CN101665415B

CN101665415B - 2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备方法

Info

Publication number: CN101665415B
Application number: CN2009101530131A
Authority: CN
Inventors: 瞿军; 沈润溥; 陆文辉; 龚志娟; 张符; 吴宏祥; 时立
Original assignee: YANGZHOU PRINCECHEM CO Ltd; University of Shaoxing
Current assignee: YANGZHOU PRINCECHEM CO Ltd; University of Shaoxing
Priority date: 2009-09-25
Filing date: 2009-09-25
Publication date: 2012-11-21
Anticipated expiration: 2029-09-25
Also published as: CN101665415A

Abstract

本发明公开了一种医药化工的重要中间体2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备方法。现有的各方法或收率低，或原料制备困难，都不太适用于工业化生产。本发明采用的技术方案为：2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备方法，以二甘醇(即二-(2-羟乙氧基)-醚)为原料，首先在溶剂存在下与偏硼酸酐反应得到中间体偏硼酸三-(2-羟乙氧基-1-基)-乙酯，该中间体用氯化亚砜处理得到中间体偏硼酸三-(2-氯乙氧基-1-基)-乙酯，最后水解得到目标产物2-(2-氯乙氧基)乙醇。本发明的反应易操作，体系温和，副反应少，产品的含量和收率高；硼酸能回收套用，反应产生的污染物少。

Description

2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备方法

技术领域

本发明涉及化学领域，具体地说是一种医药化工的重要中间体2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备方法。

背景技术

2-2-(2-氯乙氧基)乙醇是医药化工的重要中间体，如作为精神类疾病药物喹硫平的中间体。其合成方法主要有以下几种：

A：二甘醇单氯化制备，合成路线如下：

，该法原料价廉易得，但副反应多，选择性差，收率低(通常小于30％)，很难得到成品，成本高；因此很难应用于工业化生产。

B：由氯乙醇与乙二醇进行单醚化反应制备，合成路线如下：

ClCH₂CH₂OH+HOCH₂CH₂OH→ClCH₂CH₂OCH₂CH₂OH，

该法也存在选择性差，副反应多，收率低，成本高等问题。

C：以1，3-二氧五环化合物为原料与氯乙醛在三氯化硼催化反应下制备，合成路线如下：

该法原料来源困难，不适于工业化生产。

D：以1，4-二氧六环为原料制备，合成路线如下：

该法目前停留在理论研究阶段，不适于工业化生产。

E：以环氧乙烷为原料和氯乙氧基酯类反应后再水解制备，合成路线如下：

其中，X为硼、羰基或硅。该法的原料环氧乙烷有爆炸危险，生产和储运困难。

上述各方法或收率低，或原料制备困难，都不太适用于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种制备2-(2-氯乙氧基)乙醇的新方法，以提高产品的含量和收率，降低污染，适合工业化生产。

为此，本发明采用如下的技术方案：2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备方法，以二甘醇(即二-(2-羟乙氧基)-醚)为原料，首先在溶剂存在下与偏硼酸酐反应得到中间体偏硼酸三-(2-羟乙氧基-1-基)-乙酯，该中间体用氯化亚砜处理得到中间体偏硼酸三-(2-氯乙氧基-1-基)-乙酯，最后水解得到目标产物2-(2-氯乙氧基)乙醇。

偏硼酸酐是由硼酸为原料现场制备，反应式为：

反应在70-130℃下进行，通常用沸点范围在70-130℃且与水不互溶的溶剂存在下回流进行反应，常用的溶剂如苯、甲苯、二甲苯等芳烃；所采用的方式为共沸带水，一般反应时间为1.5-4.5小时，直到水不再带出为止；所用的溶剂量通常为硼酸的3-6倍，并无特别限制。

得到的偏硼酸酐通常不经分离，直接在溶剂中进行下一步酯化反应，如带水结束后降温到-5℃左右，慢慢滴加入二甘醇，搅拌至反应液透明得到相应的偏硼酸三-(2-羟乙氧基-1-基)-乙酯，合成路线如下：

所述的二甘醇投料量为硼酸的0.5到0.8倍(摩尔)，以0.55-0.65倍较好；因为每生成一分子酯化合物将产生一分子水，所以过多的二甘醇对反应不利，且易生成副产物。酯化反应后得到的溶液可直接进行下一步氯化反应，因为原料二甘醇沸点高难以蒸出，且高温会分解中间体硼酸酯。中间体偏硼酸三-(2-羟乙氧基-1-基)-乙酯有一个游离的末端羟基，可像其它羟基一样发生卤代等反应，本发明就是利用此特点先将游离羟基氯化，合成路线如下：

氯化亚砜与二甘醇的摩尔比为1.0-1.5∶1较好，以1.1-1.2∶1为最好，温度为15℃到30℃。氯化结束后加水将中间体酯分解，即可得到产物2-(2-氯乙氧基)乙醇，合成路线如下：

水的量不易太多，足够分解硼酸酯化合物即可，水采用滴加的方式，反应温度15-30℃为较好；温度高易产生副反应，温度过低又会使反应速度减慢也不太有利；然后过滤回收硼酸，有机层水洗后精馏即可得到目标产物2-(2-氯乙氧基)乙醇。

过滤回收的硼酸用溶剂漂洗后可套用，即减少污染又降低成本；滤液直接加水洗，分层，再用碳酸氢钠水溶液洗到中性后，分层，有机层回收溶剂后精馏就可以得到纯的产品2-(2-氯乙氧基)乙醇。

本发明具有以下有益效果：反应原料二甘醇、硼酸、氯化亚砜等都是大宗工业原料，价廉易得；反应易操作，体系温和，副反应少，产品的含量和收率高；硼酸能回收套用，反应产生的污染物少。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式

