JP2011153080A - テルミサルタンアルキルエステルの製造法 - Google Patents

テルミサルタンアルキルエステルの製造法 Download PDF

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Abstract

【課題】高品質なテルミサルタンアルキルエステルの安定的且つ効率的な製造法を提供する。
【解決手段】2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルの溶液を逐次添加することで不純物の少ないテルミサルタンアルキルエステルを効率良く製造することができる。
【選択図】なし

Description

本発明はテルミサルタンアルキルエステルの製造法に関する。

テルミサルタンは4’−〔2−n−プロピル−4−メチル−6−(1−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール−1−イルメチル〕ビフェニル−2−カルボン酸(CAS登録番号144701−48−4)についての通常の化学名である。テルミサルタンはアンジオテンシンII受容体拮抗薬として優れた降圧作用を有することが知られており、その分子構造は、下記I’により表される:

特許文献1にはテルミサルタンを製造するのにテルミサルタンアルキルエステルが有用であることが示され、またその製造方法も開示されている。しかしながら得られるテルミサルタンアルキルエステルの品質については触れられていない。

特許文献2は1H−ベンゾイミダゾール−2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2’イル)にメチル−4−(ブロモメチル)ビフェニル−2−カルボン酸を一括して添加することを含むテルミサルタンの製造方法を開示している。

特表2008−503595号公報 特表2007−537222号公報

本発明者らが特許文献1の製造方法を実施したところ、テルミサルタンアルキルエステルを得ることができたが、生成物の純度が悪く工業的に満足できる製造方法ではなかった。また、特許文献2のテルミサルタンの製造方法も工業的に満足できるものではない。

本発明の目的は、高品質なテルミサルタンアルキルエステルの安定的且つ効率的な製造法を提供することにある。

テルミサルタンアルキルエステルの製造において、2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することで不純物の少ないテルミサルタンアルキルエステルを効率良く製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下の手段によって達成される。

(1)式II
で表される2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、式III

(式中、Rは直鎖または分岐鎖のC1〜4アルキルである)
で表される4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することを特徴とする式I

(式中、Rは前記と同義である)
で表されるテルミサルタンアルキルエステルの製造法。

(2)テルミサルタンアルキルエステル形成後、反応液を水及び酸と混合して酸性化し、水非混和性有機溶媒で前記反応液を洗浄することを特徴とする(1)に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。

(3)極性非プロトン性溶媒としてN−メチルピロリドンを使用することを特徴とする(1)または(2)に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
(4)塩基としてアルカリ金属アルコラートを使用することを特徴とする(1)〜(3)のいずれかに記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。

本発明によれば、高品質なテルミサルタンアルキルエステルを安定的且つ効率的に製造できる。

以下、本発明を詳細に説明する。
2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することで高品質なテルミサルタンアルキルエステルを安定的且つ効率的に製造することができる。

本発明において、2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールと塩基の混合時に使用する溶媒は、極性非プロトン性溶媒または複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。

極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはN−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドが好ましく、N−メチルピロリドンがさらに好ましい。

2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールと塩基の混合時に使用する溶媒の使用量は特に限定されないが、2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールの重量に対して1〜20倍重量が好ましい。

塩基としては有機塩基及び無機塩基のいずれも使用することができる。例えば、第3級ブトキシカリウム、第3級ブトキシナトリウム、エトキシナトリウム、メトキシナトリウムなどのアルカリ金属アルコラートや水素化ナトリウムなどの金属水素化合物などが挙げられる。本発明においてはアルカリ金属アルコラートが好ましく使用される。

塩基の使用量としては2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールに対して0.9〜1.5当量が好ましく、さらに好ましくは1.0〜1.2当量である。

本発明における4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルの逐次添加とは、一括して添加しないことであり、連続的に滴下する方法や、多段階に分割して断続的に添加する方法のいずれでもよい。

4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加する方法としては4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルそのものを数回に分ける方法、または4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルを溶媒に溶解した溶液として滴下する方法があるが、溶液として加える方法が操作性の観点から好ましい。4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルの溶液は4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルを溶媒に溶解して調製できる。

