CN101709034B - 双环[2.2.2]辛烷‑1，4‑二羧酸单甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化合物的合成方法。双环[2.2.2]辛烷‑1，4‑二羧酸单甲酯的合成方法，第一步采氢化钠、丁二酰丁二酸二甲酯和1，2‑二溴乙烷合成中间体I；第二步采用中间体I、醋酸钠、盐酸氨基脲和乙醇合成缩氨脲；第三步采杉氢氧化钾、二乙二醇及缩氨脲合成目标二酸；第四步采用目标二酸、二氯亚砜、甲醇合成目标二酯；第五步采用目标二酯、氢氧化钾、95％甲醇水溶液合成目标产品单酯。本发明合成工艺路线合理，工艺条件温和，环境友好，易于操作，原料成本低，适合于工业化生产，而且产品收率高，纯度精良，满足各行业的应用需求。
Description
技术领域：
本发明涉及有机化合物的合成方法，特别是双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯的合成。
背景技术：
双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯，分子式：C11H16O4，分子量212，英文名：bicyclo[2.2.2]octane-1，4-dicarboxylic acid monomethylester，熔点180-182℃，白色晶体。
双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯是一种重要的精细化工中间体，可以用于合成香料、液晶材料的多种功能化合物，同时还可用于药物与药物中间体的合成。
目前报道的双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯的主要合成方法有四种：【1】以对苯二甲酸为原料，经过加氢、溴化酯化、消除、环加成、水解、脱羧、加氢水解等8步反应，以8.3％的总收率制得目标产品单酯【J.Org.Chem.，1970，35(4)，917-923】，该条路线步骤多，反应周期长，所用试剂毒性大，并且价格昂贵。【2】以丁二酸二乙酯为原料经过缩合、烷基化、、羰基保护、酯还原、脱羰基保护、羰基还原、醇氧化、酯化、水解共计八步反应以3.3％的总收率制得目标产品单酯【J.Am.Chem.Soc.，1964，86(23)，5183-5188中】，该条路线反应步骤长，原子经济性差，而且需要多步保护-脱保护的反应，降低了反应效率。【3】以丁二酰丁二酸二甲酯为原料经过缩合、烷基化、硫缩酮化、还原、水解共计5步总收率17.6％合成目标产品单酯【Synthesis；English；1；1996；71-76中】，该条路线收率较高、反应步骤短，但反应需要使用大量的雷尼镍催化剂，使合成成本大大提高。【4】以环己烷-1，4-二羧酸二甲酯为原料，经过两步烷基化和水解共计3步反应以总收率25.7％制得目标产品单酯【Synthesis；English；1；1996；71-76】，该方法收率较高、反应步骤短，但反应需要使用LDA等强碱及-78℃、无水无氧等苛刻条件。
发明内容：
本发明的目的是提供一种双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯的合成方法，该方法具有原料价廉易得、工艺条件温和、易于操作、产品收率高，纯度精良等优点。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯的合成方法，五步合成，具体反应式如下式：
第一步中间体I的合成：
在反应器中，将氢化钠悬浮在乙二醇二甲醚中，继续加入丁二酰丁二酸二甲酯，升温至60℃时开始加入1，2-二溴乙烷，加入完毕，升温至90℃，反应20h后停止反应；反应结束后，减压蒸馏除去二溴乙烷和乙二醇二甲醚，用二氯甲烷将大部分的产品溶解，剩余固体用浓盐酸调节其PH值为弱酸性，继续用二氯甲烷萃取，脱溶，所得粗品用乙醇重结晶，得到微黄色固体中间体I；
第二步缩氨脲的合成：
在反应器中加入中间体I、醋酸钠、盐酸氨基脲和乙醇，回流反应监控中间体I含量小于1％停止反应；将反应液降至室温，过滤，水洗，干燥，得到微黄色固体缩氨脲；
第三步目标二酸的合成：
氮气保护下，在反应器中加入氢氧化钾、二乙二醇，升温至200℃，加入缩氨脲，15min后停止反应；反应结束后，减压蒸馏除去二乙二醇，釜残用浓盐酸酸化至PH＝3-4，产生固体，过滤得二酸；水层用乙酸乙酯萃取，干燥，脱溶，得到目标二酸；
第四步目标二酯的合成：
在反应器中加入目标二酸、二氯亚砜、甲醇，回流反应，监控目标二酸含量小于1％停止反应；蒸馏回收过量的二氯亚砜和甲醇后，加入适量二氯甲烷继续脱溶两次，得到目标二酯；
第五步目标产品单酯的合成：
在反应器中加入目标二酯、氢氧化钾、95％甲醇水溶液，回流反应5h停止反应；减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取除去目标二酯，釜残用浓盐酸酸化至PH＝3-4，乙酸乙酯萃取，浓缩，得目标单酯双环[2，2，2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯。
