CN1344712A - 替米沙坦的合成新路线 - Google Patents
替米沙坦的合成新路线 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1344712A CN1344712A CN 01126367 CN01126367A CN1344712A CN 1344712 A CN1344712 A CN 1344712A CN 01126367 CN01126367 CN 01126367 CN 01126367 A CN01126367 A CN 01126367A CN 1344712 A CN1344712 A CN 1344712A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- synthetic method
- water
- telmisartan
- described telmisartan
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- -1 Carboxylate derivatives of telmisartan Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 11
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- YXOWVPKOSRHRHH-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CBr)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXOWVPKOSRHRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QQHZAARABFGGBY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 QQHZAARABFGGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种抗高血压药物的活性成分——替米沙坦(III)的制备方法。采用中间体I与4′－溴甲基联苯－2－羧酸酯(R=CH3、C2H5)经亲核取代反应得替米沙坦的羧酸酯衍生物(R=CH3、C2H5)后,再水解脱保护得目的物(III)。本发明阐述的工艺中改用甲基和乙基做保护基,4′－溴甲基联苯－2－羧酸甲酯和4′－溴甲基联苯－2－羧酸乙酯更易制备,且更稳定,与I的反应易控制,杂质少,生成IV后保护基也易脱去,收率和产品质量也相应提高,适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的抗高血压药物替米沙坦(Telmisartan)的制备方法。
替米沙坦为一种新型非肽类血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂。其结构如下：
背景技术
已有替米沙坦的合成路线主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)，I与4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯经亲核取代反应得到化合物II，II再水解为最终产物替米沙坦(III)(Ries U，Mihm G，Narr B等，J Med Chem，1993，36：4040-4051)。在该制备方法中，是先用叔丁基保护4′-溴甲基联苯-2-羧酸的羧基，再与I反应，但4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯在操作过程中，尤其在偏酸性条件下不稳定，叔丁基易脱去，使反应不易控制，杂质较多，且收率降低，不利于大规模工业生产。反应式如下：
发明内容
本发明目的是寻找一条能提高收率和产品质量，降低成本，操作简便，适合工业生产的替米沙坦的合成路线。
本发明通过如下反应实施。
本发明将原用叔丁基保护4′-溴甲基联苯-2-羧酸上的羧基改为用甲基和乙基保护4′-溴甲基联苯-2-羧酸上的羧基，它与I经亲核取代反应生成IV，最后水解脱去甲基或乙基保护基得目的物III。反应式如下所示。
本发明包括下列步骤：
(1)2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)与4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯(R＝CH3、C2H5)经亲核取代反应生成4′-[(1，4′-二甲基2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸酯(IV)(IVa：R＝CH3；IVb：R＝C2H5)。更具体地说，是采用有机碱(例如醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)或无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)为去酸剂，在20～100℃的温度范围内反应8～10小时，生成中间体IV。反应溶剂可选用DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷等。
(2)IV水解脱保护基得4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)，即替米沙坦。IV可在酸性条件下(例如H2SO4/水、浓盐酸/水、氢溴酸/水、浓盐酸/冰醋酸、氢溴酸/冰醋酸等)水解，反应温度可控制在室温至回流状态的范围内。IV也可在碱性条件下，更具体地说，是在无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)存在下，以C1～C5低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇)与水(醇∶水＝1～9∶9～1，V∶V)的混合溶剂或其它溶剂(例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类)与水(其它溶剂∶水＝1～9∶9～1，V∶V)的混合溶剂为溶剂，在20～160℃(以60～100℃为佳)的温度范围内反应1～10小时，水解为目的物III。
4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(IVa)和4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙酯(VIb)是合成目的物的关键中间体。
本发明具有如下优点：
4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯及4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯更易制备，且更稳定，因此与I的反应更易控制。
关键中间体IV的羧基上的甲基和乙基保护基水解时易脱去，且反应条件温和。
反应过程中减少了杂质的生成，为此收率和产品质量提高。
操作简便，适于大规模生产。
具体实施例
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实施例1 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(IVa)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯(32.0g，0.105mol)、K2CO3细粉(或如前所述其它无机碱)(41.4g，0.3mol)与DMF(或如前所述其它溶剂)(600ml)混合，常温(20～30℃)下反应10小时。将反应液倒入到冰水(1000g)中，以乙酸乙酯提取(500ml×3)，合并有机相，水洗(500ml×2)，饱和食盐水洗(500ml)。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积，搅拌下滴加石油醚至固体析出。得IVa粗品(42.9g，81.3％)。可不经纯化直接用于下步反应。分析样品以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色粉末状固体。mp180～180.5℃。元素分析(C34H32N4O2)：理论值(％)：C77.25，H6.10，N10.60；实测值(％)：C77.04，H5.98，N10.52。1HNMR(CDCl3)：1.07(3H，t，CH2CH3)，1.89(2H，m，CH2CH2CH3)，2.75(3H，s，Ar-CH3)，2.99(2H，t，CH2 CH2 CH3)，3.57(3H，s，COOCH3)，3.90(3H，s，NCH3)，5.51(2H，s，ArCH2)，7.13～7.87(14H，m，ArH)。MS(EI)m/z：528(M+，基峰)，500，469，303，275，225，165，69，55。IR(cm-1)：2956.4，1704.8，1598.7，1510.0，1483.0，1446.4，1427.1，1290.2，1126.2，759.8。