4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルを連続的に滴下する場合には2分〜12時間、特に2分〜120分かけて滴下することが好ましい。一方、数回に分けて添加する場合には、2〜30回、特に2〜10回に分けて添加することが好ましい。

4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルの使用量は2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールに対して0.9〜1.5当量が好ましく、さらに好ましくは1.0〜1.2当量である。

4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルの溶液の調製に使用する溶媒は極性非プロトン性溶媒または複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。

極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはN−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドが好ましく、N−メチルピロリドンがさらに好ましい。

2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒(複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物でも良い)及び塩基を混合する温度は―50℃〜50℃が好ましく、―10℃〜10℃がさらに好ましい。

4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加する温度は―50℃〜50℃が好ましく、―10℃〜10℃がさらに好ましい。

4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加した後、攪拌させることでテルミサルタンアルキルエステルが生成する。テルミサルタンアルキルエステルが生成した反応液に水非混和性有機溶媒及び水を加え反応を停止させることができる。また、水非混和性有機溶媒及び水に反応液を加えて反応を停止してもよい。

水非混和性有機溶媒としては、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、エーテルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、メチルブチルケトン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。また、これらの溶媒の組合せも好適である。

反応後に水非混和性有機溶媒及び水を添加し反応を停止させた後、酸を加え酸性化しテルミサルタンアルキルエステルを水層に溶解せしめることができる。テルミサルタンアルキルエステルが溶解した酸性水溶液と有機層を分離し、水層を有機溶媒で洗浄してもよい。

加える酸としては無機酸または有機酸が使用され、無機酸としては塩酸、硝酸、リン酸、硫酸などが挙げられ、有機酸としてはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられるが、安価で入手容易な塩酸が好ましい。

テルミサルタンアルキルエステルが溶解した酸性水溶液を前述の水非混和性有機溶媒で洗浄することを繰り返し、反応時に生成した不純物を効率よく除去することができ、さらにテルミサルタンアルキルエステルが溶解した酸性水溶液を塩基で中和することで、テルミサルタンアルキルエステルを前記の水非混和性有機溶媒に抽出することができる。

テルミサルタンアルキルエステルの有機溶媒抽出物を濃縮することでテルミサルタンアルキルエステルの固体を得ることができ、この固体を溶媒によって再結晶しさらに精製しても良い。

再結晶に使用する溶媒は、極性非プロトン性溶媒、複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物、または極性非プロトン性溶媒と無極性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つかの特定の溶媒の例としてはN−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。

無極性溶媒としては脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、エーテルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つかの特定の溶媒の例としてはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、メチルブチルケトン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。また、これらの溶媒の組合せも好適である。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。

実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積%を用いたものであり純度の指標とした。

カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に粒子径が5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:移動相Aと移動相Bのグラジエント

移動相A:リン酸二水素カリウム2.0gとペンタンスルホン酸ナトリウム1水和物3.8gを水に溶解し、薄いリン酸でpH3.0に調製し水で1,000mlに希釈
移動相B:メタノール200mLとアセトニトリル800mLを混合
流速:1.0mL/min
検出波長:230nm

実施例1 テルミサルタンメチルエステルの合成
メカニカルスターラー及び温度計を備えた500mLの4口フラスコに2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール30.0g(98.6mmol)、N−メチルピロリドン124g及びカリウムtert−ブトキシド11.1g(98.9mmol)を投入し攪拌を開始した。4口フラスコを氷水で冷却しながら、4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル33.1g(108.5mmol)をN−メチルピロリドン124gに溶解した溶液を内温0〜10℃で25分かけて滴下した。滴下後、内温0〜10℃で3時間攪拌した。反応液をサンプリングしてHPLC分析した結果、2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールは検出されず、82.5%が4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルであった。メカニカルスターラーを備えた1000mLの4口フラスコに水150g及びトルエン130gを投入し攪拌しながら、500mLの4口フラスコの反応液を滴下した。35%塩酸30gを加え水層を酸性化し、有機層と水層に分離した。水層にトルエン209g及び25%水酸化ナトリウム水溶液46gを加え、水層をアルカリ性とし、有機層と水層に分離した。500mLの分液ロートに水層とトルエン78gを投入し抽出し、有機層と水層に分離した。有機層を合わせ濃縮し、4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルの粗体63.3gを得た。この粗体はトルエンを約13.5g含み、目的物の含量は49.8g(収率95.6%)であった。
H−NMR(d−DMSO):δ1.0(t,3H),1.8(m,2H),2.7(s,3H),2.9(t,2H),3.5(s,3H),3.8(s,3H),5.6(s,2H),7.2−7.8(m,14H)
HPLC:94.0%

実施例2 テルミサルタンメチルエステルの精製
100mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルの粗体21.1g(トルエンを約4.5g含み、含量は16.6g、31.4mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド16.4gを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら95℃に加温し、結晶を分散させた。室温にて一夜攪拌し、15℃まで冷却した後、濾過した。得られた湿結晶を乾燥し4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル13.7g(収率82.5%)を得た。
H−NMR(d−DMSO):δ1.0(t,3H),1.8(m,2H),2.7(s,3H),2.9(t,2H),3.5(s,3H),3.8(s,3H),5.6(s,2H),7.2−7.8(m,14H)
HPLC:99.0%

実施例3 テルミサルタンメチルエステルの精製
100mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルの粗体21.1g(トルエンを約4.5g含み、含量は16.6g、31.4mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド8.2gを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら95℃に加温し、結晶を分散させた。アセトニトリル6.8gを加え、室温にて攪拌し、濾過した。得られた湿結晶を乾燥し4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル14.4g(収率86.7%)を得た。
HPLC:98.7%

実施例4 テルミサルタンの合成
100mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル5.0g(9.5mmol)、エタノール23.7g、水2.5g及び25%水酸化ナトリウム水溶液2.3gを投入した。マグネチックスターラーで攪拌しながら3時間還流した。室温まで冷却し、酢酸1.1g及び水10gを加えスラリーを調製した。スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン4.4g(収率90.4%)を得た。

実施例5 テルミサルタンの精製
100mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルから合成したテルミサルタン5.0g(9.7mmol)、エタノール39.5g及び25%アンモニア水溶液1.0gを投入した。マグネチックスターラーで攪拌しながら酢酸1.2gと水10.0gの混合液を滴下した。1時間氷水冷却した後、スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン4.2g(収率86.3%)を得た。

実施例6 テルミサルタンの精製
メカニカルスターラー及び温度計を備えた500mLの4口フラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルから合成したテルミサルタン30.0g(58.3mmol)、エタノール225.2g及び25%アンモニア水溶液5.9gを投入した。攪拌しながら液温を35℃に温め、結晶を溶解させ、フィルター(孔径1ミクロン)を通し、除埃濾過した。フィルターをエタノール11.9gで洗浄し、洗液と濾液を合わせ、メカニカルスターラー及び温度計を備えた500mLの4口フラスコに投入した。攪拌しながら液温を60℃に温め、酢酸7.0gと水60.0gの混合液を滴下した。1時間氷水冷却した後、スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン27.8g(収率92.7%)を得た。

実施例7 テルミサルタンの精製
100mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルから合成したテルミサルタン5.0g(9.7mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド47.2gを投入し、攪拌しながら92℃に加温し溶解した。室温まで冷却し、1.5時間氷水冷却した後、スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン3.9g(収率78.0%)を得た。

実施例8 テルミサルタンtert−ブチルエステルの合成
100mLのフラスコに2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール1.0g(3.3mmol)、N−メチルピロリドン4.1g及びカリウムtert−ブトキシド0.4g(3.6mmol)を投入しマグネチックスターラーにて攪拌を開始した。10℃以下に冷却しながら、4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸tert−ブチルエステル1.2g(3.5mmol)をN−メチルピロリドン4.1gに溶解した溶液を2時間かけて滴下した。滴下後、内温0〜10℃で2時間攪拌した。反応液をサンプリングし液体クロマトグラフィー分析した結果、2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールは検出されず、4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸tert−ブチルエステルが86.0%(面積百分率)生成していた。

実施例9 テルミサルタンメチルエステルの合成
100mLのフラスコに2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール1.0g(3.3mmol)、N−メチルピロリドン4.1g及び28%ナトリウムメトキシド0.6g(3.3mmol)を投入しマグネチックスターラーにて攪拌を開始した。4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル1.1g(3.6mmol)をN−メチルピロリドン4.1gに溶解した溶液を内温0〜10℃で2分かけて滴下した。滴下後、室温で一夜攪拌した。反応液をサンプリングし液体クロマトグラフィー分析した結果、2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールは検出されず、4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルが81.7%(面積百分率)生成していた。

実施例10 テルミサルタンメチルエステルの精製
50mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル2.0g(6.6mmol)及びメタノール8.0gを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら66℃に加温した。攪拌しながら10℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル1.5g(収率75.0%)を得た。

実施例11 テルミサルタンメチルエステルの精製
50mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル2.0g(6.6mmol)及びエタノール8.0gを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら80℃に加温した。攪拌しながら10℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル1.7g(収率85.0%)を得た。

実施例12 テルミサルタンメチルエステルの精製
50mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル2.0g(6.6mmol)及びアセトニトリル7.8gを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら82℃に加温した。攪拌しながら10℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル1.8g(収率90.0%)を得た。

実施例13 テルミサルタンメチルエステルの精製
50mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル2.0g(6.6mmol)及びアセトン7.9gを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら56℃に加温した。攪拌しながら10℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル1.8g(収率90.0%)を得た。

実施例14 テルミサルタンメチルエステルの精製
50mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル2.0g(6.6mmol)及び酢酸エチル8.9gを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら78℃に加温した。攪拌しながら10℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル1.9g(収率95.0%)を得た。

実施例15 テルミサルタンメチルエステルの精製
50mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル2.0g(6.6mmol)及び酢酸イソプロピル8.8gを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら80℃に加温した。攪拌しながら10℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル1.7g(収率85.0%)を得た。

実施例16 テルミサルタンメチルエステルの精製
50mLのフラスコに4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル2.0g(6.6mmol)及びトルエン8.7gを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら80℃に加温した。攪拌しながら10℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル1.7g(収率85.0%)を得た。

比較例1 テルミサルタンメチルエステルの合成
トルエン/水
200mLのフラスコに2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール4.0g(13.1mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.45g(1.3mmol)、水酸化ナトリウム1.05g(26.5mmol)、水15mL及びトルエン40mLを投入しマグネチックスターラーにて攪拌を開始した。80〜90℃に加温し、トルエン16mL中の4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸メチルエステル4.5g(14.8mmol)を加え3.5時間攪拌した。反応液をサンプリングし液体クロマトグラフィー分析した結果、2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾールは検出されず、4’−[[4−メチル−6−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル]ビフェニル−2−カルボン酸メチルエステルが71.4%(面積百分率)生成していた。

Claims (4)

  1. 式II
    で表される2−n−プロピル−4−メチル−6−(1’−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、式III
    (式中、Rは直鎖または分岐鎖のC1〜4アルキルである)
    で表される4’−ブロモメチルビフェニル−2−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することを特徴とする式I
    (式中、Rは前記と同義である)
    で表されるテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
  2. テルミサルタンアルキルエステル形成後、反応液を水及び酸と混合して酸性化し、水非混和性有機溶媒で前記反応液を洗浄することを特徴とする請求項1に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
  3. 極性非プロトン性溶媒としてN−メチルピロリドンを使用することを特徴とする請求項1または2に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
  4. 塩基としてアルカリ金属アルコラートを使用することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
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