JP2007537222A

JP2007537222A - テルミサルタンの製造方法

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Publication number: JP2007537222A
Application number: JP2007512336A
Authority: JP
Inventors: ラジェンドラカンカンナラヤンラオ; ドハルマラジラオラマチャンドラ; エル．スリニバスパトヒ; ラビクマルプッパラ
Original assignee: シプラ・リミテッド
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-10
Publication date: 2007-12-20
Anticipated expiration: 2025-05-10
Also published as: ES2308494T3; US20080015359A1; KR20070012546A; KR101183034B1; ATE399157T1; GB0410471D0; GB2414019A; CA2566431A1; ZA200609290B; CA2566431C; PT1748990E; DE602005007734D1; JP5160219B2; AU2005240836A1; AU2005240836B2; EP1748990A1; AR048954A1; EP1748990B1; US8691999B2; NZ551255A

Abstract

テルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩の製造のための改良された方法であって、式（ＩＩ）の１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンイミダゾール−２’イル）及び式（ＩＩＩ）のメチル−４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸を、１工程で縮合、及び加水分解させることを含む。

【選択図】なし

Description

本発明は、“ワンポット（one pot）”合成における、テルミサルタン［４’−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸］の製造方法に関連するものであって、したがって単純で、かつ費用効率が高く、また高い製品収率及び品質を有するテルミサルタンを生産するものである。
テルミサルタンはEP 0502314Bから知られ、かつ下記の式（Ｉ）の化学構造を有する

。

テルミサルタンは、その薬理学的特性の効果から、高血圧及び心不全の治療に特に有用である、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である。
中国特許第CN 1344172号は、２工程のテルミサルタンの製造を開示する：すなわち、縮合、及び加水分解である。
US 5591762は、その第三級ブチルエステルからのテルミサルタンの製造を開示する。加水分解は、室温下、ジメチルホルムアミド中でトリフルオロ酢酸を用いて実施され、約１２時間維持される。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムを通して精製され、最終的にアセトンから結晶化される。

US 2002/0094997は、US 6358986の分割出願である。US 2002/0094997は、テルミサルタンの多形体、特に多形相Ｂ、多形性混合物、及びそれらの製剤を開示する。したがって、テルミサルタン形態Ａは、水、ギ酸、及び混和性である有機溶媒からなる溶媒混合物中に溶解され、そのすぐ後に；該溶液は熱せられた後に蒸留され、そして形態Ａ及び形態Ｂを含むテルミサルタンは、塩基の添加によって該混合物から沈殿される。該開示はさらに、多形相Ｂ混合物の利点、例えば多形相Ｂが容易に濾過でき、かつ静電帯電に低い傾向を有することに言及する。該開示はさらにまた、基本特許に従って獲得された形態Ａは濾過することが困難であり、非常に長い乾燥時間によって特徴付けられ、かつ静電帯電に強い傾向を示す事実に言及する。US 2002/0094997を特徴とするような、形態Ａ及び形態Ｂの２つのテルミサルタン多形体は、それらの融点において大幅に異なる：形態Ｂは１８３℃で融解し（ＤＳＣによって決定された）、形態Ａは２６９℃で融解する（ＤＳＣによって決定された）。また、多形体Ａ及び多形体Ｂは、それらのＩＲスペクトルが異なる。純粋な多形体Ａは、ＩＲスペクトル中の８１５ｃｍ^−１に特性吸収帯を有する。多形体Ｂにおいて、この振幅は８３０ｃｍ^−１にシフトする。

全ての先行技術の方法において、テルミサルタンは、時間のかかる２又は３工程で製造され、生成物は中間体単離の間に減少し、またそれゆえに最終生成物が低収率となる。また、溶媒としてのジメチルホルムアミド及びアルカリ金属炭酸塩の使用も低収率に寄与する二量体形成をもたらすことが、先行技術中に同様に示唆される。

それゆえ、本発明の目的は、テルミサルタンの製造のための改良された方法を提供することである。特に、本発明の目的は、１工程の方法でテルミサルタンを製造することであり、それによって収率を上げ、コストを下げ、かつ濾過及び乾燥の問題を回避することである。

