CN110922401B - 一种奎宁酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奎宁酮衍生物的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将二乙醇胺衍生物为起始物料，经过氯代或者甲磺酸、与丙二酸二乙酯环合、Dieckmann Condensation、得到3‑奎宁酮衍生物。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及奎宁酮衍生物的制备方法。
背景技术
3-奎宁酮盐酸盐化学名是1-氮杂环[2.2.2]辛-3-酮盐酸盐，是合成阿扎司琼、帕洛诺司琼、索利那新、马罗皮坦等药的重要原料；与此同时作为手性催化剂的前体，广泛应用于不对称双羟化等反应。
目前合成3-奎宁环酮盐酸盐的方法为上面合成路线所示，起始物料为4-哌啶甲酸，经过酯化、N的烷基化、Dieckmann Condensation、脱羧得到3-奎宁环酮盐酸盐。起始物料4-哌啶甲酸的价格为400元/kg，四步反应的收率约50％，总的成本较高。如果能化学合成构建哌啶环将可以大大降低生产成本。
其中第三步缩合反应需要用到强碱：钾、钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾等，反应需要在较高温度(≥100度)，反应过程容易发生分子间的缩合，反应收率较低(≈50％)。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种奎宁酮衍生物的制备方法，该方法产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备奎宁酮衍生物(如式Ⅴ所示)的方法，包括以下步骤：
(1)将式I所示化合物、碱与有机溶剂在一定的温度下混合，再加入取代试剂，搅拌反应完毕，加水分液，蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物，
(2)丙二酸二乙酯、碱和有机溶剂混合后，加入式Ⅱ所示化合物，控制一定温度搅拌，反应完毕，加水分液，蒸干溶剂，得到式Ⅲ所示化合物，
(3)式Ⅲ所示化合物与有机溶剂冷却，加入碱，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，蒸干溶剂，得到式Ⅳ所示化合物，
上述步骤中，所述的式Ⅱ中X可以是Cl或甲基磺酰基。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMSO等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中取代试剂可以为二氯亚砜、硫酰氯、甲磺酰氯、对甲本磺酰氯等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度为-20℃～40℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中的碱可以为吡啶、N,N’-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中碱与式I所示化合物的摩尔比为1.0eq-5.0eq。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中取代试剂与式I所示化合物的摩尔比为2.0eq-2.5eq。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为四氢呋喃、甲苯或二氧六环。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中的碱可以为钠氢、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾和二氮杂二环中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中碱与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为2.0eq-3.0eq。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中丙二酸二乙酯与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为1.0eq-4.0eq。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中一定的温度为40℃-90℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中有机溶剂可以为甲苯或二甲苯。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中的碱可以为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、钠、钾等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中碱与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1.0eq-3.0eq。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中一定的温度为85℃～120℃。
术语定义
本说明书中“eq”指当量。
本说明书中“g”指克。
本说明书中“室温”指10℃～35℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。
H谱的测定条件：400MHz，氘代DMSO。
根据本发明的实施例，制备并环吡啶酮衍生物的典型合成步骤如下面的合成方案所示：
实施例1式Ⅱ化合物的制备(X为甲磺酰基)
反应瓶中加入化合物式Ⅰ(10.00g)，二氯甲烷(100mL)，三乙胺(10.14g)，置于0℃下搅拌，再滴加甲磺酰氯(10.45g)，加完后在0℃下搅拌，反应完毕后过滤，滤液减压蒸干溶剂，得到式Ⅱ化合物。收率100％。
GC-MS:[M]＝375.10
实施例2式Ⅲ化合物的制备
室温下向反应瓶中加入化合物丙二酸二乙酯(6.41g)，四氢呋喃(100ml)，钠氢(3.20g)升温至65℃，加入式Ⅱ化合物(15.02)的四氢呋喃溶液(50ml)，完毕后继续搅拌，反应完全，加入二氯甲烷(150ml)、水(50mL)，有机相30℃下减压浓缩至干后得到式Ⅲ化合物(10.35g)，收率75.0％。
GC-MS:[M]＝343.20
实施例3式Ⅳ化合物的制备
室温下向反应瓶中加入甲苯(100ml)，叔丁醇钾(4.25g)，升温100℃，滴加式Ⅲ化合物(10.00g)的甲苯溶液(40ml)，滴加完毕后继续搅拌，反应完全，反应液冷却至20℃，加水(30ml)、三氯甲烷(150ml)，有机相40℃下减压浓缩至干后得到式Ⅳ化合物(4.71g)，收率82.0％。
GC-MS:[M]＝197.23
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.30(s,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.56–2.30(m,5H),1.95–1.80(m,2H),1.75–1.62(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (5)
1.一种制备奎宁酮衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式I所示化合物、碱与二氯甲烷在-20℃～40℃混合，再加入取代试剂甲磺酰氯，搅拌反应完毕，加水分液，蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物，其中，所述碱为吡啶、N,N’-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，
(2)丙二酸二乙酯、碱和四氢呋喃混合后，加入式Ⅱ所示化合物，控温40℃-65℃搅拌，反应完毕，加入二氯甲烷，加水分液，有机相蒸干溶剂，得到式Ⅲ所示化合物，其中，碱为钠氢、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或二氮杂二环，
(3)式Ⅲ所示化合物与甲苯冷却至低温，加入碱，再升温至85℃-120℃搅拌，反应完毕，蒸干溶剂，得到式Ⅳ所示化合物，
其中，所述的式Ⅱ中X是甲基磺酰基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中碱与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为2.0eq-3.0eq。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中丙二酸二乙酯与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为1.0eq-4.0eq。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、钠或钾。
5.化合物，结构式如式Ⅲ所示：
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