CN1344712A - 替米沙坦的合成新路线 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗高血压药物的活性成分——替米沙坦(III)的制备方法。采用中间体I与4′－溴甲基联苯－2－羧酸酯(R=CH3、C2H5)经亲核取代反应得替米沙坦的羧酸酯衍生物(R=CH3、C2H5)后,再水解脱保护得目的物(III)。本发明阐述的工艺中改用甲基和乙基做保护基,4′－溴甲基联苯－2－羧酸甲酯和4′－溴甲基联苯－2－羧酸乙酯更易制备,且更稳定,与I的反应易控制,杂质少,生成IV后保护基也易脱去,收率和产品质量也相应提高,适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的抗高血压药物替米沙坦(Telmisartan)的制备方法。
替米沙坦为一种新型非肽类血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂。其结构如下：
背景技术
已有替米沙坦的合成路线主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)，I与4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯经亲核取代反应得到化合物II，II再水解为最终产物替米沙坦(III)(Ries U，Mihm G，Narr B等，J Med Chem，1993，36：4040-4051)。在该制备方法中，是先用叔丁基保护4′-溴甲基联苯-2-羧酸的羧基，再与I反应，但4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯在操作过程中，尤其在偏酸性条件下不稳定，叔丁基易脱去，使反应不易控制，杂质较多，且收率降低，不利于大规模工业生产。反应式如下：
发明内容
本发明目的是寻找一条能提高收率和产品质量，降低成本，操作简便，适合工业生产的替米沙坦的合成路线。
本发明通过如下反应实施。
本发明将原用叔丁基保护4′-溴甲基联苯-2-羧酸上的羧基改为用甲基和乙基保护4′-溴甲基联苯-2-羧酸上的羧基，它与I经亲核取代反应生成IV，最后水解脱去甲基或乙基保护基得目的物III。反应式如下所示。
本发明包括下列步骤：
(1)2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)与4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯(R＝CH3、C2H5)经亲核取代反应生成4′-[(1，4′-二甲基2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸酯(IV)(IVa：R＝CH3；IVb：R＝C2H5)。更具体地说，是采用有机碱(例如醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)或无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)为去酸剂，在20～100℃的温度范围内反应8～10小时，生成中间体IV。反应溶剂可选用DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷等。
(2)IV水解脱保护基得4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)，即替米沙坦。IV可在酸性条件下(例如H2SO4/水、浓盐酸/水、氢溴酸/水、浓盐酸/冰醋酸、氢溴酸/冰醋酸等)水解，反应温度可控制在室温至回流状态的范围内。IV也可在碱性条件下，更具体地说，是在无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)存在下，以C1～C5低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇)与水(醇∶水＝1～9∶9～1，V∶V)的混合溶剂或其它溶剂(例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类)与水(其它溶剂∶水＝1～9∶9～1，V∶V)的混合溶剂为溶剂，在20～160℃(以60～100℃为佳)的温度范围内反应1～10小时，水解为目的物III。
4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(IVa)和4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙酯(VIb)是合成目的物的关键中间体。
本发明具有如下优点：
4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯及4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯更易制备，且更稳定，因此与I的反应更易控制。
关键中间体IV的羧基上的甲基和乙基保护基水解时易脱去，且反应条件温和。
反应过程中减少了杂质的生成，为此收率和产品质量提高。
操作简便，适于大规模生产。
具体实施例
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实施例1 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(IVa)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯(32.0g，0.105mol)、K2CO3细粉(或如前所述其它无机碱)(41.4g，0.3mol)与DMF(或如前所述其它溶剂)(600ml)混合，常温(20～30℃)下反应10小时。将反应液倒入到冰水(1000g)中，以乙酸乙酯提取(500ml×3)，合并有机相，水洗(500ml×2)，饱和食盐水洗(500ml)。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积，搅拌下滴加石油醚至固体析出。得IVa粗品(42.9g，81.3％)。可不经纯化直接用于下步反应。分析样品以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色粉末状固体。mp180～180.5℃。元素分析(C34H32N4O2)：理论值(％)：C77.25，H6.10，N10.60；实测值(％)：C77.04，H5.98，N10.52。1HNMR(CDCl3)：1.07(3H，t，CH2CH3)，1.89(2H，m，CH2CH2CH3)，2.75(3H，s，Ar-CH3)，2.99(2H，t，CH2 CH2 CH3)，3.57(3H，s，COOCH3)，3.90(3H，s，NCH3)，5.51(2H，s，ArCH2)，7.13～7.87(14H，m，ArH)。MS(EI)m/z：528(M+，基峰)，500，469，303，275，225，165，69，55。IR(cm-1)：2956.4，1704.8，1598.7，1510.0，1483.0，1446.4，1427.1，1290.2，1126.2，759.8。
实施例2 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯(IVa)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯(32.0g，0.105mol)、乙醇钠(或如前所述其它有机碱)(20.4g，0.3mol)与干燥DMF(或如前所述其它溶剂)(500ml)混合，60℃反应8小时。后处理同实施例1。
实施例3 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
取上步所得IVa(26.4g，0.05mol)与冰乙酸(150ml)和浓盐酸(150ml)(或如前所述其它酸)混合，100℃反应5小时。减压浓缩去大部分混酸，余物慢慢倒入到冰(500g)中，冰水冷却下以冷的饱和K2CO3水溶液调pH至中性，析出物滤出，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(20.1g，78.4％，HPLC＞99.0％)。mp 261～263℃。1HNMR(CDCl3)：1.05(3H，t，CH2CH3)，1.88(2H，m，CH2CH2CH3)，2.79(3H，s，ArCH3)，2.92(2H，t，CH2 CH2CH3)，3.86(3H，s，NCH3)，5.44(2H，s，ArCH2)，7.17～7.82(14H，m，ArH)。MS(EI)m/z：515(M+1)，469(基峰)，442，303，274，165，77。
实施例4 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IVa(26.4g，0.05mol)加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(100ml)，NaOH水溶液(或如前所述其它碱)(4M，30ml)，回流反应6小时。减压回收乙醇至余留液体积约为60ml，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(19.3g，75.1％)。
实施例5 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IVa(26.4g，0.05mol)加入THF(50ml)、水(50ml)(或如前所述其它混合溶剂)、三乙胺(或如前所述其它有机碱)(10.1g，0.1mol)，回流反应10小时。冷至室温，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III。
实施例6 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙酯(IVb)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯(33.5g，0.105mol)、K2CO3细粉(或如前所述其它无机碱)(41.4g，0.3mol)与DMF(或如前所述其它溶剂)(600ml)混合，80℃下反应8小时。将反应液倒入到冰水(1000g)中，以乙酸乙酯提取(500ml×3)，合并有机相，水洗(500ml×2)，饱和食盐水洗(500ml)。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积，搅拌下滴加石油醚至固体析出。得Nb粗品(43.7g，80.6％)。可不经纯化直接用于下步反应。
实施例7 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙酯(IVb)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯(33.5g，0.105mol)、乙醇钠(或如前所述其它有机碱)20.4g，0.3mol)与干燥DMF(或如前所述其它溶剂)(500ml)混合，60℃反应8小时。后处理同实施例1。
实施例8 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
取上步所得IVb(27.1g，0.05mol)与冰乙酸(150ml)和浓盐酸(150ml)(或如前所述其它酸)混合，100℃反应5小时。减压浓缩去大部分混酸，余物慢慢倒入到冰(500g)中，冰水冷却下以冷的饱和K2CO3水溶液调pH至中性，析出物滤出，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(21.5g，83.7％)。
实施例9 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]2-羧酸(III)
IVb(27.1g，0.05mol)加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(100ml)，NaOH水溶液(或如前所述其它碱)(4M，30ml)，回流反应5小时。减压回收乙醇至小体积，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(20.1g，78.4％)。
实施例10 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IVb(27.1g，0.05mol)加入THF(80ml)、水(30ml)(或如前所述其它混合溶剂)、三乙胺(或如前所述其它有机碱)(10.1g，0.1mol)，回流反应10小时。冷至室温，滴加盐酸(1∶1)至pH中性。有固体析出，过滤，水洗，得III。
Claims (12)
1、一种由经如下结构的化合物合成替米沙坦制备方法步骤如下：
2、根据权利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于关键中间体为如下结构的化合物：
3、根据权利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于关键中间体4′-[(1，4′-二甲基2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸酯(R＝CH3、C2H5)由2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑与4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯(R＝CH3、C2H5)在有机碱或无机碱的存在下，在反应溶剂中、一定温度下，进行数小时的亲核取代反应获得。
4、根据权利要求3所述替米沙坦合成方法其特征在于亲核取代反应以有机碱为去酸剂，有机碱为醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺。
5、根据权利要求3所述替米沙坦合成方法其特征在于无机碱去酸剂，无机碱为NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
6、根据权利要求3所述替米沙坦合成方法其特征在于亲核取代反应温度为20～100℃，反应时间为8～10小时。
7、根据权利要求3所述替米沙坦合成方法其特征在于亲核取代反应溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷。
8、根据权利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于脱甲基和乙基保护基在酸性条件下进行，可用H2SO4/水、浓盐酸/水、氢溴酸/水、浓盐酸/冰醋酸、氢溴酸/冰醋酸水解，水解温度为室温至回流状态之间。
9、根据权利要求1所述替米沙坦合成方法其特征在于在碱性条件下脱甲基和乙基保护基以C1～C5低级醇与水混合溶剂或其他溶剂与水混合溶剂为溶剂，在20～160℃反应1～10小时。
10.根据权利要求9所述替米沙坦合成方法其特征在于无机碱为NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
11、据权利要求9所述替米沙坦合成方法其特征在于有机碱为醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺。
12、根据权利要求9所述替米沙坦合成方法其特征在于脱甲基保护基的反应溶剂为C1～C5低级醇与水的混合溶剂，其比例为醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)，或DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类等其他溶剂与水的混合溶剂，其比例为其他溶剂∶水＝1～9∶9～1(V∶V)。
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Assignee: Lvye Chemical Co., Ltd., Yancheng Assignor: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Contract fulfillment period: 2007.3.11 to 2017.3.10 Contract record no.: 2008320000328 Denomination of invention: Synthesis path of Timisatem Granted publication date: 20041229 License type: Exclusive license Record date: 2008.9.24 |
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Lvye Chemical Co., Ltd., Yancheng Assignor: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Contract record no.: 2008320000328 Date of cancellation: 20110825 |
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