CN1182122C - 替米沙坦的合成新路线 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗高血压药物的活性成分--替米沙坦(III)的制备方法。采用中间体I与4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯(R＝CH3、C2H5)经亲核取代反应得替米沙坦的羧酸酯衍生物(R＝CH3、C2H5)后，再水解脱保护得目的物(III)。本发明阐述的工艺中改用甲基和乙基做保护基，4′-溴甲基联苯2-羧酸甲酯和4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯更易制备，且更稳定，与I的反应易控制，杂质少，生成IV后保护基也易脱去，收率和产品质量也相应提高，适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的抗高血压药物替米沙坦(Telmisartan)的制备方法。
替米沙坦为一种新型非肽类血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂。其结构如下：
背景技术
已有替米沙坦的合成路线主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)，I与4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯经亲核取代反应得到化合物II，II再水解为最终产物替米沙坦(III)(Ries U，Mihm G，Narr B等，J Med Chem，1993，36：4040-4051)。在该制备方法中，是先用叔丁基保护4′-溴甲基联苯-2-羧酸的羧基，再与I反应，但4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯在操作过程中，尤其在偏酸性条件下不稳定，叔丁基易脱去，使反应不易控制，杂质较多，且收率降低，不利于大规模工业生产。反应式如下：
发明内容
本发明目的是寻找一条能提高收率和产品质量，降低成本，操作简便，适合工业生产的替米沙坦的合成路线。
本发明通过如下反应实施。
本发明将原用叔丁基保护4′-溴甲基联苯-2-羧酸上的羧基改为用甲基和乙基保护4′-溴甲基联苯-2-羧酸上的羧基，它与I经亲核取代反应生成IV，最后水解脱去甲基或乙基保护基得目的物III。反应式如下所示。
本发明包括下列步骤：
(1)2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)与4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯(R＝CH3、C2H5)经亲核取代反应生成4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸酯(IV)(IVa：R＝CH3；IVb：R＝C2H5)。更具体地说，是采用有机碱(例如醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)或无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)为去酸剂，在20～100℃的温度范围内反应8～10小时，生成中间体IV。反应溶剂可选用DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷等。
(2)IV水解脱保护基得4′-[1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)，即替米沙坦。IV可在酸性条件下(例如H2SO4/水、浓盐酸/水、氢溴酸/水、浓盐酸/冰醋酸、氢溴酸/冰醋酸等)水解，反应温度可控制在室温至回流状态的范围内。IV也可在碱性条件下，更具体地说，是在无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)存在下，以C1～C5低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇)与水(醇∶水＝1～9∶9～1，V∶V)的混合溶剂或其它溶剂(例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类)与水(其它溶剂∶水＝1～9∶9～1，V∶V)的混合溶剂为溶剂，在20～160℃(以60～100℃为佳)的温度范围内反应1～10小时，水解为目的物III。
4′-[(1，4-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(IVa)和4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙酯(VIb)是合成目的物的关键中间体。
本发明具有如下优点：
4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯及4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯更易制备，且更稳定，因此与I的反应更易控制。
关键中间体IV的羧基上的甲基和乙基保护基水解时易脱去，且反应条件温和。
反应过程中减少了杂质的生成，为此收率和产品质量提高。
操作简便，适于大规模生产。
具体实施例
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实施例1 4′-[1，4-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(IVa)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯(32.0g，0.105mol)、K2CO3细粉(或如前所述其它无机碱)(41.4g，0.3mol)与DMF(或如前所述其它溶剂)(600ml)混合，常温(20～30℃)下反应10小时。将反应液倒入到冰水(1000g)中，以乙酸乙酯提取(500ml×3)，合并有机相，水洗(500ml×2)，饱和食盐水洗(500ml)。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积，搅拌下滴加石油醚至固体析出。得IVa粗品(42.9，81.3％)。可不经纯化直接用于下步反应。分析样品以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色粉末状固体。mp180～180.5℃。元素分析(C34H32N4O2)：理论值(％)：C 77.25，H 6.10，N 10.60；实测值(％)：C 77.04，H 5.98，N 10.52。1HNMR(CDCl3)：1.07(3H，t，CH2CH3)，1.89(2H，m，CH2CH2CH3)，2.75(3H，s，Ar-CH3)，2.99(2H，t，CH2CH2CH3)，3.57(3H，s，COOCH3)，3.90(3H，s，NCH3)，5.51(2H，s，ArCH2)，7.13～7.87(14H，m，ArH)。MS(EI)m/z：528(M+，基峰)，500，469，303，275，225，165，69，55。IR(cm-1)：2956.4，1704.8，1598.7，1510.0，1483.0，1446.4，1427.1，1290.2，1126.2，759.8。
实施例2 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(IVa)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯(32.0g，0.105mol)、乙醇钠(或如前所述其它有机碱)(20.4g，0.3mol)与干燥DMF(或如前所述其它溶剂)(500ml)混合，60℃反应8小时。后处理同实施例1。
实施例3 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
取上步所得IVa(26.4g，0.05mol)与冰乙酸(150ml)和浓盐酸(150ml)(或如前所述其它酸)混合，100℃反应5小时。减压浓缩去大部分混酸，余物慢慢倒入到冰(500g)中，冰水冷却下以冷的饱和K2CO3水溶液调pH至中性，析出物滤出，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(20.1g，78.4％，HPLC＞99.0％)。mp261～263℃。1HNMR(CDCl3)：1.05(3H，t，CH2CH3)，1.88(2H，m，CH2CH2CH3)，2.79(3H，s，ArCH3)，2.92(2H，t，CH2CH2CH3)，3.86(3H，s，NCH3)，5.44(2H，s，ArCH2)，7.17～7.82(14H，m，ArH)。MS(EI)m/z：515(M+1)，469(基峰)，442，303，274，165，77。