实施例2 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(IVa)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯(32.0g，0.105mol)、乙醇钠(或如前所述其它有机碱)(20.4g，0.3mol)与干燥DMF(或如前所述其它溶剂)(500ml)混合，60℃反应8小时。后处理同实施例1。
实施例3 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
取上步所得IVa(26.4g，0.05mol)与冰乙酸(150ml)和浓盐酸(150ml)(或如前所述其它酸)混合，100℃反应5小时。减压浓缩去大部分混酸，余物慢慢倒入到冰(500g)中，冰水冷却下以冷的饱和K2CO3水溶液调pH至中性，析出物滤出，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(20.1g，78.4％，HPLC＞99.0％)。mp 261～263℃。1HNMR(CDCl3)：1.05(3H，t，CH2CH3)，1.88(2H，m，CH2CH2CH3)，2.79(3H，s，ArCH3)，2.92(2H，t，CH2 CH2CH3)，3.86(3H，s，NCH3)，5.44(2H，s，ArCH2)，7.17～7.82(14H，m，ArH)。MS(EI)m/z：515(M+1)，469(基峰)，442，303，274，165，77。
实施例4 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IVa(26.4g，0.05mol)加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(100ml)，NaOH水溶液(或如前所述其它碱)(4M，30ml)，回流反应6小时。减压回收乙醇至余留液体积约为60ml，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(19.3g，75.1％)。
实施例5 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IVa(26.4g，0.05mol)加入THF(50ml)、水(50ml)(或如前所述其它混合溶剂)、三乙胺(或如前所述其它有机碱)(10.1g，0.1mol)，回流反应10小时。冷至室温，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III。
实施例6 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙酯(IVb)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯(33.5g，0.105mol)、K2CO3细粉(或如前所述其它无机碱)(41.4g，0.3mol)与DMF(或如前所述其它溶剂)(600ml)混合，80℃下反应8小时。将反应液倒入到冰水(1000g)中，以乙酸乙酯提取(500ml×3)，合并有机相，水洗(500ml×2)，饱和食盐水洗(500ml)。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积，搅拌下滴加石油醚至固体析出。得Nb粗品(43.7g，80.6％)。可不经纯化直接用于下步反应。
实施例7 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙酯(IVb)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯(33.5g，0.105mol)、乙醇钠(或如前所述其它有机碱)20.4g，0.3mol)与干燥DMF(或如前所述其它溶剂)(500ml)混合，60℃反应8小时。后处理同实施例1。
实施例8 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
取上步所得IVb(27.1g，0.05mol)与冰乙酸(150ml)和浓盐酸(150ml)(或如前所述其它酸)混合，100℃反应5小时。减压浓缩去大部分混酸，余物慢慢倒入到冰(500g)中，冰水冷却下以冷的饱和K2CO3水溶液调pH至中性，析出物滤出，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(21.5g，83.7％)。
实施例9 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]2-羧酸(III)
IVb(27.1g，0.05mol)加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(100ml)，NaOH水溶液(或如前所述其它碱)(4M，30ml)，回流反应5小时。减压回收乙醇至小体积，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(20.1g，78.4％)。
实施例10 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IVb(27.1g，0.05mol)加入THF(80ml)、水(30ml)(或如前所述其它混合溶剂)、三乙胺(或如前所述其它有机碱)(10.1g，0.1mol)，回流反应10小时。冷至室温，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III。
Claims (12)
1、一种由经如下结构的化合物合成替米沙坦制备方法步骤如下：
2、根据权利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于关键中间体为如下结构的化合物：
3、根据权利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于关键中间体4′-[(1，4′-二甲基2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸酯(R＝CH3、C2H5)由2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑与4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯(R＝CH3、C2H5)在有机碱或无机碱的存在下，在反应溶剂中、一定温度下，进行数小时的亲核取代反应获得。
4、根据权利要求3所述替米沙坦合成方法其特征在于亲核取代反应以有机碱为去酸剂，有机碱为醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺。
5、根据权利要求3所述替米沙坦合成方法其特征在于无机碱去酸剂，无机碱为NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
6、根据权利要求3所述替米沙坦合成方法其特征在于亲核取代反应温度为20～100℃，反应时间为8～10小时。
7、根据权利要求3所述替米沙坦合成方法其特征在于亲核取代反应溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷。
8、根据权利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于脱甲基和乙基保护基在酸性条件下进行，可用H2SO4/水、浓盐酸/水、氢溴酸/水、浓盐酸/冰醋酸、氢溴酸/冰醋酸水解，水解温度为室温至回流状态之间。
9、根据权利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于在碱性条件下脱甲基和乙基保护基以C1～C5低级醇与水混合溶剂或其他溶剂与水混合溶剂为溶剂，在20～160℃反应1～10小时。
10.根据权利要求9所述替米沙坦合成方法其特征在于无机碱为NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
11、据权利要求9所述替米沙坦合成方法其特征在于有机碱为醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺。
12、根据权利要求9所述替米沙坦合成方法其特征在于脱甲基保护基的反应溶剂为C1～C5低级醇与水的混合溶剂，其比例为醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)，或DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类等其他溶剂与水的混合溶剂，其比例为其他溶剂∶水＝1～9∶9～1(V∶V)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011263679A CN1182122C (zh) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | 替米沙坦的合成新路线 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011263679A CN1182122C (zh) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | 替米沙坦的合成新路线 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1344712A true CN1344712A (zh) | 2002-04-17 |
| CN1182122C CN1182122C (zh) | 2004-12-29 |
Family
ID=4666386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB011263679A Expired - Fee Related CN1182122C (zh) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | 替米沙坦的合成新路线 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1182122C (zh) |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006044648A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing telmisartan |
| WO2007010558A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Matrix Laboratories Limited | A process for the preparation of telmisartan |
| EP1805146A2 (en) | 2004-10-18 | 2007-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing telmisartan |
| CN100460396C (zh) * | 2007-03-08 | 2009-02-11 | 杭州盛美医药科技开发有限公司 | 替米沙坦的中间体及其制备与应用 |
| WO2009123483A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for preparation of telmisartan |
| EP2123648A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-25 | Chemo Ibérica, S.A. | A process for the preparation of Telmisartan. |
| WO2010018441A3 (en) * | 2008-08-11 | 2010-04-08 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of substantially pure telmisartan |
| CN101550107B (zh) * | 2009-04-02 | 2011-01-12 | 宁波九胜创新医药科技有限公司 | 一种替米沙坦的制备方法 |
| CN102093297A (zh) * | 2011-01-28 | 2011-06-15 | 海南美兰史克制药有限公司 | 替米沙坦化合物及其新制法 |
| JP2011153080A (ja) * | 2010-01-26 | 2011-08-11 | Dnp Fine Chemicals Fukushima Co Ltd | テルミサルタンアルキルエステルの製造法 |
| WO2012028925A2 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Ogene Systems (I) Pvt Ltd | An improved process for the preparation of telmisartan |
| CN101891735B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-07-18 | 北京理工大学 | 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途 |
| CN102731407A (zh) * | 2012-07-04 | 2012-10-17 | 宁波九胜创新医药科技有限公司 | 一种制备替米沙坦的方法 |
| CN101743228B (zh) * | 2007-07-03 | 2014-01-29 | 新梅斯托克尔卡托瓦纳兹德拉韦尔公司 | 替米沙坦的制备方法 |
| US8691999B2 (en) * | 2004-05-11 | 2014-04-08 | Cipla Limited | Process for the preparation of telmisartan |
| CN105399627A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-03-16 | 威特(湖南)药业有限公司 | 4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法 |
-
2001
- 2001-07-30 CN CNB011263679A patent/CN1182122C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8691999B2 (en) * | 2004-05-11 | 2014-04-08 | Cipla Limited | Process for the preparation of telmisartan |
| JP2008503595A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-02-07 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | テルミサルタンの調製方法 |
| US7501448B2 (en) | 2004-10-15 | 2009-03-10 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing telmisartan |
| WO2006044648A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing telmisartan |
| EP1805146A2 (en) | 2004-10-18 | 2007-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing telmisartan |
| EP1805146A4 (en) * | 2004-10-18 | 2009-01-14 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TELMISARTAN |
| WO2007010558A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Matrix Laboratories Limited | A process for the preparation of telmisartan |
| CN100460396C (zh) * | 2007-03-08 | 2009-02-11 | 杭州盛美医药科技开发有限公司 | 替米沙坦的中间体及其制备与应用 |
| CN101743228B (zh) * | 2007-07-03 | 2014-01-29 | 新梅斯托克尔卡托瓦纳兹德拉韦尔公司 | 替米沙坦的制备方法 |
