CN109928932A - 一种替米沙坦亚甲基二聚物及其制备方法 - Google Patents

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林金生
李丹
汪劭岚
陈菲菲
时秋艳
王静
朱文泉
陈文斌
李敏
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Zhejiang Haitian Pharmaceutical Co Ltd
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
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Licheng Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Zhejiang Haitian Pharmaceutical Co Ltd
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种式I所示的替米沙坦亚甲基二聚物及其制备方法，该物质是替米沙坦工艺中发现的一个新杂质，由替米沙坦和二卤代甲烷在碱性条件中反应制备得到，所述的杂质可用于替米沙坦质量控制过程中的杂质对照品。

Description

一种替米沙坦亚甲基二聚物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种替米沙坦新杂质替米沙坦亚甲基二聚物及其制备方法。
背景技术
替米沙坦(Telmisartan)，是由德国英格翰勃林格公司研制的一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT Ⅰ型)拮抗剂，1999年在美国上市，用于治疗原发性高血压，其化学名为4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二联苯基]-2-羧酸，结构式如下：
在替米沙坦的合成工艺中，我们发现，正常工艺条件下很容易产生一个未知杂质，特别是在某些工艺参数控制不佳的情况下，部分异常批次生产的替米沙坦粗品中该杂质含量甚至高达0.4％，而且该杂质在后续的精制过程中去除效果较差，因此有必要调查清楚该杂质，解析出它的结构，并合成该杂质对照品以供后续的质量研究。
发明内容
本发明首先提供了一种替米沙坦新杂质，通过高分辨质谱液质联用(LC-HRMS)及核磁共振结构表征，确定了替米沙坦工艺中的未知杂质为替米沙坦亚甲基二聚物，并且该杂质未收载于任何官方药典及文献报道中，其结构式如式I所示：
本发明更进一步的对替米沙坦亚甲基二聚物(I)的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行了解析，该化合物编号如下所示：
表1为替米沙坦亚甲基二聚物(I)核磁共振氢谱解析：
表1
表2为替米沙坦亚甲基二聚物(I)核磁共振碳谱解析：
表2
本发明提供的替米沙坦亚甲基二聚物(I)经高效液相-高分辨质谱联用仪器(HPLC-HRMS)检测，ESI正离子模式其[M+H+]精确分子量为1041.4791，匹配分子式为C67H60N8O4，匹配误差为-1.82ppm。
本发明的第二个方面是提供了一种式I所示的替米沙坦亚甲基二聚物的制备方法，包括以下步骤：在碱存在下，式II所示的替米沙坦与式III所示的二卤代甲烷在有机溶剂中反应，分离得到式I所示替米沙坦亚甲基二聚物，反应式如下所示：
上述式中，X和Y分别独立地选自氯，溴，或碘。
更进一步，上述制备方法中，式III所示的二卤代甲烷优选二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氯甲烷、氯碘甲烷或溴碘甲烷。
更进一步，上述制备方法中，所述有机溶剂为极性有机溶剂，优选四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。
更进一步，上述制备方法中，所述碱为无机碱或有机碱，或是两者之间的任意组合，其中无机碱优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、四甲基氢氧化铵、磷酸钠或磷酸钾、氨水，更优选碳酸钾、碳酸钠；有机碱优选四甲基碳酸铵、四丁基碳酸铵、三丁基苄基碳酸铵、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基环戊胺、N-甲基环己胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯叔胺类化合物及吡啶、4-甲氧基吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶，更优选四甲基碳酸铵、四丁基碳酸铵、三丁基苄基碳酸铵。
更进一步，上述制备方法中，所述碱与替米沙坦的摩尔比为1～50:1，优选为1.5～10:1。
更进一步，上述制备方法中，所述二卤代甲烷与替米沙坦的摩尔比为0.5～50:1，优选为0.6～10:1。
更进一步，上述制备方法中，所述反应温度为40～100℃，优选为60～80℃，反应时间为1～36小时，优选为12～18小时。
本发明新发现的式I的所示的化合物可以在替米沙坦的质量控制中用于杂质对照品。
附图说明：
图1为替米沙坦亚甲基二聚物的核磁共振氢谱(400MHz)；
图2为替米沙坦亚甲基二聚物的核磁共振碳谱(400MHz)；
图3为替米沙坦亚甲基二聚物的高分辨质谱谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。
实施例1
将1.0g替米沙坦加入20mL二甲基亚砜中，加入0.67g碳酸钠及1.0mL二氯甲烷，加热升温至60℃反应18小时，接着过滤除去不溶物，滤液于旋转蒸发仪快速蒸去二氯甲烷，剩余的溶液再用冻干机冻干，得到的固体用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯＝(10:1,V/V)]对目标产物进行分离，最终得到替米沙坦亚甲基二聚物1.78g，HPLC纯度99.2％，产率88％。
实施例2
将1.0g替米沙坦加入20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.67g碳酸钠及1.0mL二氯甲烷，加热升温至70℃反应15小时，接着过滤除去不溶物，滤液于旋转蒸发仪快速蒸去二氯甲烷，剩余的溶液再用冻干机冻干，得到的固体用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯＝(10:1,V/V)]对目标产物进行分离，最终得到替米沙坦亚甲基二聚物1.74g，HPLC纯度99.1％，产率86％。
实施例3
将1.0g替米沙坦加入20mL二甲基亚砜中，加入0.88g碳酸钾及1.2mL二氯甲烷，加热升温至65℃反应18小时，接着过滤除去不溶物，滤液于旋转蒸发仪快速蒸去二氯甲烷，剩余的溶液再用冻干机冻干，得到的固体用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为正己烷：丙酮＝(15:1,V/V)]对目标产物进行分离，最终得到替米沙坦亚甲基二聚物1.86g，HPLC纯度99.6％，产率92％。
实施例4
将1.0g替米沙坦加入20mL二甲基亚砜中，加入1.06g碳酸钾及1.30g二碘甲烷，加热升温至50℃反应12小时，接着过滤除去不溶物，滤液用冻干机冻干，得到的固体用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为正己烷：丙酮＝(12:1,V/V)]对目标产物进行分离，最终得到替米沙坦亚甲基二聚物1.88g，HPLC纯度99.5％，产率93％。
实施例5
将1.0g替米沙坦加入20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.06g碳酸钾及1.30g二碘甲烷，加热升温至60℃反应15小时，接着过滤除去不溶物，滤液用冻干机冻干，得到的剩余物用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为正己烷：丙酮＝(12:1,V/V)]对目标产物进行分离，最终得到替米沙坦亚甲基二聚物1.80g，HPLC纯度99.2％，产率89％。
实施例6
将1.0g替米沙坦加入20mL二甲基亚砜中，加入0.67g碳酸钠及0.84g二溴甲烷，加热升温至65℃反应9小时，接着过滤除去不溶物，滤液用冻干机冻干，得到的剩余物用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯＝(12:1,V/V)]对目标产物进行分离，最终得到替米沙坦亚甲基二聚物1.84g，HPLC纯度99.3％，产率91％。
实施例7
将1.0g替米沙坦加入20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.88g碳酸钾及0.84g二溴甲烷，加热升温至70℃反应8小时，接着过滤除去不溶物，滤液用冻干机冻干，得到的剩余物用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为正己烷：丙酮＝(12:1,V/V)]对目标产物进行分离，最终得到替米沙坦亚甲基二聚物1.86g，HPLC纯度99.5％，产率92％。
实施例8
将1.0g替米沙坦加入20mL二甲基亚砜中，加入0.67g碳酸钠及1.07g溴碘甲烷，加热升温至65℃反应9小时，接着过滤除去不溶物，滤液用冻干机冻干，得到的剩余物用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯＝(15:1,V/V)]对目标产物进行分离，最终得到替米沙坦亚甲基二聚物1.84g，HPLC纯度99.2％，产率91％。
实施例9
将1.0g替米沙坦加入20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.33g四甲基碳酸铵及0.84g氯溴甲烷，加热升温至70℃反应8小时，接着过滤除去不溶物，滤液用冻干机冻干，得到的剩余物用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为正己烷：丙酮＝(12:1,V/V)]对目标产物进行分离，最终得到替米沙坦亚甲基二聚物1.76g，HPLC纯度99.0％，产率87％。
实施例10
将1.0g替米沙坦加入20mL二甲基亚砜中，加入0.67g碳酸钠及1.07g氯碘甲烷，加热升温至65℃反应8小时，接着过滤除去不溶物，滤液用冻干机冻干，得到的剩余物用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为正己烷：乙酸乙酯＝(12:1,V/V)]对目标产物进行分离，最终得到替米沙坦亚甲基二聚物1.82g，HPLC纯度99.2％，产率90％。

Claims (10)

1.一种化合物，即替米沙坦亚甲基二聚物，其结构如下式I所示：
2.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
在碱存在下，式II所示的替米沙坦与式III所示的二卤代甲烷在有机溶剂中反应，分离得到式I所示替米沙坦亚甲基二聚物，反应式如下：
上述式中，X和Y分别独立地选自氯，溴，或碘。
3.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于式III所示的二卤代甲烷选自二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氯甲烷、氯碘甲烷或溴碘甲烷。
4.根据权利要求2所述化合物的制备方法，所述有机溶剂为极性有机溶剂，优选四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。
5.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于所述碱为无机碱或有机碱，或是两者之间的任意组合。
6.根据权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、四甲基氢氧化铵、磷酸钠或磷酸钾、氨水；有机碱优选四甲基碳酸铵、四丁基碳酸铵、三丁基苄基碳酸铵、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基环戊胺、N-甲基环己胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯叔胺类化合物及吡啶、4-甲氧基吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶。
7.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于所述碱与替米沙坦的摩尔比为1～50:1，优选为1.5～10:1。
8.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于所述二卤代甲烷与替米沙坦的摩尔比为0.5～50:1，优选为0.6～10:1。
9.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于所述反应的温度为40～100℃，优选为60～80℃，反应时间为1～36小时，优选为12～18小时。
10.一种用于对替米沙坦的质量进行控制的方法，其特征在于用权利要求1所述的化合物作为杂质对照品。
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