实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX II I 400M(TMS内标，Bruker公司)；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR；气相色谱：上海天美7890F。

实施例1：2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备

在1000ml三口烧瓶中，加入硼酸84g(1.4mol)，甲苯340ml，回流带水，约3小时后共带出23.5g水(1.3mol)，降温到-5℃，滴加入二甘醇85g(0.8mol)，约1小时加完，继续搅拌反应2小时，期间慢慢升温到20℃至反应液透明。水浴保温下直接向上述反应液中滴加入氯化亚砜107g(0.9mol)，于15-30℃滴加，约1小时加完，再搅拌2小时。向上述反应液滴加入30毫升水(小心放热！)，搅拌10分钟后过滤，滤渣用50ml甲苯泡洗，烘干得白色固体硼酸79克，可套用。滤液合并后用水50ml洗，分层；再用碳酸氢钠水溶液洗到中性以上，无水硫酸镁干燥，然后减压回收溶剂至干，收集107-110℃/15mmHg的馏分得产品68克，为无色液体，气相含量98.1％，总收率68.3％(以二甘醇算)。

产物结构确认：

GC-MS(m/e)：27，31，45(100％)，63，65，75，93，95

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：3.44-3.97(m，8H)

¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：40.90(Cl-C*H₂)；61.45(C*H₂-OH)；71.14(Cl-CH₂C*H₂-O-)；72.45(-OC*H₂CH₂-OH)

IR(v/cm^-1)：3399(-OH)，2871(C-H)，1127(CH₂-O-CH₂)，1068(CH₂-OH)。

实施例2：2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备

在1000ml三口烧瓶中，加入新硼酸6g和实施例1中回收的硼酸78g(1.4mol)，苯300ml，回流带水，约3小时后共带出24g水，降温到-5℃，滴加入二甘醇85g(0.8mol)，约1小时加完，继续搅拌反应2小时，期间慢慢升温到20℃至反应液透明。水浴保温下直接向上述反应液中滴加入氯化亚砜107g(0.9mol)，于15-30℃滴加，约1小时加完，再搅拌2小时。向上述反应液滴加入30毫升水(小心放热！)，搅拌10分钟后过滤，滤渣用50ml苯泡洗，烘干得白色固体硼酸78克，可套用。滤液合并后用水50ml洗，分层；再用碳酸氢钠水溶液洗到中性以上，无水硫酸镁干燥，然后减压回收溶剂至干，收集107-110℃/15mmHg的馏分得产品70.3克，为无色液体，气相含量98.3％，总收率70.5％(以二甘醇算)。产物核磁谱图与实施例1相同。

实施例3：2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备

在500ml三口烧瓶中，加入新硼酸6g和实施例2中回收的硼酸78g(1.4mol)，二甲苯320ml，回流带水，约2小时后共带出23.7g水(1.3mol)，降温到-5℃，滴加入二甘醇85g(0.8mol)，约1小时加完，继续搅拌反应2小时，期间慢慢升温到20℃至反应液透明。水浴保温下直接向上述反应液中滴加入氯化亚砜107g(0.9mol)，于15-30℃滴加，约1小时加完，再搅拌2小时。向上述反应液滴加入30毫升水(小心放热！)，搅拌10分钟后过滤，滤渣用50ml苯泡洗，烘干得白色固体硼酸78克。滤液合并后用水50ml洗，分层；再用碳酸氢钠水溶液洗到中性以上，无水硫酸镁干燥，然后减压回收溶剂至干，收集107-110℃/15mmHg的馏分得产品66.3克，为无色液体，气相含量98.3％，总收率66.8％(以二甘醇算)。产物核磁谱图与实施例1相同。

实施例4：2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备

用实施例3中回收的78克硼酸加6克新硼酸代替实施例1中的新硼酸，其它投料配比和反应条件与实施例1相同，精馏后得产品70.2克，气相含量98.2％，总收率70.5％(以二甘醇算)。

实施例5：2-(2-氯乙氧基)乙醇的制备

用新硼酸代替实施例4中的回收硼酸，其它投料配比和反应条件与实施例4相同，精馏后得产品67.2克，气相含量98.0％，总收率67.4％(以二甘醇算)。

Claims

1.2－(2－氯乙氧基)乙醇的制备方法，以二甘醇为原料，首先在溶剂存在下与偏硼酸酐反应得到中间体偏硼酸三－（2－羟乙氧基－1－基）－乙酯，该中间体用氯化亚砜处理得到中间体偏硼酸三－（2－氯乙氧基－1－基）－乙酯，最后水解得到目标产物2－(2－氯乙氧基)乙醇；所述的溶剂为苯、甲苯或二甲苯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的偏硼酸酐由硼酸为原料脱水制得，反应在70－130℃下进行，在沸点范围为70－130℃且与水不互溶的溶剂存在下进行回流反应，所采用的方式为共沸带水，带水结束后得到的偏硼酸酐与溶剂不分离，直接在溶剂中加入二甘醇进行酯化反应。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于二甘醇与偏硼酸酐进行酯化反应时，所述的二甘醇摩尔用量为硼酸摩尔用量的0.5-0.8倍，在酯化反应结束后不分离直接进行下一步氯化反应。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于酯化反应时，所述的二甘醇摩尔用量为硼酸摩尔用量的0.55－0.65倍，反应温度在-5℃到20℃。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于氯化反应时，氯化亚砜与二甘醇的摩尔比为1.0－1.5：1，氯化反应的温度为15℃到30℃。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于氯化反应时，氯化亚砜与二甘醇的摩尔比为1.1－1.2：1。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于氯化反应结束后，向反应体系中加入水以分解硼酸酯化合物，然后过滤回收硼酸，有机层水洗后精馏即可得到目标产物2-(2-氯乙氧基)乙醇。