驚いたことに、テルミサルタンは、中間体である［１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２’−イル）］及びメチル−４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸から１工程で合成され得ることが、本発明によって示されている。
それゆえ、本発明に従って、式（Ｉ）のテルミサルタン又はその医薬として許容し得る塩の製造方法が提供され、

式（ＩＩ）の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１'−メチルベンゾイミダゾール−２'イル）及び式（ＩＩＩ）のメチル−４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸が、単一ステップの縮合及び加水分解（言い換えれば“ワンポット”合成）を受けることを特徴とする

。

式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物は、好ましくは、塩基存在下における極性非プロトン性溶媒中で、本発明の方法に従って反応させる。極性非プロトン性溶媒は当業者に周知であり、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど、好ましくはジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド、特にジメチルスルホキシドの使用を含んでよい。本発明の方法における使用に好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物である。

本発明の方法は、約１０〜８０℃の範囲、好ましくは約２５〜５０℃の範囲の温度で実施するのが好ましい。本発明の方法の反応時間は、反応の発熱にもよるが、典型的には約数分〜数時間の範囲内である。テルミサルタンはそれから酸性水溶液を用いてｐＨを調整することによって反応体から通常、単離し、適切な例は、ｐＨは酢酸を用いて約３〜４．５の範囲に調整した後、選択的に水非混和性溶媒中に抽出する。

テルミサルタンは、水非混和性溶媒中での抽出を行うことなく、ｐＨ調整後、濾過によって直接的に単離できる。しかしながら、ｐＨ調整後に直接的に得られるようなテルミサルタンは特性として粘性が高く、それゆえ遅い濾過特性を生じる可能性があるために該抽出相の使用が好ましい。それゆえ、テルミサルタンを適切な溶媒中へと抽出し、非溶媒からテルミサルタンを単離することは好ましい。抽出のための好ましい水非混和性溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルムのいずれか、又は好ましくはジチオロメタンの使用を伴う他の適切な任意の水非混和性溶媒としてよい。有機層をそれから適切に濃縮し、そしてメタノール、アセトン、ジイソプロピルエーテル, アセトニトリル、又は好ましくはアセトンの使用を伴う酢酸イソプロピルなどの適切な溶媒の添加によって単離する。

本発明はさらに、実質的に先に記載した方法によって製造されたテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。本発明の方法によって製造し、かつ単離した（典型的にはアセトンを使用）テルミサルタンは、US 2002/0094997において定義されるような形態Ａに対して、先に記載したとおりの融点及びＩＲ特性によって同様に特徴付けることができる自由流動性多形相Ａを有利に含む。しかしながら、本発明によって提供されるようなテルミサルタン形態Ａは、濾過速度が非常に遅くなることがあり、先行技術によって提供されるようなテルミサルタン形態Ａの弱い流動特性に比較して、本発明によって提供されたようなテルミサルタンの自由な流動特性の観点から、先行技術の方法によって製造されたようなテルミサルタン形態Ａよりも好ましい。

本発明の方法によって製造されるようなテルミサルタン形態Ａは、少なくとも約９７％の純度を有利に有し、かつ通常約８０〜８８％の収率で得られる。
本発明はまた、高純度化合物を実現するためのテルミサルタンのさらなる精製を含む。好ましくは、テルミサルタンは、メタノール及びメタノール性アンモニア混合物中にテルミサルタンを溶かし、単離することによる精製を行う。好ましくは、単離は、酢酸を用いてｐＨを適切にｐＨ３．５〜４．０に調整することによって行う。

本発明の好ましい実施態様に従って、テルミサルタンを、テルミサルタンのナトリウム塩又はカリウム塩のような、医薬として許容し得る塩として単離することは好ましいことがある。塩形態のテルミサルタンは、ｐＨ調整に先立って、反応体から適切に単離される。
テルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としての医薬的有用性を有し、またその薬理学的特性の観点から、テルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩は、高血圧及び心不全の治療、また虚血性末梢循環障害、心筋虚血（狭心症）の治療、心筋梗塞後の心不全の進行の予防、及び糖尿病性腎症、緑内障、消化器疾患並びに膀胱疾患の治療に適している。特に、本発明によって提供されるようなテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩は、高血圧の治療のために有用である。