实施例4 4′-[1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IVa(26.4g，0.05mol)加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(100ml)，NaOH水溶液(或如前所述其它碱)(4M，30ml)，回流反应6小时。减压回收乙醇至余留液体积约为60ml，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(193g，75.1％)。
实施例5 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IVa(26.4g，0.05mol)加入THF(50ml)、水(50ml)(或如前所述其它混合溶剂)、三乙胺(或如前所述其它有机碱)(10.1g，0.1mol)，回流反应10小时。冷至室温，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III。
实施例6 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙酯(IVb)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯(33.5g，0.105mol)、K2CO3细粉(或如前所述其它无机碱)(41.4g，0.3mol)与DMF(或如前所述其它溶剂)(600ml)混合，80℃下反应8小时。将反应液倒入到冰水(1000g)中，以乙酸乙酯提取(500ml×3)，合并有机相，水洗(500ml×2)，饱和食盐水洗(500ml)。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积，搅拌下滴加石油醚至固体析出。得IVb粗品(43.7g，80.6％)。可不经纯化直接用于下步反应。
实施例7 4′-1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙酯(IVb)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯(33.5g，0.105mol)、乙醇钠(或如前所述其它有机碱)(20.4g，0.3mol)与干燥DMF(或如前所述其它溶剂)(500ml)混合，60℃反应8小时。后处理同实施例1。
实施例8 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
取上步所得IVb(27.1g，0.05mol)与冰乙酸(150ml)和浓盐酸(150ml)(或如前所述其它酸)混合，100℃反应5小时。减压浓缩去大部分混酸，余物慢慢倒入到冰(500g)中，冰水冷却下以冷的饱和K2CO3水溶液调pH至中性，析出物滤出，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(21.5g，83.7％)。
实施例9 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IVb(27.1g，0.05mol)加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(100ml)，NaOH水溶液(或如前所述其它碱)(4M，30ml)，回流反应5小时。减压回收乙醇至小体积，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(20.1g，78.4％)。
实施例10 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IVb(27.1g，0.05mol)加入THF(80ml)、水(30ml)(或如前所述其它混合溶剂)、三乙胺(或如前所述其它有机碱)(10.1g，0.1mol)，回流反应10小时。冷至室温，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III。
Claims (11)
1、一种由经如下结构
的化合物合成替米沙坦的合成方法，由如下步骤组成：
(a)、化合物I与4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯在有机溶剂中在有机碱或无机碱的存在下，反应温度为20-100℃，发生亲核取代反应得化合物IV；
(b)、化合物IV在酸性条件下或碱性条件下，以C1～C5低级醇与水或DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮溶剂与水混合作反应溶剂，进行水解，反应温度为20-160℃，反应1-10小时，得化合物III。
2、根据权利要求1(a)所述替米沙坦的合成方法，其特征在于亲核取代反应以有机碱为去酸剂，有机碱选自醇钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺。
3、根据权利要求1(a)所述替米沙坦的合成方法，其特征在于以无机碱为去酸剂，无机碱选自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3。
4、根据权利要求1(a)所述替米沙坦的合成方法，其特征在于亲核取代反应温度为20～100℃，反应时间为8～10小时。
5、根据权利要求1(a)所述替米沙坦的合成方法，其特征在于亲核取代反应溶剂选自DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、CHCl3或二氯乙烷。
6、根据权利要求1(b)所述替米沙坦的合成方法，其特征在于脱甲基或乙基保护基在酸性条件下进行，用H2SO4/水、浓盐酸/水、氢溴酸/水、浓盐酸/冰醋酸或氢溴酸/冰醋酸水解，水解温度为室温至回流状态之间。
7、根据权利要求1(b)所述替米沙坦的合成方法，其特征在于在碱性条件下脱甲基和乙基保护基以C1～C5低级醇与水混合溶剂或DMF、DMSO、THF、二氧六环或吡咯烷酮与水混合溶剂为溶剂，在20～160℃反应1～10小时。
8.根据权利要求1(b)所述替米沙坦的合成方法，其特征在于无机碱选自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3。
9、根据权利要求1(b)所述替米沙坦的合成方法，其特征在于有机碱选自醇钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺。
10、根据权利要求7所述替米沙坦的合成方法，其特征在于脱甲基保护基的反应溶剂为C1～C5低级醇与水的混合溶剂，其比例为醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)、DMF、DMSO、THF、二氧六环或吡咯烷酮与水作混合溶剂，其比例为溶剂∶水＝1～9∶9～1(V∶V)。
11、根据权利要求1所述替米沙坦的合成方法，其特征在于关键中间体为如下结构的化合物，其中R＝甲基或乙基。
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENCE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2007.3.11 TO 2017.3.10 Name of requester: YANCHENG CITY LVYE CHEMICAL ENGINEERING CO., LTD. Effective date: 20080924 |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Lvye Chemical Co., Ltd., Yancheng Assignor: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Contract record no.: 2008320000328 Date of cancellation: 20110825 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20041229 Termination date: 20180730 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |