CN102212034B

CN102212034B - 替米沙坦杂质b的制备方法

Info

Publication number: CN102212034B
Application number: CN201110105697.5A
Authority: CN
Inventors: 夏海建; 于忠文; 李丙花; 杜娟娟; 刘桂峰; 李宗文
Original assignee: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP SHANDONG DISHA PHARMACEUTICAL Co Ltd; Disha Pharmaceutical Group Co Ltd; Weihai Disu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dijia Pharmaceutical Group Co ltd
Priority date: 2011-04-14
Filing date: 2011-04-14
Publication date: 2014-02-26
Anticipated expiration: 2031-04-14
Also published as: CN102212034A

Abstract

本发明涉及治疗高血压用药替米沙坦中杂质B的制备方法。欧洲药典2008年7.0版替米沙坦质量标准中有7项杂质，其中的杂质B市场上没有销售，也没有公开资料报道过杂质B的合成方法。本发明的目的是提供一种替米沙坦杂质B的制备方法，为替米沙坦的质量控制提供合格的对照品。

Description

替米沙坦杂质B的制备方法

技术领域

本发明涉及替米沙坦杂质B的制备方法。

背景技术

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂。该化合物可替代血管紧张素II受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合，该结合作用持久。该药由德国勃林格殷格翰公司研制生产。

欧洲药典2008年7.0版替米沙坦质量标准中有7项杂质，其中的杂质B(式I)化合物市场上没有销售，也没有公开资料报道过杂质B的合成方法。对替米沙坦进行质量分析必须要有合格的式I化合物作为对照品。

式I

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供替米沙坦杂质B的制备方法。

本发明的目的是提供一种替米沙坦杂质B的制备方法，为替米沙坦的质量控制提供合格的对照品。

替米沙坦杂质B的制备方法，包括以下步骤：

第一步：以4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲为原料，以有机溶剂与水的混合物为溶剂，在碱性条件下，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸；

本步发明所用溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、丙酮、甲乙酮、乙二醇二甲醚中的一种与水的混合溶剂。

本步发明优选的溶剂是体积比为1∶1的甲醇与水的混合溶剂。

本步发明水解试剂为无机碱，可以使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

本步发明优选的水解试剂是用氢氧化钠或氢氧化钾作为水解试剂。

本步发明优选的反应温度为40℃-60℃，反应时间1～4小时。

第二步：以第一步所得产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸为原料，在有机溶剂中以氯化剂进行氯化，在60℃～120℃，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酰氯；

本步发明所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、THF、乙腈、二氧六环等。

本步发明优选的溶剂为二氯甲烷。

本步发明所用氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、草酰氯等。

本步发明优选的氯化剂为氯化亚砜、草酰氯。

本步发明优选的反应温度为50℃～80℃，反应时间2～4小时。

第三步：以第二步所得产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酰氯和N-甲级邻苯二胺盐酸盐为原料，在碱性条件，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-N-(2-甲胺基苯基)-苯甲酰胺；

本步发明所用溶剂为DMSO、二甲基甲酰胺、THF、乙腈、二氧六环、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等。

本步发明优选的溶剂为二氯甲烷。

本步发明所用去酸剂选自有机碱或者无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、三丙胺、三正丁胺等，无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

本步发明优选的的去酸剂碳酸氢钠或三乙胺。

本步发明优选的反应温度为30℃-50℃，反应时间3～6小时。

第四步：以第三步产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-N-(2-甲胺基苯基)-苯甲酰胺为原料，以有机酸做溶剂，控制反应温度80℃～130℃，制备N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑2-基)-6-硝基-苯基]-丁酰胺；

本步发明所用有机酸选自醋酸、甲酸或草酸中的-种，反应温度80℃～130℃，反应时间1～3小时。

本步发明优选的反应温度为100℃～110℃

第五步：以第四步产品N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基-苯基]-丁酰胺和4-溴甲基联苯-2-R为原料，在有机溶剂中，用碱做催化剂，温度10℃～80℃制备目标产物；

其中：反应物4-溴甲基联苯-2-R中的R基团选自羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸叔丁酯或氰基；

本步发明所用溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、丙酮、甲乙酮、乙二醇二甲醚中的一种。

本步发明优选的溶剂为二甲基甲酰胺。

本步发明所用去酸剂为有机碱或者无机碱，有机碱选自三乙胺、三丙胺、三正丁胺、吡啶、二乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠等；无机碱选自氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