本発明によって提供されるテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩はまた、例えば、肺水腫及び慢性気管支炎のような肺疾患の治療、血管形成後の動脈再狭窄の予防、血管手術後の血管壁の肥厚の阻止、及び動脈硬化、並びに糖尿病性血管症の予防に適している。脳におけるアセチル−コリン及びドーパミンの放出におけるアンジオテンシンの効果を考慮すると、本発明によって提供されるようなテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩は、また、例えば、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、過食症、及び認知機能障害のような中枢神経系疾患を軽減させることに適する。

それゆえ、本発明はさらに、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与によって予防され、改善され又は解消される病状に苦しむ若しくは感受性である患者に投与するための医薬として許容し得る組成物を提供し、その組成物は、その医薬として許容し得るキャリアー、希釈剤又は賦形剤と共に、本発明に従って製造された、治療的有効量のテルミサルタン、若しくはその医薬として許容し得る塩を含む。
本明細書で用いられるように、用語「治療的有効量」は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与を必要とする病状を予防し、改善し又は解消することができるテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩の量を意味する。

「医薬として許容し得る組成物」によって、キャリアー、希釈剤又は賦形剤は、テルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩に適合性であり、かつその受容者に対して有害ではないことを意味する。このために、降圧剤、利尿剤及び／又はカルシウム拮抗薬などの他の活性物質と任意に併用したテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩は、１以上の不活性な通常のキャリアー及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレン−グリコール、プロピレン−グリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、若しくは固い脂肪などの脂肪性物質、又はそれらの適切な混合物と共に、無地若しくは被覆された錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は坐薬などの通常の医薬製剤中に組み込まれてよい。

本発明の医薬組成物は、当業者に既知の通常の方法によって製造されてよい。例えば錠剤は、本発明に従ったテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩を、既知のアジュバント及び／又は希釈剤と混合し、その後に通常の錠剤作成機（tabletting machine）で該混合物を固めることによって製造し得る。患者において、本明細書に記載されたとおりのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与によって予防され、改善され又は解消される病状を治療するために必要とされるテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩の具体的な投薬形態は、具体的な病状、状態及び症状、並びにその重篤度によって決まる。用量、投与経路、及び投与の頻度は、担当医によって最善に決定される。

本発明はさらに、本明細書に記載されるとおりのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与によって予防され、改善され又は解消される病状の治療のための薬剤の製造における使用のために、本発明に従って製造されたテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
本発明はまた、そのような治療の必要がある患者に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与によって予防され、改善され又は解消される病状を治療する方法を提供し、その方法は、該患者に、本明細書の先に実質的に記載されたような、本発明に従って製造された治療的有効量のテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む。
本発明を、本発明の範囲を決して限定しない、下記実施例によって、さらに説明する。

（実施例１）
［４’−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸］の製造
［１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’メチルベンゾイミダゾール−２’−イル）］５０ｍｇを、ジメチルスルホキシド２００ｍｌ及び水酸化カリウム５０グラムに加えた。これに、メチル−４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸６０グラムを室温で加えた。該内容物を２５〜３０℃で２時間攪拌し、それから４０〜５０℃に温め、２時間維持した。水約５００ｍｌを室温で該反応混合物に加え、酢酸を用いてｐＨ４に酸性化した。該反応混合物を濾過し、純水で洗浄し、５０〜６０℃の減圧下で乾燥させ、表題生成物（８８％）８０グラムを得た。

（実施例２）［４’−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸］の製造
［１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２’−イル）］５０グラムを、ジメチルスルホキシド２００ｍｌ及び水酸化カリウム５０グラムに加えた。これに、メチル−４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸６０グラムを室温で加えた。該内容物を２５〜３０℃で２時間、攪拌した。該内容物を４０〜５０℃に温め、２時間維持した。水約５００ｍｌを室温で該反応混合物に加え、酢酸を用いてｐＨ３．８に酸性化し、ジクロロメタン２５０ｍｌを用いて２回抽出し、そして該混合抽出物を濃縮し、アセトン３００ｍｌの添加後に濾過によって単離し、５０〜６０℃の減圧下で乾燥させ、表題生成物（８０％）７５グラムを得た。

