CN1844077A - 1－氯－2－甲基－4－烃酰氧基－2－丁烯制备方法 - Google Patents

1－氯－2－甲基－4－烃酰氧基－2－丁烯制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种维生素A衍生物重要中间体1－氯－2－甲基－4－烃酰氧基－2－丁烯的制备方法，本发明采用异戊二烯为原料进行氯醇化反应，所得产物含量高，收率高，操作简便，三废少，宜于工业化生产。

Description

1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及维生素A羧酸酯的重要中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的合成方法。
背景技术
维生素A(VA)及其衍生物是一类重要的药品，其中VA的羧酸酯类衍生物如VA乙酸酯和棕榈酸酯等广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂等；世界上各大公司的产品均以VA羧酸酯为主((化工百科全书)编辑委员会，化工百科全书，化学工业出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)。4-烃酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(以下简称五碳醛，其中R1为烃基)是以Wittig反应为特征的C15+C5路线合成VA烃基酸酯的关键中间体(Tanaka，USP 5,424,478，Process for producing Vitamin A Derivatives，[P]1995；Tanaka，et al.，JP 06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Zutter，Ulrich，Ep 648，735，Preparation of an intermediate for Vitamin A acetate，[P]1995；王兰明，北京医药，维生素A新合成工艺，[J]1992，4，10-12)，因此对五碳醛的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。
Figure A20061002661900041
从七十年代中期BASF公司的专家H.Pommer等报道了它的工业合成方法(H.Pommer，A.Nurrenbach，Pure.Appl.Chem.，Industrial synthesis of Terpenecompounds，[J]1975，43，527)至今，对于它的合成研究都没有中断，其中有很多合成方法都是由1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯(以下简称氯化物)来制备五碳醛的(Tanaka，etal.，JP 06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Ven Kataratnam，Revannuru V.，et al.，Indian IN 168，539，An improved process for the preparation of4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1988；Kaneko，Tatsuhiko，et al.，Jp.07,61,948，Preparation of α，β-unsaturated  aldehydes，[P]1995；Babler，James.H.，PCT.Int.Appl.7900，485，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，USP 4,175,204，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，J.org.chem.，Facile synthesis of 4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，a Vitamin A precursor[J]1979，44(10)，1716-17)，因此可以认为氯化物是VA合成的重要中间体。
Figure A20061002661900051
氯化物的制备主要有两种方法：Babler，JamesH.以氯丙酮为原料，先与氯乙烯的格氏试剂反应得叔醇，再酯化重排得氯化物(Babler，James.H.，PCT.Int.Appl.7900，485，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，USP 4,175,204，E-4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal，[P]1979；Babler，JamesH.，J.org.chem.，Facilesynthesis of 4-acetoxy-2-methyl-2-butenal，a Vitamin A precursor[J]1979，44(10)，1716-17)；