本步发明优选的去酸剂为碳酸钾。

本步发明优选的反应温度为30℃～50℃，反应时间1～5小时。

本步发明可用的另一原料可以为4-溴甲基联苯-2′-甲酸甲酯、4-溴甲基联苯-2′-甲酸乙酯、4-溴甲基联苯-2′-甲酸叔丁酯、4-溴甲基联苯-2′-腈等。

第六步：以第五步产品为原料，在酸溶液中，还原性金属做还原剂，在温度50℃～130℃，制备4-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]亚甲基}联苯基-2-R；

本步发明还原性金属为铁粉、锌粉或铝粉。优选的还原剂为铁粉。

本步发明优选的反应温度为90℃～110℃，反应溶剂为冰醋酸，反应时间1～3小时。

本步发明还可以采用两步法合成，首先用氢气做还原剂，甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等做溶剂，钯炭、雷尼镍、氯化钯、氢氧化钯、氧化铂等催化，在30℃～80℃之间，氢化2～4小时还原硝基成氨基，然后再醋酸回流关环得目标产物。

第七步：以第六步产品4-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]亚甲基}联苯基-2-R为原料，以有机溶剂与水的混合物为溶剂，在碱性条件下，30℃～160℃水解制备杂质B；

本步发明所用催化剂选自有机碱或无机碱，有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

本步发明优选的催化剂为氢氧化钠钠、氢氧化钾。

本步发明所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙二醇、丙三醇、乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂，有机溶剂与水比例在(1～20)∶1之间；

本步发明优选的反应温度为30℃～80℃

本发明的有益效果是提供了替米沙坦杂质B的制备方法，解决了替米沙坦质量控制的难题。

实施例1

第一步：制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸

于250mL四口瓶中加入4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯28.0g，70mL甲醇和8.0gNaOH的70mL水溶液，搅拌升温至50℃回流反应1小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变的很大。

加入70mL水，用冰醋酸调节PH＝5，析出大量白色固体，过滤，水洗一次，烘干，得到25.0g白色固体，收率93％。

第二步：制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酰氯

室温下，于250mL四口瓶中加入4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸24.0g，120mL二氯甲烷溶剂和氯化亚砜21.4g，搅拌升温至50℃回流反应5小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变小。

减压蒸出溶剂，得到25.6g淡黄色固体，收率100％。

第三步：制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-N-(2-甲胺基苯基)-苯甲酰胺

室温下，于1000mL四口瓶中加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐35.1g，175mL二氯甲烷和210mL水溶液，于室温分批加入37.8g碳酸氢钠，放出大量的二氧化碳气体，待游离毕，降温至10℃左右，缓慢滴加25.6g4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酰氯的128mL二氯甲烷溶液，搅拌反应1h后，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应，结果表明生成两极性变大异构体。

静置分层，分出有机相，10％柠檬酸水溶液洗涤三次(50mL×3)，去除N-甲基邻苯二胺，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到深色泡沫状产品，称重为25.9g，收率78％。

第四步：制备N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基-苯基]-丁酰胺。

室温下，于250mL四口瓶中加入4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-N-(2-甲胺基苯基)-苯甲酰胺25.9g和130mL醋酸溶液，升温至110℃，搅拌回流反应1h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应，结果表明原料中两异构体同时一并消失，生成一极性稍大的强荧光点。

减压蒸除醋酸溶剂，得到黑色油状物产品，过硅胶柱，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1淋洗，旋干溶剂，得到凝胶物，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2混合溶液99mL结晶，得到21.2g白色产品，收率86％。

第五步：制备N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基-苯基]-N-(联苯-2′-甲酸甲酯-4-亚甲基)-丁酰胺。

室温下，于250mL四口瓶中加入N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基-苯基]-丁酰胺21.2g，碳酸钾16.6g和106mL二甲基甲酰胺溶剂，搅拌0.5h，然后一次性加入4′-溴甲基-联苯-2-甲酸甲酯19.2g，于室温下继续搅拌1h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性略微变小。

减压蒸馏出溶剂(60℃)，析出大量白色固体，加入106mL水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水洗两遍(每次约用水50mL)，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2混合溶液90mL打浆，过滤，烘干，得到28.8g白色产品，收率83％。