（実施例３）［４’−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸］の製造
［１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２’−イル）］５０グラムを、ジメチルスルホキシド２００ｍｌ及び水酸化ナトリウム５０グラムに加えた。これに、メチル−４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸６０グラムを室温で加えた。該混合物を２５〜３０℃で２時間攪拌し、それから４０〜５０に温め、２時間維持した。水約５００ｍｌを該反応混合物に加え、酢酸を用いてｐＨ４．２に酸性化し、ジクロロメタン２５０ｍｌを用いて２回抽出し、そして該混合抽出物を濃縮し、アセトン３００ｍｌの添加後に濾過によって単離し、５０〜６０℃の減圧下で乾燥させ、表題化合物（８０％）７５．０グラムを得た。

（実施例４）［４’−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸］の精製
［４’−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸］（実施例１、２、又は３のいずれかに従って得られた）５０グラムを、メタノール５００ｍｌに加えた。これに、２５〜３０℃で、メタノール性アンモニア（１０〜１５％）５０ｍｌをゆっくりと加えた。該内容物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。約３グラムの炭を加え、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。該反応混合物をハイフロ（hyflo）を通して濾過し、ベッドをメタノールで洗浄した。透明な濾液のｐＨを、酢酸を用いて３．５〜４．０に調整した。該内容物を２０〜３０℃で、１時間攪拌した。純粋なテルミサルタンを濾過によって単離し、５０〜６０℃の減圧下で乾燥させ、約９９．３％のＨＰＬＣ純度で、表題化合物（９０％）４５グラムを得た。

Claims

式（Ｉ）のテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって、

式（ＩＩ）の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１'−メチルベンゾイミダゾール−２'イル）及び式（ＩＩＩ）のメチル−４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸が、単一ステップで縮合、及び加水分解を受けることを特徴とする、前記方法

。
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物を、塩基存在下における極性非プロトン性溶媒中で反応させる、請求項１記載の方法。
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される、請求項２記載の方法。
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドである、請求項３記載の方法。
前記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項４記載の方法。
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項２〜５のいずれか１項記載の方法。
約１０〜８０℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
約２５〜５０℃の範囲の温度で実施される、請求項７記載の方法。
テルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩を、酸性水溶液を使用したｐＨ調整によって該反応体から単離する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
前記ｐＨが、約３〜４．５の範囲に調整される、請求項９記載の方法。
前記酸性水溶液が酢酸である、請求項９、又は１０記載の方法。
テルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩が、前記酸によるｐＨ調整後に、濾過によって直接的に単離される、請求項９〜１１のいずれか１項記載の方法。
さらなるｐＨ調整のためにテルミサルタンが適切な水非混和性溶媒中へ抽出され、その後に非溶媒から単離される、請求項９〜１１のいずれか１項記載の方法。
前記水非混和性溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びクロロホルムからなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
前記水非混和性溶媒がジクロロメタンである、請求項１４記載の方法。
前記非溶媒が、メタノール、アセトン、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、及び酢酸イソプロピルからなる群から選択される、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の方法。
前記非溶媒がアセトンである、請求項１６記載の方法。
テルミサルタンが、その医薬として許容し得る塩として単離される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
テルミサルタンが、そのナトリウム塩、又はカリウム塩として単離される、請求項１８記載の方法。
テルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩が、少なくとも約９７％の純度で製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
テルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩を、約８０〜８８％の収率で製造する、請求項１〜２０いずれか１項記載の方法。
テルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩を、テルミサルタン形態Ａとして製造する、請求項１〜２１いずれか１項記載の方法。
請求項１〜２２いずれか１項記載の方法によって製造された、テルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩。
テルミサルタン形態Ａである、請求項２３記載のテルミサルタン。
少なくとも約９７％の純度を有する、請求項２３又は２４記載のテルミサルタン。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与によって予防され、改善され又は解消される病状に苦しむ若しくは感受性である患者に投与するための医薬として許容し得る組成物であって、その医薬として許容し得るキャリアー、希釈剤又は賦形剤と共に、治療的有効量の請求項２３〜２５のいずれか１項記載のテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩を含む、前記組成物。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与によって予防され、改善され又は解消される病状の治療のための薬剤の製造における使用のための、請求項２３〜２５いずれか１項記載のテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩。
治療の必要がある患者において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与によって予防され、改善され又は解消される病状を治療する方法であって、治療的有効量の請求項２３〜２５のいずれか１項記載のテルミサルタン、又はその医薬として許容し得る塩を該患者に投与することを含む、前記方法。