另一种方法是用异戊二烯和次氯酸钠进行氯醇化反应，分别得到1，2位和1，4位的加成产物，反应混合物在酸催化下与酸酐反应得氯化物(Tanaka，et al.，JP 06,329,623，Preparation of Vitamin A Derivatives，[P]1994；Kuroda，Noritaka，et al.，Jp.06,345,689，Preparation of butenal derivatives，[P]1994)。
Figure A20061002661900061
比较而言，后一种方法原料价廉易得，更有工业化价值；在氯醇化反应中，可以通CO2或滴加硫酸、盐酸或乙酸来维持pH值。但经实验验证后发现，在氯醇化反应时产物的收率和含量很差。
通常烯烃的氯醇化反应可以在氢氧化钙水悬浮液中通氯气，利用生成的活性次氯酸直接进行氯醇化((化工百科全书)编辑委员会，化工百科全书，化学工业出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)；但本发明人经实验后发现该方法的产品含量很差，可能是游离氯气及其它杂离子的存在使烯烃的双键发生了二氯加成等副反应，造成杂质增多。
因而，如能找到一种杂离子少、温和的反应体系，可能有益于反应。N-氯代异氰尿酸系列化合物(包括三氯异氰尿酸A、二氯异氰尿酸B、二氯异氰尿酸钠盐C及钾盐D或其它金属盐、带结晶水的二氯异氰尿酸钠盐或其它金属盐、一氯异氰尿酸及其金属盐等；或以上两种或两种以上化合物的复合制品及与其它物质的复合制品)是工业、公用设施、养殖业、居家民用的除垢、清洗、漂白、杀菌、消毒剂(邵明等，氯代异氰尿酸的性质及应用，日用化学工业，2000年6月第三期，P62-65)。现在这一系列化合物在有机合成上的应用也日趋广泛(钟平等，三氯异氰尿酸的合成与应用，化学试剂，2003，25(1)，15-17)。
几种主要的N-氯代异氰尿酸系列化合物结构式如下：
其中，三氯异氰尿酸A(化学名三氯三嗪三酮，商品名强氯精，分子式Cl3(CNO)3，有效氯含量约90％左右)是所有固体物质中有效氯含量最高的(包括有机物和无机物)；二氯异氰尿酸钠C(化学名三嗪三酮二氯钠，商品名优氯净-60，分子式NaCl2(CNO)3，有效氯含量约62.5％左右)；带结晶水的二氯异氰尿酸钠盐(化学名二水三嗪三酮二氯钠，商品名优氯净-56，分子式NaCl2(CNO)3.2H2O，有效氯含量约55.5％左右)等商品是最常见和广泛使用的。
N-氯代异氰尿酸系列化合物可以与水反应生成次氯酸和相应的氰尿酸衍生物，以三氯异氰尿酸为例，反应如下式：
此反应迅速完全，因此原料N-氯代异氰尿酸中所含的有效氯能够得到充分的利用。
我们尝试用N-氯代异氰尿酸系列化合物代替上述的次氯酸钠、次氯酸钙等体系进行氯醇化反应，取得了很好的效果，产率和含量都有提高；而且三废大大减少，能用于工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，研究设计一种宜于工业化的制备1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的方法。
本发明提供了一种维生素A衍生物中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的改进制备方法，该方法由异戊二烯为原料进行氯醇化反应，得到1，2位和1，4位的加成产物，反应混合物通过进一步反应(例如在酸催化下与羧酸酐反应，或与酰卤化合物反应)得氯化物。其特征在于：氯醇化反应在由N-氯代异氰尿酸系列化合物和水形成的反应体系下进行，产品的含量和收率高。
所述的中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯结构如下，
其中，R1代表的烃基的例子包括具有1至20个碳原子的饱和或不饱和烃基。其优选实例包括烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基等。其更优选的实例包括具有1至20个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、葵基、十一直到二十烷基等。其特别优选的实例是甲基或十五烷基；当R1是甲基时，可以制备维生素A乙酸酯；当R1是十五烷基时，可以制备维生素A棕榈酸酯。
本发明提供了一类有效氯含量高的原料，并进而提供杂离子少、温和的反应体系，以大大改进反应体系，提高产品的含量和收率。通常工业应用的次氯酸钠水溶液有效氯含量为10％左右，一般不高于15％；次氯酸钙(漂白粉)固体有效氯含量为30％左右；而三氯异氰尿酸有效氯含量可高达90％左右，二氯异氰尿酸钠等的有效氯含量也可达55-60％左右。
所述的反应原料N-氯代异氰尿酸系列化合物包括，如三氯异氰尿酸；二氯异氰尿酸；二氯异氰尿酸钠及其水合物；二氯异氰尿酸钾及其水合物；二氯异氰尿酸钙及其水合物；二氯异氰尿酸镁及其水合物；一氯异氰尿酸等。上述两种或多种N-氯代异氰尿酸化合物可以任意比例混合使用，有时混合使用对稳定性和氯的缓释性会有更好的效果。另外，N-氯代异氰尿酸化合物与其它组份的复合制品也有类似效果，不应视为在本专利保护范围之外。有效氯含量越高，杂离子越少，对反应越有利。
所述的酸酐为乙酸酐或丙酸酐，酰卤化合物为棕榈酸氯。
所述的反应在水存在下进行，水的用量(摩尔)与N-氯代异氰尿酸系列化合物中所含氯的摩尔比为1-50∶1，以使反应尽量充份，有效氯尽量得到利用。例如当使用三氯异氰尿酸为原料时，水的用量应为其三摩尔以上；当使用二氯异氰尿酸为原料时，水的用量应为其二摩尔以上；更多的水不受限制。
作为反应原料的水，可以一次性先加入，也可以逐渐加入或先加入一部分再逐渐加入。
作为反应原料的N-氯代异氰尿酸系列化合物，可以一次性先加入，也可以逐渐加入或先加入一部分再逐渐加入，以逐渐加入为好，有利于更好地控制反应。
所述的原料异戊二烯可以一次性先加入，也可以随着反应的进行逐渐加入。
所述的反应温度为-50℃到50℃之间，以-5℃到10℃间反应较好，温度高将使副产物大大增加，温度太低又使工业生产时达到制冷要求困难。
所述的反应可以在有机或无机溶剂的存在下进行，可以使用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯及其它各类酸酯等酯类溶剂；丙酮、丁酮、戊酮等酮类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等含卤溶剂；环己烷、正己烷等烷烃；苯、甲苯等芳烃；乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂；乙酸、甲酸等有机酸或DMF、DMSO等偶极非质子溶剂。
本发明具有以下有益效果：原料有效氯含量高，杂离子少，反应体系温和；产品的含量和收率高。副产物氰尿酸(或其衍生物如异氰尿酸钠等)可以回收利用，如下式：
Figure A20061002661900091
这样不但使成本降低，而且可以使三废的排放大大减少甚至没有三废！对工业生产有巨大价值(相比之下，用次氯酸钠作原料要产生大量含氯化钠等盐的废水；次氯酸钙作原料要产生很多含氯化钙的固体废渣)。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX 500(TMS内标)；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR。
实施例1：1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯混合物的制备
将配有温度计和固体加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)异戊二烯，100ml水和0.5g阻聚剂对苯二酚；保温0～5℃搅拌下从加料口控制温度分批加入三氯异氰尿酸(90％有效氯)，共58g(0.25mol)，约1小时加完，之后继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼15ml水洗，为松散白色粉末固体，烘干后重31克(0.24mol)。滤液合并后静置分层，有机层低于40℃减压回收未反应的异戊二烯后得粗品90g，气相分析表明产物总含量为92.5％，收率92.1％。可直接用于下步反应；水层为99.5克，下次反应套用。通过精馏可将混合物分离，纯品分别进行结构验证；1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯：IR(ν/cm-1)：3430(-CH2OH，醇类特征峰)，1640(-CH＝CH2)；δ(ppm)：1.38(s，3H，CH3)，1.93(1H，-OH)，3.55(2H，Cl-CH2-)，5.29(dd，2H，＝CH2)，5.91(1H，-CH＝)；DEPT：δ(ppm)：138.142(2H，＝CH2)，116.051(1H，-CH＝)，49.887(3H，-CH3)，21.611(2H，-CH2-Cl)；1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯：IR(ν/cm-1)：3430(-CH2OH，醇类特征峰)，1640(-C＝CH-)；δ(ppm)：1.38(s，3H，CH3)，2.15(1H，-OH)，3.55(2H，Cl-CH2-)，5.29(dd，2H，＝CH2)，5.91(1H，-CH＝)；DEPT：δ(ppm)：141.469(1H，＝CH-)，114.051(2H，-CH2-OH)，54.135(2H，-CH2-Cl)，25.488(3H，-CH3)。
实施例2：酯化重排反应制备1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基2-丁烯
在250ml三颈瓶中，加上步粗品63g(含量92.5％，0.48mol)和乙酸酐80g(0.78mol)，搅拌加入1g对甲苯磺酸，升温到60℃搅拌5小时，降至室温，加入100ml水分层，弃去上层废水，下层有机层再加100ml水洗后分层得粗品氯化物63g(含量90％)，精馏(80-90℃/1mmHg)后得无色透明液55g(含量93.5％)，收率66％。GC-MS(m/e)：127，102，84，67，43(100％)，29；IR(ν/cm-1)：1735(-OCO-，羰基)；1230(-C-O-CO-，νas)，1035(-C-O-CO-，νs)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.83(s，3H，-CH3)；2.06(s，3H，-COCH3)；4.01(2H，Cl-CH2-)；4.62(2H，＝CH2)；5.69(1H，-CH＝)；DEPT：δ(ppm)：124.019(1H，＝CH-)；62.535(2H，-OCH2-)；50.135(2H，-CH2-Cl)；21.106(3H，-CH3)；14.807(3H，-CH3)。
实施例3：物料配比，操作温度和后处理同实施例1，区别在于反应用水为实施例1中的废水层。得粗品93g，气相分析表明产物总含量为89.5％，收率92.1％。滤饼为松散白色粉末固体，烘干后重30.5克(0.236mol)，水层98克。
实施例4：物料配比，操作温度和后处理同实施例1，区别在于反应用水为实施例3中的废水层。得粗品94.5g，气相分析表明产物总含量为90.5％，收率94.6％。
实施例5：将配有温度计和固体加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)异戊二烯，20ml水，100ml甲醇和0.5g阻聚剂对苯二酚；保温0～5℃，搅拌下从加料口分批加入三氯异氰尿酸(90％有效氯)，共58g(0.25mol)，约0.5小时加完，之后继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼15ml甲醇洗，为松散白色粉末固体，烘干后重29克(0.225mol)。滤液低于40℃减压回收未反应的异戊二烯和溶剂甲醇后得粗品85g，气相分析表明产物总含量为93.5％，收率87.9％。可直接用于下步反应。
实施例6：将配有温度计和滴加漏斗的1000ml三口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)异戊二烯，20ml水和0.5g阻聚剂对苯二酚；保温0～5℃，搅拌下从滴加漏斗加入88g(0.4mol)二氯异氰尿酸钠(62％有效氯)溶于400ml水中的水溶液，约1小时加完，之后继续保温搅拌1小时，为白色悬浊液。分层，上层有机层低于40℃减压回收未反应的异戊二烯后得粗品75g，气相分析表明产物总含量为90.5％，收率75.1％，水层沉降后倾出上面清液备用。
实施例7：物料配比，操作温度和后处理同实施例6，区别在于反应用水为实施例6中的回收水层。得粗品89g，气相分析表明产物总含量为89.5％，收率87.1％。
实施例8：酯化重排反应制备1-氯-2-甲基-4-丙酰氧基-2-丁烯
在250ml三颈瓶中，加上步粗品60.5g(含量89.5％，0.45mol)和丙酸酐80g(0.62mol)，搅拌加入1g对甲苯磺酸，升温到55℃搅拌5小时，降温，加入100ml水分层，弃去上层废水，下层有机层再加100ml水洗后分层得粗品氯化物63g(含量81％)，精馏后得无色透明液45g(含量91.5％)，收率52％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(tri，3H，-CH3)；2.06(s，3H，-COCH3)；2.35(tetra，2H，-COCH2-)；4.01(2H，Cl-CH2-)；4.61(2H，＝CH2)；5.59(1H，-CH＝)。
实施例9：酯化重排反应制备1-氯-2-甲基-4-棕榈酰氧基-2-丁烯
在250ml三颈瓶中，加上步粗品60.5g(含量89.5％，0.45mol)和棕榈酰氯100g(0.36mol)，搅拌加入1g对甲苯磺酸，升温到55℃搅拌5小时，降温，加入100ml水和100ml氯仿搅拌分层，弃去上层废水，下层有机层再加100ml水洗分层后回收溶剂得粗品氯化物83g，将粗品在硅胶柱色谱分离(展开剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶99)纯化，得到54克(0.15mol)精品，收率42％。
实施例10：将配有温度计和滴加漏斗的1000ml三口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)异戊二烯，100ml乙酸乙酯、20ml水和0.5g阻聚剂对苯二酚；保温0～5℃，搅拌下从滴加漏斗加入88g(0.4mol)二氯异氰尿酸钠(62％有效氯)溶于400ml水中的水溶液，约1小时加完，之后继续保温搅拌1小时，为白色悬浊液。分层，上层有机层低于40℃减压回收未反应的异戊二烯和溶剂后得粗品78g，气相分析表明产物总含量为91.5％，收率79％。
实施例11：将配有温度计和固体加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)异戊二烯，20ml水，100ml丙酮和0.5g阻聚剂对苯二酚；保温0～5℃，搅拌下从加料口分批加入由29g(0.125mol)三氯异氰尿酸(90％有效氯)和44g(0.2mol)二氯异氰尿酸钠(62％有效氯)组成的混合物，约0.5小时加完，之后继续保温搅拌1小时，过滤，滤饼15ml丙酮洗，为松散白色粉末固体。滤液低于40℃减压回收未反应的异戊二烯和溶剂后得粗品85g，气相分析表明产物总含量为93.5％，收率87.9％。可直接用于下步反应。
