可以来自植物来源并且比来自动物来源的中长链脂肪酸廉价易得得多。这也证明，本发明的方法可以极大地降低原料成本。

另外，可以从本发明的原料轻易地预测最终产物，或反过来说，可以根据想要的最终产物容易地选择第一和第二反应物。

本发明的第二步反应使用加氢脱氧催化剂和路易斯酸的组合催化。特别是金属负载型催化剂与三氟甲磺酸金属盐的组合催化体系。发明人已经发现，该组合催化体系对于本发明的方法中的第二步反应是特别适宜的。

下面结合具体实施例对本发明实施过程作进一步说明。以下所述仅为本发明部分的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此。

第一步：缩合反应

方式一、通过Aldol缩合制备缩合产物

缩合实施例I-1a

由糠醛和乙酰丙酸在碱性条件下通过aldol缩合制备δ-亚糠基乙酰丙酸：

向配有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500mL三口烧瓶中加入11.6g乙酰丙酸和100mL纯净水，室温下分批加入作为碱催化剂的60g Na₂CO₃，有气泡产生，加入完毕后升温至回流。剧烈搅拌下用恒压滴液漏斗缓慢滴加7.7g新蒸馏的糠醛与16mL甲醇的混合溶液，用时大于1h，滴加完毕，保温反应至TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)检测基本无糠醛，快速降温，缓慢将反应液倒入冰冻的稀盐酸中，抽滤得到的固体经冰水洗涤后，使用热水重结晶得到淡黄色固体10.8g，收率80％。

缩合实施例I-1b

制备步骤与缩合实施例I-1a相似，只是将碱催化剂从改为碳酸钾，类似后处理之后，得到缩合产物11.9g，收率为88％。

缩合实施例I-1c

制备步骤与缩合实施例I-1a相似，只是将乙酰丙酸用量改为5.8g，类似后处理之后，得到缩合产物6.8g，收率为49％.

缩合实施例I-1d

制备步骤与缩合实施例I-1a相似，只是将反应时间改为0.2h，类似后处理后，得到缩合产物11.7g，收率为86％。

缩合实施例I-2

由过量糠醛和乙酰丙酸甲酯在碱性条件下通过aldol缩合制备(3Z，5E)-6-(呋喃-2-基)-3-(呋喃-2-基亚甲基)-4-氧已-5-烯酸：

将1.3g乙酰丙酸甲酯加入到25mL冷的1.0M NaOH溶液中，然后滴加2.0g糠醛。将溶液加热至50℃过夜。反应结束后，溶液冷却并用HCl溶液中和。沉淀并过滤得到红褐色固体产物，经热水淋洗几次后50℃下真空干燥，得到红褐色固体粉末2.5g，产率为90％。

缩合实施例I-3

由糠醛和乙酰丙酸甲酯在酸性条件下通过aldol缩合制备δ-亚糠基乙酰丙酸甲酯：

将340μL吡咯烷和240μL乙酸依次加入到溶有2.7g乙酰丙酸甲酯和2.0g糠醛的低温混合溶液的Schlenk管中。室温下搅拌下至TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)检测反应完全。石油醚淋洗几次后，所得的固体混合物用乙酸乙酯过硅胶短柱纯化。蒸发溶剂，得到淡红色的油状产物4.7g，产率为97％。

缩合实施例I-4

由5-羟甲基糠醛和乙酰丙酸甲酯在酸性条件下通过aldol缩合制备(E)-6-(5-(羟基甲基)呋喃-2-基)-4-氧已-5-烯酸甲酯：

具体反应过程与检测方法与缩合实施例I-3相同，只是将反应物改为2.6g5-羟甲基糠醛，得到淡红色的油状产物4.7g，产率为97％。

缩合实施例I-5

由糠醛和丙二酸二甲酯在酸性条件下通过aldol缩合制备2-(呋喃-2-基亚甲基)丙二酸二甲酯：

具体反应过程与检测方法与缩合实施例I-3相同，只是将反应物改为2.8g丙二酸二甲酯和2.0g糠醛，得到淡红色的油状产物3.7g，产率为88％。

缩合实施例I-6

由5-羟甲基糠醛和丙二酸二甲酯在酸性条件下通过aldol缩合制备2-((5-(羟基甲基)呋喃-2-基)亚甲基)丙二酸二甲酯的制备：

具体反应过程与检测方法与缩合实施例I-3相同，只是将反应物改为2.8g丙二酸二甲酯和2.6g 5-羟甲基糠醛，得到淡红色的油状产物4.2g，产率为85％。

缩合实施例I-7

由2-乙酰呋喃和乙酸乙酯在碱性条件下通过aldol缩合制备3-(呋喃-2-基)-2-丁烯酸乙酯：

1.1g 2-乙酰呋喃(10mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，冷却至-15℃，搅拌下分批加入253mg(11mmol)金属钠。加入完毕后，保持体系温度-15℃～5℃之间继续搅拌反应2h。反应完毕后，加入1％盐酸猝灭反应，分液。有机层干燥，过滤，旋干。残余物柱层析得到1.2g黄色油状物，收率67％。

方式二、通过Perkin反应制备缩合产物

缩合实施例II-1

由糠醛和乙酸酐在碱性条件下通过Perkin反应制备3-(呋喃-2-基)-丙烯酸：

在50ml干燥的圆底烧瓶上装一带有温度计和干燥管的冷凝管，瓶内加入4.8g糠醛，14g乙酸酐，滴加数滴PEG和一定量的碳酸钾，在140～180℃的条件下反应。然后，加入浓Na₂CO₃溶液，调节pH值为8左右，将该溶液转入250ml三颈瓶中进行水蒸汽蒸馏至馏出液澄清为止。残液中加入少量活性炭，煮沸5min，趁热过滤，在搅拌下缓慢加入浓盐酸至溶液的pH值为4左右，经冰水冷却，待结晶全部析出后，抽滤。用少量冷水洗涤滤瓶，得粗产品。将粗产品在热水中重结晶，干燥得到5.1g产品，收率72％。

缩合实施例II-2

由5-甲基糠醛和乙酸酐在碱性条件下通过Perkin反应制备3-(5-甲基呋喃-2-基)-丙烯酸：

具体反应过程与检测方法与缩合实施例II-1相同，只是将反应物改为5.5g 5-甲基糠醛和14g乙酸酐，得到白色固体产物6.0g，产率为80％。

缩合实施例II-3

由糠醛和丙酸酐在碱性条件下通过Perkin反应制备3-(呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸：

具体反应过程与检测方法与缩合实施例II-1相同，只是将反应物改为5.0g糠醛和16g丙酸酐，得到白色固体产物6.2g，产率为82％。

方式三、通过Wittig反座制备缩合产物

缩合实施例III-1

由糠醛、溴乙酸乙酯和三苯基膦在碱性条件下通过Wittig反应制备3-(呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯：

300mg2-溴乙酸乙酯(1.8mmol)、96mg糠醛(1.0mmol)和472mg三苯基膦悬浮于5ml溶解有50.4mg氢氧化锂(2.1mmol)和362.5mg六水合氯化锂(6.0mmol)的水中。反应混合物加热回流反应15min，而后冷却，使用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。有机层合并，用无水硫酸钠，过滤，旋干。残余物柱层析得到160mg浅黄色油状物，收率97％。

缩合实施例III-2

由5-甲基糠醛、2-溴丙酸乙酯和三苯基膦在碱性条件下通过Wittig反应制备3-(5-甲基呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸乙酯：

具体反应过程与检测方法与缩合实施例III-1相同，只是将反应物改为326mg 2-溴丙酸乙酯和110mg 5-甲基糠醛，其余条件不变，得到浅黄色油状物178mg，产率为92％。

方式四、通过Wittig-Horner反应制备缩合产物

缩合实施例IV-1

由糠醛和膦酰基乙酸三乙酯在碱性条件下通过Wittig-Horner反应制备3-(呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯：

100ml带有温度计、回流冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，加入2.4g糠醛(25mmol)、5.61g膦酰基乙酸三乙酯(25mmol)、1.75g碳酸钾(12.5mmol)、30ml二氧六环和0.5ml水。反应混合物搅拌加热70℃反应1h，而后冷却，过滤，滤液旋干。残余物柱层析得到4.07g浅黄色油状物，收率98％。

缩合实施例IV-2

4-羟甲基糠醛和膦酰基乙酸三乙酯在碱性条件下通过Wittig-Horner反应制备3-(4-羟甲基呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯：

1.51gK₂CO₃(10.9mmol)溶于0.3ml水中，加入1.03g膦酰基乙酸三乙酯(4.5mmol)，1.04g 4-羟甲基糠醛(8mmol)和20ml二氧六环。反应混合物搅拌加热70℃反应4h，而后冷却，过滤，滤液旋干。残余物柱层析得到0.74g白色固体，收率84％。

缩合实施例IV-3

由3-甲基-2-乙酰呋喃和膦酰基乙酸三乙酯在碱性条件下通过Wittig-Horner反应制备3-(3-甲基呋喃-2-基)-2-丁烯酸乙酯：

具体反应过程与检测方法与缩合实施例IV-1相同，只是将反应物改为124mg 3-甲基-2-乙酰呋喃和269mg膦酰基乙酸三乙酯，其余条件不变，得到浅黄色油状物173mg，产率为90％。

方式五、通过Reformatsky反应制备缩合产物

缩合实施例V-1

由5-甲基-2-乙酰呋喃和2-溴乙酸乙酯在过量锌粉存在下通过Reformatsky反应制备3-(5-甲基呋喃-2-基)-2-丁烯酸乙酯：

1.24g 5-甲基-2-乙酰呋喃(10mmol)溶于30ml无水甲苯中，加入1.11g活性锌粉(17mmol)。2.5g溴乙酸乙酯溶于10ml无水甲苯中，并缓慢滴加至上述混合液中。加热搅拌回流24h后，反应物冷却，用3mol/L盐酸水解，分液。水层用甲苯萃取后，合并有机层。有机层水洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液旋干，残余物柱层析得到1.84g浅黄色固体，收率95％。

缩合实施例V-2

由3-甲基糠醛和2-溴乙酸乙酯在过量锌粉存在下通过Reformatsky反应制备3-(3-甲基呋喃-2-基)-2-丙烯酸乙酯：

具体反应过程与检测方法与缩合实施例V-1相同，只是将反应物改为110mg3-甲基糠醛、200mg溴乙酸乙酯和78mg锌粉，其余条件不变，得到浅黄色油状物126mg，产率为70％。

上述实施例充分说明了，通过各种方式的缩合反应，从符合本发明的条件的第一反应物(含有羰基基团的呋喃类化合物)和第二反应物(含有羧基或酯基或酸酐基团)制备了各种带有呋喃环的羧酸或酯。

第二步：由缩合产物制备脂肪酸

脂肪酸实施例I-1a

癸酸(Decanoic acid)的合成：

在配有磁力搅拌、温度探头和程序升温控制器的25mL不锈钢高压釜里加入0.1g缩合实施例I-1a-d的缩合产物，10mg的10％Pd/C，32mg的W(OTf)₆和5mL醋酸，置换四次氢气后，室温下充氢压至4MPa，500rpm/min磁力搅拌下，30min升温至190℃后保温反应12h。反应结束后，降温，泄压，用20mL乙酸乙酯将釜中反应物转移出来，加入一定量的邻苯二甲酸二甲酯(DMP)作为内标，取样离心后使用装有FFAP毛细管柱(30m×0.32mm×0.25μm)的气相色谱(SHIMADZU，GC-2014C)，以内标法检测癸酸，产物收率为92％。离心过滤反应液中的Pd/C，旋蒸除去醋酸，减压蒸馏得到癸酸纯品。过滤得到的Pd/C用乙酸乙酯淋洗，离心干燥，回收利用。

脂肪酸实施例I-1b

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1a相同，只是将10％Pd/C改为5％Pt/C，所得产物为癸酸，收率为91％。

脂肪酸实施例I-1c

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1a相同，只是将反应氢压改为0.6MPa，反应时间为8h，反应温度为180℃，所得产物癸酸，收率为79％。

脂肪酸实施例I-1d

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1c相同，只是将反应氢压改为2MPa，作为结果所得产物癸酸，收率为94％。

脂肪酸实施例I-1e

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1d相同，只是将反应温度改为160℃，作为结果所得产物癸酸，收率为51％。

脂肪酸实施例I-1f

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1d相同，只是将反应温度改为190℃，作为结果所得产物癸酸，收率为82％。

脂肪酸实施例I-1g

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1d相同，只是将反应时间改为6h。作为结果所得产物癸酸，收率为85％。

脂肪酸实施例I-1h

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1d相同，只是将反应时间改为8h。所得产物癸酸，收率为94％。

脂肪酸实施例I-1i

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1d相同，只是将反应时间改为10h。所得产物癸酸，收率为99％。

脂肪酸实施例I-1j

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1c相同，只是将反应催化剂改为Fe(OTf)₃。所得产物癸酸，收率为55％。

脂肪酸实施例I-1k

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1c相同，只是将反应催化剂改为Hf(OTf)₄。所得产物癸酸，收率为86％。

脂肪酸实施例I-1l

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1d相同，只是将反应溶剂改为正辛烷。所得产物癸酸，收率为16％。

脂肪酸实施例I-1m

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1d相同，只是将反应溶剂改为四氢呋喃。作为结果所得产物癸酸，收率为26％。

脂肪酸实施例I-2

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-1i相同，只是将反应原料改为缩合实施例I-2的产物(3Z，5E)-6-(呋喃-2-基)-3-(呋喃-2-基亚甲基)-4-氧已-5-烯酸，反应氢压改为3MPa。所得产物为3-戊基癸酸，收率为72％。

脂肪酸实施例I-3

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例I-3的产物δ-亚糠基乙酰丙酸甲酯。所得产物为癸酸，收率为94％。

脂肪酸实施例I-4

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例I-4的产物(E)-6-(5-(羟基甲基)呋喃-2-基)-4-氧已-5-烯酸甲酯。所得产物为十一酸，收率为90％。

脂肪酸实施例I-5

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例I-5的产物2-(呋喃-2-基亚甲基)丙二酸二甲酯。所得产物为庚酸，收率为85％。

脂肪酸实施例I-6

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例I-6的产物2-((5-(羟基甲基)呋喃-2-基)亚甲基)丙二酸二甲酯。所得产物为辛酸，收率为80％。

脂肪酸实施例I-7

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例I-7的产物3-(呋喃-2-基)-2-丁烯酸乙酯。所得产物为3-甲基庚酸，收率为82％。

脂肪酸实施例II-1

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例II-1的产物3-(呋喃-2-基)-丙烯酸。所得产物为庚酸，收率为85％。

脂肪酸实施例II-2

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例II-2的产物3-(5-甲基呋喃-2-基)-丙烯酸。所得产物为正辛酸，收率为86％。

脂肪酸实施例II-3

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例II-3的产物3-(呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸。所得产物为2-甲基庚酸，收率为87％。

脂肪酸实施例III-1/IV-1

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例III-1/IV-1的产物3-(5-甲基呋喃-2-基)-2-丙烯酸乙酯。所得产物为辛酸。

脂肪酸实施例III-2

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例III-2的产物3-(5-甲基呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸乙酯。所得产物为2-甲基辛酸，收率为83％。

脂肪酸实施例IV-2

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例IV-2的产物3-(4-羟甲基呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯。所得产物为6-甲基庚酸，收率为78％。

脂肪酸实施例IV-3

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为3-(3-甲基呋喃-2-基)-2-丁烯酸乙酯。所得产物为3，5-二甲基庚酸，收率为78％。

脂肪酸实施例V-1

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例V-1的产物3-(5-甲基呋喃-2-基)-2-丁烯酸乙酯。所得产物为3-甲基辛酸，收率为86％。

脂肪酸实施例V-2

具体反应过程与检测方法与脂肪酸实施例I-2相同，只是将反应原料改为缩合实施例V-2的产物3-(3-甲基呋喃-2-基)-2-丙烯酸乙酯。所得产物为5-甲基庚酸，收率为82％。

上述实施例充分说明了，通过本发明的方法的第一步缩合反应获得的缩合产物在加氢催化剂与路易斯酸的共催化体系的存在下，在氢压力下进行第二步反应，可以使得呋喃环开环，并同时加氢脱氧，除去除了羧基中的氧之外的所有氧，并使碳链饱和，得到脂肪酸。

注意到，无论缩合产物中存在何种氧和/或任意个数的氧，在本发明的方法的第二步反应之后，最终产物中将仅留下羧基中的氧，并且最终产物是脂肪酸。

上述实施例还显示了，反应条件会对最终结果有影响。在本发明中，发现了优选的反应条件范围。

本发明意外发现路易斯酸尤其是三氟甲磺酸金属盐可以催化羧酸与醇、醚生成酯类；而在加氢催化剂催化下，在氢气氛围下，可以催化酯类氢解为羧酸。同时，考虑到含有呋喃环的糠醛类化合物作为典型的糖类水解产物，呋喃环在加氢催化剂催化下，于氢气氛围中，能够转变为四氢呋喃环醚，而醛基可以和含有羧基或酯基或羧酸酐的化合物发生缩合反应，将C＝O键转变为C＝C键，引入羧基或酯基，并增加碳原子数目。基于此，将缩合产物在加氢催化剂与路易斯酸的共催化体系的存在下，在氢压力下进行选择性加氢脱氧反应，保留羧基，而氢解去除醇氧、醚氧和酯氧，得到中长链脂肪酸。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，也不因各实施例之间的前后次序对本发明造成任何限制，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims

1.一种制备脂肪酸的方法，所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一步缩合反应为aldol缩合反应，Perkin反应，Wittig反应，Wittig-Horner反应或Reformatsky反应。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二反应物中的酯基为C1-C10直链烷基酯基或C1-C10支链烷基酯基。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脂肪酸为主链包含7-20个碳的脂肪酸。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一反应物由以下式(I)表示：

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一化合物与所述第二反应物的摩尔比为10∶1至1∶10。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步反应在溶剂中进行，所述溶剂选自由以下各项组成的组：C1-C8直链或支链羧酸、C2-C10醚或环醚、C5-C15直链或支链烷烃或环烷烃、或它们的组合，所述溶剂与所述缩合产物的摩尔比为100∶1至1∶5。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加氢脱氧催化剂为金属负载型催化剂，在所述金属负载型催化剂中，所述金属选自由以下各项组成的组：Pt、Pd、Ru、Rh、Ni、Co、或它们的组合；负载所述金属的载体选自由以下各项组成的组：活性炭、SiO₂、TiO₂、MnO₂、ZrO₂、或它们的组合。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是其中金属价态为+1至+6价的三氟甲磺酸金属盐，所述三氟甲磺酸金属盐选自由以下各项组成的组：Hf(OTf)₄、Al(OTf)₃、Fe(OTf)₃、Sc(OTf)₃、Yb(OTf)₃、Sm(OTf)₃、Ce(OTf)₃、La(OTf)₃、Zr(OTf)₄、Nb(OTf)₅、W(OTf)₆；并且所述路易斯酸与所述缩合产物的摩尔比为0.001至1。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述第二步反应中，所述氢压力为0.5-6.0MPa，反应温度为100-200℃，反应时间为0.1-20小时。