CN111170875A - 一种二烷氧基胺类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种二烷氧基胺类化合物的制备方法，属于医药化工领域；所述方法可用乙二醇与碱反应，然后处理得到羟基取代的二烷氧基化合物；再加入保护试剂、胺源化合物、氢气，经保护、胺源置换、还原等步骤，得到终产品。本发明提供的方法能够有效制备所需的二烷氧基胺类化合物，为进一步制备目标化合物提供有利条件。本发明具有产物纯度高，收率高，操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及二烷氧基胺类化合物的制备方法。
背景技术
Xofluza(Baloxavir Marvoxil，曾用名S-033188)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由日本盐野义制药株式会社开发，得到了加速批准，在日本上市。Xofluza能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。2015年，Baloxavirmarvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的先驱(Sakigake)药物。
Baloxavir Marvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，结构式如下：
WO2017221869公开了并环化合物的制备方法，具体如下：
此方法存在如下缺陷：
1.第二步合成时需要叔丁醇钠做碱，易吸潮，导致反应重现性很差；
2.第二步需要水合肼作为脱保护试剂，水合肼属于危险试剂，安全隐患较大；
3.第三步产物水溶性很好，工艺后处理加入水，不能有效分离出纯品，对下一步产物纯度影响较大。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种Xofluza(Baloxavir Marvoxil)中间体的制备方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)生产的中间体二烷氧基胺类化合物(如式Ⅴ所示)的方法，包括以下步骤：
(1)将乙二醇与碱在一定的温度下混合，再加入式I所示化合物，搅拌反应完毕，得到式II所示化合物
(2)式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，加入保护试剂，搅拌反应完毕，得到式Ⅲ所示化合物
(3)式Ⅲ所示化合物与胺源化合物溶解在反应溶剂中，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，除去溶剂，得到式Ⅳ所示化合物
(4)式Ⅳ所示化合物与Pd/C混合后置于高压釜内，加入有机溶剂，通入氢气反应，完毕，除去溶剂，得到式Ⅴ所示化合物
其中上述步骤中，
式I中X为卤素；
所述的其余所示化合物中R1和R2分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基或芳基；
所述的式Ⅲ中R3为烷基、芳基或取代芳基；
所述的式Ⅳ中Y为二苄胺基、叠氮基或苄胺基。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中的碱为氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化锂、氢化钠等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中的碱与乙二醇的摩尔比为1:1-5:1。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中的一定温度为40～120℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮、醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中的碱为有机伯胺、仲胺、叔胺或芳香胺等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中的保护试剂为甲基磺酰氯或芳香基磺酰氯。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中碱与式II化合物的摩尔比为0.5:1-5:1。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中保护试剂与式II化合物的摩尔比为0.5:1-5:1。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中的胺源化合物为二苄胺、叠氮化钠或苄胺等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中反应溶剂为水、乙腈、丙酮、醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中的一定温度为40～110℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中有机溶剂为醇、酯、甲苯或乙腈等。
术语定义
本说明书中“g”指克。
本说明书中“室温”指10℃～35℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。
H谱的测定条件：400MHz，氘代DMSO。
根据本发明的实施例，制备二烷基胺化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示:
实施例1式Ⅱ化合物的制备(X为氯，R1和R2均为甲基)
向2L的三口瓶中加入乙二醇300mL，分批加入氢氧化钾120g，保持体系温度85℃，直到氢氧化钾完全溶解，升温至115℃，搅拌；加入2-氯乙醛缩二甲醇，继续搅拌；反应完毕，蒸干溶剂，得到式Ⅱ化合物91.47g，收率：57.8％。
实施例2式Ⅲ化合物的制备(保护试剂为甲基磺酰氯)
向1L单口瓶中加入式Ⅱ所示化合物80g、二氯甲烷200mL、三乙胺80g；置于低温槽中冷却至0℃，加入甲基磺酰氯72g，升至室温，搅拌；反应完毕，蒸干溶剂，得到式Ⅲ化合物,95.13g，收率93.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝5.1Hz,1H),4.40–4.31(m,2H),3.84–3.75(m,2H),3.55(t,J＝4.8Hz,2H),3.40(s,6H),3.07(s,3H)。
实施例3式Ⅳ化合物的制备
取2L单口瓶，加入式Ⅲ化合物201.5g和NaN3 57.39g溶解在600mL水中，搅拌均匀，升温至70℃，搅拌反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，分液，旋干得到式Ⅳ化合物150.88g，反应收率97.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(t,J＝5.2Hz,1H),3.69(dd,J＝9.3,4.1Hz,2H),3.55(d,J＝5.2Hz,2H),3.45–3.31(m,8H)。
实施例4式Ⅴ化合物的制备
向1L高压釜中加入式Ⅳ化合物160g，加入乙酸乙酯800mL，加入Pd/C 16.0g，充入氢气3.0Mpa，室温搅拌；反应完毕过滤，除去溶剂，得到式Ⅴ化合物135g，收率98.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝5.2Hz,1H),3.51(t,J＝5.3Hz,4H),3.38(d,J＝3.9Hz,6H),2.85(t,J＝5.2Hz,2H),1.28(dd,J＝47.5,25.0Hz,2H)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种二烷氧基胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将乙二醇与碱在一定的温度下混合，再加入式I所示化合物，搅拌反应完毕，得到式II所示化合物
(2)式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，加入保护试剂，搅拌反应完毕，得到式Ⅲ所示化合物
(3)式Ⅲ所示化合物与胺源化合物溶解在反应溶剂中，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，除去溶剂，得到式Ⅳ所示化合物
(4)式Ⅳ所示化合物与Pd/C混合后置于高压釜内，加入有机溶剂，通入氢气反应，完毕，除去溶剂，得到式Ⅴ所示化合物
其中，
所述的式I中X为卤素；
所述的所有的所示化合物中R1和R2分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基或芳基；
所述的式Ⅲ中R3为烷基、芳基或取代芳基；
所述的式Ⅳ中Y为二苄胺基、叠氮基或苄胺基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中有机溶剂为丙酮、醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、DMF或DMA。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中的碱为有机伯胺、仲胺、叔胺或芳香胺。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中的保护试剂为甲基磺酰氯或芳香基磺酰氯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的胺源化合物为二苄胺基、叠氮基或苄胺。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中反应溶剂为水、乙腈、丙酮、醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的一定温度为40～110℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)中有机溶剂为醇、酯、甲苯或乙腈。
9.一种化合物，结构式如下：
或其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物或药学上可接受的盐；
其中，Y为二苄胺基、叠氮基或苄胺基。
10.一种制备权利要求9所述化合物的方法，包括：将式Ⅲ所示化合物与胺源化合物溶解在有机溶剂，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，除去溶剂，得到权利要求9所述化合物
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