CN101270048B - 1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成VA乙酸酯的重要中间体1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法。现有方法通过氯醇化反应得到的产物收率和含量较差。本发明以异戊二烯为原料进行氯醇化反应，得到加成产物1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯的混合物，该混合物在酸催化下与乙酸酐反应得1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯，其特征在于：氯醇化反应在由四氯甘脲和水形成的反应体系中进行。本发明采用的原料有效氯含量高，杂离子少，反应体系温和，产品的含量和收率高；大大减少了三废，成本低，极具工业价值。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体地说是合成VA乙酸酯的重要中间体1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法。
背景技术
维生素A(VA)及其衍生物是一类重要的药品，世界上各大公司的产品均以VA乙酸酯为主(化工百科全书，化学工业出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)。4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(MW142，简称五碳醛)是以Wittig反应为特征的C15+C5路线合成VA乙酸酯的关键中间体(Tanaka，USP5,424,478，Process for producing Vitamin A Derivatives，[P]1995；Tanaka，et al.，JP06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Zutter，Ulrich，Ep648,735，Preparation of an intermediate for Vitamin A acetate，[P]1995；王兰明，北京医药，维生素A新合成工艺，[J]1992，4，10-12)，因此对五碳醛的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。
从七十年代中期BASF公司的专家H.Pommer等报道了它的工业合成方法(H.Pommer，A.Nurrenbach，Pure.Appl.Chem.，Industrial synthesis of Terpene compounds，[J]1975，43,527)至今，对于它的合成研究都没有中断，其中有很多合成方法都是由1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(MW162.5，以下简称氯化物)来制备五碳醛的(Tanaka，et al.，JP06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Ven Kataratnam，Revannuru V.，etal.，Indian IN168,539，An improved process for the preparation of4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1988；Kaneko，Tatsuhiko，et al.，Jp.07，61，948，Preparationof α，β-unsaturated aldehydes，[P]1995；Babler，James.H.，PCT.Int.Appl.7900，485，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，USP4,175,204，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，J.org.chem.，Facile synthesis of4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，a Vitamin A precursor[J]1979，44(10)，1716-17)，因此可以认为氯化物是合成VA的重要中间体。
氯化物的制备主要有两种方法：Babler，JamesH.以氯丙酮为原料，先与氯丙烯的格氏试剂反应得叔醇，再酯化重排得氯化物(Babler，James.H.，PCT.Int.Appl.7900，485，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，USP4,175,204，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，J.org.chem.，Facile synthesis of4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，a Vitamin A precursor[J]1979，44(10)，1716-17)；
另一种方法是用异戊二烯和次氯酸钠水溶液进行氯醇化反应，分别得到1，2位和1，4位的加成产物，反应混合物在酸催化下与乙酸酐反应得氯化物(Tanaka，et al.，JP06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Kuroda，Noritaka，et al.，Jp.06,345,689，Preparation of butenal derivatives，[P]1994)。
比较而言，后一种方法原料价廉易得，更有工业化价值；在氯醇化反应中，可以通CO2或滴加硫酸、盐酸或乙酸来维持pH值。但经实验验证后发现，在氯醇化反应时产物的收率和含量很差。
通常烯烃的氯醇化反应可以在氢氧化钙水悬浮液中通氯气，利用生成的活性次氯酸直接进行氯醇化((化工百科全书)编辑委员会，化工百科全书，化学工业出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)；但我们经实验验证后发现得到的产品含量很差，可能是游离氯气及其它杂离子的存在使烯烃的双键发生了二氯加成等副反应，造成杂质增多。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种利用有效氯含量高的原料进行氯醇化反应的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，以改进反应体系，提高产品的含量和收率；其产生的副产物可以回收利用，以减少三废的产生，降低成本。
为此，本发明采用如下的技术方案：1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，以异戊二烯为原料进行氯醇化反应，得到加成产物1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯的混合物，该混合物在酸催化下与乙酸酐反应得1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯，其特征在于：氯醇化反应在由四氯甘脲和水形成的反应体系中进行。通常工业应用的次氯酸钠水溶液有效氯含量为10％左右，一般不高于15％；次氯酸钙(漂白粉)固体有效氯含量为30％左右；而四氯甘脲有效氯含量可高达95％左右。四氯甘脲是工业、公用设施、养殖业、居家民用的除垢、清洗、漂白、杀菌、消毒剂，四氯甘脲结构式如下：
四氯甘脲可以与水反应生成次氯酸和甘脲，反应如下式：
此反应迅速完全，因此原料四氯甘脲中所含的有效氯能够得到充分的利用，产率和含量都有提高；副产物甘脲可以回收利用，如下式：
这样不但使成本降低，而且可以使三废的排放大大减少甚至没有三废。对工业生产有巨大价值(相比之下，用次氯酸钠作原料要产生大量含氯化钠等盐的废水；次氯酸钙作原料要产生很多含氯化钙的固体废渣)。
所述的氯醇化反应，水的摩尔用量大于四氯甘脲中所含氯的摩尔量，使反应尽量充分，将有效氯尽量得到利用。一般水的用量为四氯甘脲摩尔量的四倍以上，更多的水不受限制。
作为反应原料的水，可以一次性先加入，也可以逐渐加入或先加入一部分再逐渐加入。
作为反应原料的四氯甘脲，可以一次性先加入，也可以逐渐加入或先加入一部分再逐渐加入，以逐渐加入为好，有利于更好地控制反应。
所述的原料异戊二烯可以一次性先加入，也可以随着反应的进行逐渐加入。
所述的反应温度为-50℃到50℃之间，以-5℃到10℃间反应较好，温度高将使副产物大大增加，温度太低又使工业生产时达到制冷要求困难。
所述的反应可以在有机或无机溶剂的存在下进行，可以使用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯及其它各类酸酯等酯类溶剂；丙酮、丁酮、戊酮等酮类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等含卤溶剂；环己烷、正己烷等烷烃；苯、甲苯等芳烃；乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂；乙酸、甲酸等有机酸或二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等偶极非质子溶剂。
本发明具有以下有益效果：原料有效氯含量高，杂离子少，反应体系温和，产品的含量和收率高；大大减少了三废，成本低，极具工业价值。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX500(TMS内标)；红外光谱仪，NICOLET360FT-IR。
实施例1：1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯混合物的制备
将配有温度计和固体加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)异戊二烯，100ml水和0.5克阻聚剂对苯二酚；保温0～5℃搅拌下从加料口分批加入四氯甘脲(95％有效氯)，共56g(0.2mol)，约1小时加完，之后继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼15ml水洗，为松散白色粉末固体。滤液合并后静置分层，有机层低于40℃减压回收未反应的异戊二烯后得粗品90g，气相分析表明产物总含量为92.5％，收率92.1％。可直接用于下步反应；水层为99.5克，下次反应套用。通过精馏可将混合物分离，纯品分别进行结构验证；1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯：IR(v/cm-1)：3430(-CH2OH，醇类特征峰)，1640(-CH＝CH2)；δ(ppm)：1.38(s，3H，CH3)，1.93(1H，-OH)，3.55(2H，Cl-CH2-)，5.29(dd，2H，＝CH2)，5.91(1H，-CH＝)；DEPT：δ(ppm)：138.142(2H，＝CH2)，116.051(1H，-CH＝)，49.887(3H，-CH3)，21.611(2H，-CH2-Cl)；1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯：IR(v/cm-1)：3430(-CH2OH，醇类特征峰)，1640(-C＝CH-)；δ(ppm)：1.38(s，3H，CH3)，2.15(1H，-OH)，3.55(2H，Cl-CH2-)，5.29(dd，2H，＝CH2)，5.91(1H，-CH＝)；DEPT：δ(ppm)：141.469(1H，＝CH-)，114.051(2H，-CH2-OH)，54.135(2H，-CH2-Cl)，25.488(3H，-CH3)。
实施例2：物料配比，操作温度和后处理同实施例1，区别在于反应用水为实施例1中的废水层，得粗品93g，气相分析表明产物总含量为89.5％，收率92.1％。滤饼为松散白色粉末固体，水层98克。
实施例3：物料配比，操作温度和后处理同实施例1，区别在于反应用水为实施例2中的废水层，得粗品94.5g，气相分析表明产物总含量为90.5％，收率94.6％。
实施例4：1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯混合物的制备
将配有温度计和固体加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)异戊二烯，20ml水，100ml甲醇和0.5克阻聚剂对苯二酚；保温0～5℃，搅拌下从加料口分批加入四氯甘脲(95％有效氯)，共56g(0.2mol)，约0.5小时加完，之后继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼15ml甲醇洗，为松散白色粉末固体。滤液低于40℃减压回收未反应的异戊二烯和溶剂甲醇后得粗品85g，气相分析表明产物总含量为93.5％，收率87.9％，可直接用于下步反应。
实施例5：1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备
在250ml三颈瓶中，加上步粗品63g(含量92.5％，0.48mol)和乙酸酐80g(0.78mol)，搅拌加入1g对甲苯磺酸，升温到60℃搅拌5小时，降温，加入100ml水分层，弃去上层废水，下层有机层再加100ml水洗后分层得粗品氯化物63g(含量90％)，精馏后得无色透明液55g(含量93.5％)，收率66％。GC-MS(m/e)：127，102，84，67，43(100％)，29；IR(v/cm-1)：1735(-OCO-，羰基)；1230(-C-O-CO-，vas)1035(-C-O-CO-，vs)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.83(s，3H，-CH3)；2.06(s，3H，-COCH3)；4.01(2H，Cl-CH2-)；4.62(2H，＝CH2)；5.69(1H，-CH＝)；DEPT：δ(ppm)：124.019(1H，＝CH-)；62.535(2H，-OCH2-)；50.135(2H，-CH2-Cl)；21.106(3H，-CH3)；14.807(3H，-CH3)。
实施例6—10：1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯混合物的制备
其它操作过程同实施例4，只是加入其它不同种类的溶剂代替实施例4中的甲醇，所用溶剂分别为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷；处理后得产品收率分别为85.5％、83.2％、89.3％、81.1％、90.1％。都可以直接用于下面的反应。用二氯甲烷作溶剂时收率较高，可能是由于其沸点较低，与产物易精馏分离除去。
对比例1：次氯酸钠和乙酸体系下的氯醇化反应
将配有温度计和两个滴加漏斗的1000ml四口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)异戊二烯，100ml水和0.5g阻聚剂对苯二酚；在两个滴加漏斗中分别放50％的乙酸水溶液150g和10％的次氯酸钠500g，搅拌于0～5℃同时滴加两个滴加漏斗的料液，缓慢滴加的同时测pH值，保持pH值在7.5到8.5之间(可用试纸或pH计)，约三小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌1小时，静置分层。得有机层88g，气相分析表明产物总含量约为65％，而未反应的原料烯烃约为20％。将有机层低于40℃常压回收未反应的原料烯烃，得残留液76g，气相分析表明产物总含量为83％，收率52％。
对比例2：次氯酸钠和硫酸体系下的氯醇化反应
物料配比，操作温度和后处理同对比例1，区别在于将50％的乙酸水溶液换为50％的硫酸水溶液75g，体系的pH值不断变化，开始时很难保持稳定，尽量控制在6到8.5之间。最后得粗品63g，气相分析表明产物总含量为76.1％，收率28.6％。
本发明的保护范围并不限于上述实施例，凡与本发明的技术方案相同或等同的技术内容均落入其保护范围内。
Claims (9)
1.1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，以异戊二烯为原料进行氯醇化反应，得到加成产物1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯的混合物，该混合物在酸催化下与乙酸酐反应得1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯，其特征在于：氯醇化反应在由四氯甘脲和水形成的反应体系中进行。
2.根据权利要求1所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，其特征在于作为反应原料的水的摩尔量大于四氯甘脲中所含氯的摩尔量。
3.根据权利要求1或2所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，其特征在于作为反应原料的水可以一次性先加入，也可以逐渐加入或先加入一部分再逐渐加入。
4.根据权利要求3所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，其特征在于作为反应原料的四氯甘脲可以一次性先加入，也可以逐渐加入或先加入一部分再逐渐加入。
5.根据权利要求4所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，其特征在于四氯甘脲采用逐渐加入。
6.根据权利要求4所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，其特征在于异戊二烯可以一次性先加入，也可以随着反应的进行逐渐加入。
7.根据权利要求6所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，其特征在于所述的反应温度为-50℃到50℃。
8.根据权利要求7所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，其特征在于所述的反应温度为-5℃到10℃。
9.根据权利要求8所述的1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的合成方法，其特征在于所述的反应在有机溶剂的存在下进行，所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、戊酮、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
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