实施例12：其它物料配比、操作条件同实施例11，溶剂换为由60ml四氢呋喃和60ml环己烷组成的混合液，得粗品83g，气相分析表明产物总含量为92.5％，收率84.9％。
实施例13：其它物料配比、操作条件同实施例11，溶剂换为由60mlDMF和60ml乙酸组成的混合液，反应好之后过滤，滤液倾入200ml水中，加入100ml二氯甲烷萃取分层，有机层水洗后减压回收未反应的异戊二烯和溶剂后得粗品65g，气相分析表明产物总含量为93.5％，收率67.2％。
实例14：次氯酸钠和乙酸体系下的氯醇化反应(与现有技术的对比例)
将配有温度计和两个滴加漏斗的1000ml四口瓶放入酒精冷浴中；加入68g(1mol)异戊二烯，100ml水和0.5g阻聚剂对苯二酚；在两个滴加漏斗中分别放50％的乙酸水溶液150g和10％的次氯酸钠500g，搅拌于0～5℃同时滴加两个滴加漏斗的料液，缓慢滴加的同时测pH值，保持pH值在7.5到8.5之间(可用试纸或pH计)，约三小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌1小时，静置分层。得有机层88g，气相分析表明产物总含量约为65％，而未反应的原料烯烃约为20％。将有机层低于40℃常压回收未反应的原料烯烃，得残留液76g，气相分析表明产物总含量为83％，收率52％。
实例15：次氯酸钠和硫酸体系下的氯醇化反应(与现有技术的对比例)
物料配比，操作温度和后处理同实例14，区别在于将50％的乙酸水溶液换为50％的硫酸水溶液75g，体系的pH值不断变化，开始时很难保持稳定，尽量控制在6到8.5之间。最后得粗品63g，气相分析表明产物总含量为76.1％，收率28.6％。
实例14和15表明本发明方法的收率和产品含量明显高于现有技术“次氯酸钠和酸体系的反应。”

Claims (7)

1、一种维生素A衍生物中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的制备方法，该中间体具有下式结构：
Figure A2006100266190002C1
其中，R1为烃基：甲基、乙基或十五烷基；
其特征在于：该制备方法具体包括下列步骤：
(1)由异戊二烯为原料在由N-氯代异氰尿酸系列化合物和水形成的反应体系下进行氯醇化反应，分别得到1，2位和1，4位的加成产物1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯；
(2)该反应混合物在酸催化下与酸酐或酰氯反应得1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯。
2、根据权利要求1所述的一种维生素A衍生物的中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于其中所述的反应原料N-氯代异氰尿酸系列化合物为三氯异氰尿酸、二氯异氰尿酸；二氯异氰尿酸钠及其水合物；二氯异氰尿酸钾及其水合物；二氯异氰尿酸钙及其水合物；二氯异氰尿酸镁及其水合物；一氯异氰尿酸或它们两种或多种混合物。
3、根据权利要求1所述的一种维生素A衍生物的中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于其中所述的水的摩尔量与N-氯代异氰尿酸系列化合物中所含氯的摩尔量比为50∶1～1∶1。
4、根据权利要求1所述的一种维生素A衍生物的中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于其中所述的步骤(1)反应在-50℃～50℃条件下进行。
5、根据权利要求1所述的一种维生素A衍生物的中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于其中所述的步骤(1)反应在-5℃～10℃条件下进行。
6、根据权利要求1所述的一种维生素A衍生物的中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于其中所述水的加入方式为一次性或分次加入。
7、根据权利要求1一种维生素A衍生物的中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的制备方法，其特征在于其中所述的步骤(1)反应在有机或无机溶剂的存在下进行，使用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或其它醇；乙酸甲酯、乙酸乙酯或其它酸酯；丙酮、丁酮或戊酮；二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；环己烷或正己烷；苯或甲苯；乙醚、四氢呋喃或其它醚；乙酸或甲酸或DMF、DMSO偶极非质子溶剂。
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