第六步，制备4′-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-亚甲基}联苯基-2-甲酸甲酯。

室温下，于250mL四口瓶中加入N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基-苯基]-N-(联苯-2′-甲酸甲酯-4-亚甲基)-丁酰胺28.8g，144mL冰乙酸溶剂和铁粉8.4g，搅拌，缓慢升温至130℃回流，还原关环1h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变大。

冷却至80℃上下，热滤，铁泥用100mL二氯甲烷淋洗，二氯甲烷滤液备用萃取，醋酸滤液旋干后加入250mL水，二氯甲烷萃取3次(100mL×3)，合并有机相，50mL 10％碳酸氢钠水溶液洗涤1次，50mL水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，得到23.8g微黄色凝胶物，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2混合溶液120mL结晶，得到21.2g白色产品，收率80％。

第七步，制备杂质B。

于250mL四口瓶中加入4′-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-亚甲基}联苯基-2-甲酸甲酯21.2g，53mL甲醇和4.8g NaOH的53mL水溶液，搅拌升温至50℃回流反应1小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变的很大。

加入53mL水，用冰醋酸调节PH＝5，析出大量白色固体，过滤，水洗一次，烘干，得到18.0g白色固体，，纯度99.5％，收率88％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.65(s，1H)，7.93(s，1H)，7.65-7.73(m，2H)，7.52-7.61(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，7.21-7.37(m，5H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，5.76(s，2H)，3.93(s，3H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.78-1.90(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ170.47，157.89，154.80，143.76，143.48，141.46，140.93，138.29，137.59，135.52，133.21，131.80，131.35，130.07，129.89，128.27，126.82，125.87，124.33，122.94，122.70，122.32，119.65，118.64，111.33，48.02，32.73，29.52.21.22，18.83，14.79ESI-MS：515[M+1]⁺。

Claims

1.替米沙坦杂质B的制备方法，包括以下步骤：

第一步：以4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯为原料，以有机溶剂与水的混合物为溶剂，在碱性条件下，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸；

其中：有机溶剂选自DMF、THF、乙腈、二氧六环、丙酮、甲醇或乙醇中的一种或几种；

其中：氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷或草酰氯的一种或几种；

第三步：以第二步所得产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酰氯和N-甲基邻苯二胺盐酸盐为原料，在碱性条件，制备4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-N-(2-甲胺基苯基)-苯甲酰胺；

第四步：以第三步产品4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-N-(2-甲胺基苯基)-苯甲酰胺为原料，以有机酸作溶剂，控制反应温度80℃～130℃，制备N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基-苯基]-丁酰胺；

其中：有机酸选自醋酸、甲酸或草酸中的一种；

第五步：以第四步产品N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-硝基-苯基]-丁酰胺和4-溴甲基联苯-2′-R为原料，在有机溶剂中，用碱作催化剂，温度10℃～80℃制备目标产物；

其中：反应物4-溴甲基联苯-2′-R中的R基团选自羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸叔丁酯或氰基；

第六步：以第五步产品为原料，在酸溶液中，还原性金属作还原剂，在温度50℃～130℃，制备4-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]亚甲基}联苯基-2′-R；

第七步：以第六步产品4-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]亚甲基}联苯基-2′-R为原料，以有机溶剂与水的混合物为溶剂，在碱性条件下，30℃～180℃水解制备杂质B；

2.权利要求1所述的制备方法，第一步反应所述有机溶剂为甲醇，与水的质量比为1：1，水解温度为10℃～60℃。

3.权利要求1或2所述的制备方法，第三步反应的pH控制在9～12之间。

4.权利要求1或2所述的制备方法，第三步反应的温度为-10℃～60℃之间。

5.权利要求3所述的制备方法，第三步反应的温度为-10℃～60℃之间。

6.权利要求1或2所述的制备方法，第六步反应的还原性金属为铁粉，所用的酸为甲酸。

7.权利要求1或2所述的制备方法，第六步反应的还原性金属为铁粉，所用的酸为乙酸。

8.权利要求1或2所述的制备方法，第六步反应的还原性金属为锌粉，所用的酸为冰乙酸。

9.权利要求1或2所述的制备方法，第六步反应的还原性金属为锌粉，所用的酸为甲酸。

10.权利要求1所述的制备方法，第七步反应所述有机溶剂为甲醇，与水的质量比为1：1，水解温度为30℃～160℃。