所述第一步中间体I的合成其中原料配比及溶剂用量是：氢化钠与丁二酰丁二酸二甲酯的摩尔比为2∶1至6∶1；1，2-二溴乙烷与丁二酰丁二酸二甲酯的摩尔比为1∶1至10∶1；乙二醇二甲醚与丁二酰丁二酸二甲酯的质量比为1∶1至10∶1。
所述第二步缩氨脲的合成，其中原料配比及溶剂用量：醋酸钠与中间体I的摩尔比为1∶1至4∶1；盐酸氨基脲与中间体I的摩尔比为2∶1为5∶1；乙醇与中间体的质量比为1∶1至10∶1。
所述第三步目标二酸的的合成：其中原料配比及溶剂用量：氢氧化钾与缩氨脲的摩尔比为1∶1至9∶1；二乙二醇与缩氨脲的质量比为1∶1至8∶1。
所述第四步目标二酯的合成：其中原料配比及溶剂用量：二氯亚砜与目标二酸的摩尔比为2∶1至4∶1；甲醇与目标二酸的质量比为2∶1至8∶1。
所述第五步目标产品单酯的合成：其中原料配比及溶剂用量：氢氧化钾与目标二酸的摩尔比为0.5∶1至1.2∶1；甲醇与目标二酸的质量比为1∶1至8∶1。
本发明合成工艺路线合理，工艺条件温和，环境友好，易于操作，原料成本低，适合于工业化生产，而且产品收率高，纯度精良，满足各行业的应用需求。
具体实施方式：
实施例1
按下述方法合成双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯，其中所采用的原料及中间体的基本物理参数如表：
| 名称 | CAS | 分子式 | 分子量 | 密度g/cm3 | 熔点℃ | 沸点℃ | 其他 |
| 丁二酰丁二酸二甲酯 | 6289-46-9 | C10H12O6 | 228 | 152 | |||
| 氢化钠 | 7646-69-7 | NaH | 24.00 | 0.84-0.86 | |||
| 乙二醇二甲醚 | 110-71-4 | C4H10O2 | 90.12 | 0.87 | 83 | 溶于水，烃类 | |
| 1，2-二溴乙烷 | 106-93-4 | C2H4Br2 | 187.88 | 2.17 | 9.3 | 131.4 | |
| 盐酸氨基脲 | 111 | ||||||
| 醋酸钠 | 82 | ||||||
| 乙二醇 | 107-21-1 | C2H6O2 | 62.07 | 1.11 | 197.5 | ||
| 二氯亚砜 | 7719-09-7 | SOCl2 | 118.97 | 1.676 | 78.8 | ||
| 中间体I | 57293-62-6 | C12H14O6 | 254 | 150-152 | |||
| 中间体II | 368 | ||||||
| 二酸 | 711-02-4 | C10H14O4 | 198.2 | 390 | |||
| 二酯 | 1459-96-7 | C12H18O4 | 226.3 | 95-98 | |||
| 目标产品 | 18720-35-9 | C11H16O4 | 212 | 176 | |||
| 水合肼 | 10217-52-4 | H4N2H2O | 50.06 | 1.027 | 117 |
具体合成步骤：
第一步中间体I的合成：
在装有机械搅拌、温度计、滴加漏斗和冷凝管的250mL四口烧瓶中，将氢化钠9.6g(0.28mol)悬浮在80mL乙二醇二甲醚中，继续加入22.8g(0.1mol)丁二酰丁二酸二甲酯，升温至60℃滴加1，2-二溴乙烷86.8g(0.46mol)，滴加完毕，升温至90℃，20h后停止反应；反应结束后，减压蒸馏除去二溴化物和乙二醇二甲醚，用二氯甲烷将大部分的产品溶解，剩余固体用浓盐酸调节其PH值为弱酸性，继续用二氯甲烷萃取，脱溶。所得粗品用乙醇重结晶，得到微黄色固体，纯度98％，收率57％；
第二步缩氨脲的合成：
在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的1L四口烧瓶中，加入40g(0.16mol)中间体I、醋酸钠36g(0.44mol)、盐酸氨基脲52.8g(0.48mol)，乙醇500mL，回流反应监控中间体I含量小于1％停止反应(4h)；将反应液降至室温，过滤，水洗，干燥，得到微黄色固体缩氨脲80g，干燥后52g，收率90％。
第三步目标二酸的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌、温度计和空气冷凝管的250mL四口烧瓶中，加入氢氧化钾9.1g(0.163mol)、二乙二醇50mL，升温至200℃，加入10g(0.027mol)缩氨脲，15min后停止反应；反应结束后，减压蒸馏除去二乙二醇，釜残用浓盐酸酸化至PH＝3-4，产生固体，过滤得二酸；水层用乙酸乙酯萃取，干燥，脱溶，得到目标二酸。
第四步目标二酯的合成：
在装有磁力搅拌、温度计、冷凝管(尾气吸收)的50mL四口烧瓶中，加入1.98g(0.01mol)目标二酸、二氯亚砜2.38g(0.02mol)、甲醇10mL，回流反应，监控目标二酸含量小于1％停止反应(4h)；蒸馏回收过量的二氯亚砜和甲醇后，加入适量二氯甲烷继续脱溶两次，得到目标二酯。
第五步目标产品单酯的合成：
在装有磁力搅拌、温度计和冷凝管的50mL四口烧瓶中，加入2g(0.008mol)目标二酯、氢氧化钾0.45g(0.008mol)、95％甲醇水溶液10mL，回流反应5h停止反应；减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取除去目标二酯，釜残用浓盐酸酸化至PH＝3-4，乙酸乙酯萃取，浓缩，得目标单酯双环[2，2，2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯。
Claims (6)
1.双环[2.2.2]辛烷-1，4二羧酸单甲酯的合成方法，其特征是：五步合成，具体反应式如下式：
第一步中间体I的合成：
在反应器中，将氢化钠悬浮在乙二醇二甲醚中，继续加入丁二酰丁二酸二甲酯，升温至60℃时开始加入1，2-二溴乙烷，加入完毕，升温至90℃，反应20h后停止反应；反应结束后，减压蒸馏除去二溴乙烷和乙二醇二甲醚，用二氯甲烷将大部分的产品溶解，剩余固体用浓盐酸调节其pH值为弱酸性，继续用二氯甲烷萃取，脱溶，所得粗品用乙醇重结晶，得到微黄色固体中间体I；
第二步缩氨脲的合成：
在反应器中加入中间体I、醋酸钠、盐酸氨基脲和乙醇，回流反应监控中间体I含量小于1％停止反应；将反应液降至室温，过滤，水洗，干燥，得到微黄色固体缩氨脲；
第三步目标二酸的合成：
氮气保护下，在反应器中加入氢氧化钾、二乙二醇，升温至20℃，加入缩氨脲，15min后停止反应；反应结束后，减压蒸馏除去二乙二醇，釜残用浓盐酸酸化至pH＝3-4，产生固体，过滤得二酸；水层用乙酸乙醋萃取，干燥，脱溶，得到目标二酸；
第四步目标二酯的合成：
在反应器中加入目标二酸、二氯亚砜、甲醇，回流反应，监控目标二酸含量小于1％停止反应；蒸馏回收过量的二氯亚砜和甲醇后，加入适量二氯甲烷继续脱溶两次，得到目标二酯：
第五步目标产品单酯的合成：
在反应器中加入目标二酯、氢氧化钾、95％甲醇水溶液，回流反应5h停止反应；减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取除去目标二酯，釜残用浓盐酸酸化至pH＝3-4，乙酸乙酯萃取，浓缩，得目标单酯双环[2.2.2]辛烷-1，4二梭酸单甲酯。
2.根据权利要求1所述的双环[2.2.2]辛烷-1，4二羧酸单甲酯的合成方法，其特征是：第一步中间体I的合成其中原料配比及溶剂用量是：氢化钠与丁二酰丁二酸二甲酯的摩尔比为2∶1至6∶1；1，2-二溴乙烷与丁二酰丁二酸二甲酯的摩尔比为1∶1至10∶1；乙二醇二甲醚与丁二酰丁二酸二甲酯的质量比为1∶1至10∶1。
3.根据权利要求1所述的双环[2.2.2]辛烷-1，4二羧酸单甲酯的合成方法，其特征是：第二步缩氨脲的合成，其中原料配比及溶剂用量：醋酸钠与中间体I的摩尔比为1∶1至4∶1；盐酸氨基脲与中间体I的摩尔比为2∶1为5∶1；乙醇与中间体I的质量比为1∶1至10∶1。
4.根据权利要求1所述的双环[2.2.2]辛烷-1，4二羧酸单甲酯的合成方法，其特征是：第三步目标二酸的合成：其中原料配比及溶剂用量：氢氧化钾与缩氨脲的摩尔比为1∶1至9∶1；二乙二醇与缩氨脲的质量比为1∶1至8∶1。
5.根据权利要求1所述的双环[2.2.2]辛烷-1，4二羧酸单甲酯的合成方法，其特征是：第四步目标二酯的合成：其中原料配比及溶剂用量：二氯亚砜与目标二酸的摩尔比为2∶1至4∶1；甲醇与目标二酸的质量比为2∶1至8∶1。
6.根据权利要求1所述的双环[2.2.2]辛烷-1，4二羧酸单甲酯的合成方法，其特征是：第五步目标产品单酯的合成：其中原料配比及溶剂用量：氢氧化钾与目标二酸的摩尔比为0.5∶1至1.2∶1；甲醇与目标二酸的质量比为1∶1至8∶1。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2006128184A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Alantos-Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ernest K Della,et al..Synthesis of Bridgehead-Bridgehead Substituted Bicycloalkanes.<<Aust. J. Chem.>>.1985,第38卷1705-1718. * |
| G. Nuding, et al..Rodlike Molecules by Kolbe Electrolysis.<<Synthesis>>.1996,(第1期),71-76. * |
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