| WO2009123483A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for preparation of telmisartan |
| EP2123648A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-25 | Chemo Ibérica, S.A. | A process for the preparation of Telmisartan. |
| WO2010018441A3 (en) * | 2008-08-11 | 2010-04-08 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of substantially pure telmisartan |
| CN101550107B (zh) * | 2009-04-02 | 2011-01-12 | 宁波九胜创新医药科技有限公司 | 一种替米沙坦的制备方法 |
| CN101891735B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-07-18 | 北京理工大学 | 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途 |
| JP2011153080A (ja) * | 2010-01-26 | 2011-08-11 | Dnp Fine Chemicals Fukushima Co Ltd | テルミサルタンアルキルエステルの製造法 |
| WO2012028925A2 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Ogene Systems (I) Pvt Ltd | An improved process for the preparation of telmisartan |
| CN102093297B (zh) * | 2011-01-28 | 2012-08-01 | 海南美兰史克制药有限公司 | 替米沙坦化合物及其制法 |
| CN102093297A (zh) * | 2011-01-28 | 2011-06-15 | 海南美兰史克制药有限公司 | 替米沙坦化合物及其新制法 |
| CN102731407A (zh) * | 2012-07-04 | 2012-10-17 | 宁波九胜创新医药科技有限公司 | 一种制备替米沙坦的方法 |
| CN105399627A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-03-16 | 威特(湖南)药业有限公司 | 4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1182122C (zh) | 2004-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1344712A (zh) | 替米沙坦的合成新路线 | |
| CN101343278B (zh) | 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法 | |
| CN100460396C (zh) | 替米沙坦的中间体及其制备与应用 | |
| CN1204125C (zh) | 坎地沙坦酯的合成新路线 | |
| CN100522953C (zh) | 一种缬沙坦的新合成方法 | |
| CN100410230C (zh) | 1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯制备方法 | |
| WO2015078235A1 (zh) | 一种美托咪定中间体的制备方法 | |
| CN101563312A (zh) | 阿塞那平合成中间体的制备方法 | |
| CN1204124C (zh) | 替米沙坦的一种制备路线 | |
| CN101402573B (zh) | 双羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用 | |
| CN115197261B (zh) | 噁二氮杂硼衍生物的合成方法 | |
| CN101475471A (zh) | 1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的改进合成方法 | |
| CN102267934A (zh) | 一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法 | |
| CN110734364B (zh) | 一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法 | |
| CN102976949A (zh) | 一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法 | |
| CN102702278B (zh) | 一种丙叉克林霉素的合成方法 | |
| CN102206187B (zh) | 6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶及其类似物的合成方法 | |
| CN107325092B (zh) | 一种阿奇沙坦的制备新工艺 | |
| CN1986548B (zh) | N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-[2,2,1]庚烷连续合成的工业化制备方法 | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| CN118047762B (zh) | 一种利扎曲普坦ep杂质c的制备方法 | |
| CN112824379B (zh) | 一种(e)-3-芳基-3-(2-甲基肼基)丙酸酯类化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2013119518A (ja) | （ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルの製造方法 | |
| JP3420321B2 (ja) | ２，４，５−トリハロゲノ−３−メチル安息香酸の製造方法 | |
| CN101624381A (zh) | 一种4,5-二氢-3-羟基异噁唑类衍生物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Lvye Chemical Co., Ltd., Yancheng Assignor: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Contract fulfillment period: 2007.3.11 to 2017.3.10 Contract record no.: 2008320000328 Denomination of invention: Synthesis path of Timisatem Granted publication date: 20041229 License type: Exclusive license Record date: 2008.9.24 |
|
| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENCE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2007.3.11 TO 2017.3.10 Name of requester: YANCHENG CITY LVYE CHEMICAL ENGINEERING CO., LTD. Effective date: 20080924 |
|
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Lvye Chemical Co., Ltd., Yancheng Assignor: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Contract record no.: 2008320000328 Date of cancellation: 20110825 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20041229 Termination date: 20180730 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |