CN111533747B - 一种一锅法制备吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 - Google Patents

一种一锅法制备吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种一锅法制备吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的方法,属于有机化学合成领域。本发明方法采用一锅法,用吡咯为原料,使用氯磺酸异氰酸酯为氰基化试剂,O‑[4‑硝基‑2‑(三氟甲基)苯基]羟胺为氨基化试剂,醋酸甲脒为环基化试剂,制备出收率高、纯度高的吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺。本发明方法操作简单、产品收率高、纯度高、反应条件温和,并且能耗少、污染少,非常适合工业化生产。

Description

一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法
技术领域
本发明涉及一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法,属于有机化学合成领域。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物,是一种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂,其抗病毒的作用机制是通过抑制病毒核酸合成。1月31日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了该药物用于美国首例新型冠状病毒确诊病例的治疗情况,结果显示患者在使用该药物后疾病出现了大幅改善,由此获得了国内外巨大的关注,并迅速经过我国批准在我国启动了临床试验,也给我国新型冠状病毒的治疗带来巨大的希望。
目前,公开的瑞德西韦的合成路线分为一线路线和二代路线,这两种路线发表在美国化学会ACS旗下著名的期刊J.Med.Chem.上(J.Med.Chem.2017,60,1648-1661)。从公开的两条路线上看,吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺(如:式1,CAS:159326-68-8)是两条制备路线都用到的关键中间体。为了大规模制备瑞德西韦,开发高效制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺这个关键中间体变得尤为重要。
Figure BDA0002511275070000011
公开报道制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法主要有两种。第一种制备路线发表在Journal of Heterocyclic Chemistry上(J HETEROCYCLIC CHEM,1994,31,781–786),具体合成路线如下:
Figure BDA0002511275070000012
此条路线虽然反应步骤较短,但总收率较低,成本较高,不适合工业化放大生产。
第二种制备路线发表在WO2007056170上,具体合成路线如下:
Figure BDA0002511275070000013
此条路线反应步骤较长,条件苛刻,操作繁琐,三废较多,总收率较低,也不适合工业放大生产。
发明内容
吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺是大规模制备瑞德西韦的关键中间体,本发明目的在于针对上述吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺合成路线的不足,提出了一种采用一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺,此方法不仅提高了反应总收率,而且还减少了三废、简化了实验操作,为大规模工业化制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺打下了基础。
本发明的目的是提供一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法,所述的方法是采用吡咯为原料,使用氯磺酸异氰酸酯为氰基化试剂,O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺为氨基化试剂,醋酸甲脒为环基化试剂;
所述的方法操作步骤如下:第一步,将吡咯和氯磺酸异氰酸酯加入到乙腈中,搅拌溶解;第二步,缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺;第三步,将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺加入到反应液中;第四步,向体系中加入醋酸甲脒和碳酸钾;第五步,用乙酸乙酯重结晶滤饼,过滤干燥滤饼。
在本发明一种实施方式中,所述吡咯与氯磺酸异氰酸酯,O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺,醋酸甲脒,碳酸钾的物质的量之比为1:(1~4):(1~5):(1~15):(1~20),优选为1:(1~2):(1~3):(1~8):(1~10)。
在本发明一种实施方式中,所述吡咯与溶剂的物质量与体积比为1:(1~50),优选1:(1~20)。
在本发明一种实施方式中,所述搅拌溶解完毕后移至低温浴槽降温至0-10℃。
在本发明一种实施方式中,所述缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺后,控温10℃,保温反应1-5h。
在本发明一种实施方式中,所述控温优选5℃以下。
在本发明一种实施方式中,所述保温反应优选2-3h。
在本发明一种实施方式中,所述将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺加入到反应液中后升温至65-75℃,保温反应4-6h。
在本发明一种实施方式中,所述向体系中加入醋酸甲脒和碳酸钾后,温度控制在70-80℃,保温反应5-7h。
在本发明一种实施方式中,所述保温反应后向反应体系缓慢加入水,然后浓缩反应液,降温至5-10℃,搅拌析晶5h,水洗滤饼。
本发明的有益效果:
本发明通过一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺,成功解决了现在工业大规模制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺存在的污染严重、收率低、操作复杂等问题。采用一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺后处理简单,得到的产品收率高、纯度高且过程简单,无需分离纯化,后处理操作也简单,对设备要求不高,有利于工业化成产,反应体系环保,用到的溶剂种类少、数量少、三废较少,不会造成环境环境污染,利于工业化生产制备产品。
附图说明
图1为实施例1的吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的核磁共振谱图。
图2为实施例1的吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的高效液相谱图。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明,应当理解实施例是为了更好地解释本发明,不用于限制本发明。
吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺制备步骤:
第一步,将吡咯和氯磺酸异氰酸酯加入到乙腈中,搅拌溶解;第二步,缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺;第三步,将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺加入到反应液中;第四步,向体系中加入醋酸甲脒和碳酸钾;第五步,用乙酸乙酯重结晶滤饼,过滤干燥滤饼。
实施例1
将乙腈100mL,吡咯10g(149mmol,1.0eq),氯磺酸异氰酸酯21g(149mmol,1eq)加入到500ml的三口烧瓶中,搅拌溶解,溶解完毕,降温,当反应体系温度为0℃时,开始缓慢滴缓慢加入10mLN,N-二甲基甲酰胺,保温反应1h,保温结束后,温度升至30℃,将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺33g(149mmol,1eq)加入到反应液中,然后升温至60℃,保温反应2h,保温结束后,向体系中加入醋酸甲脒15.5g(149mmol,1eq)和碳酸钾20.6g(149mmol,1eq),温度维持在70到80℃,保温5h,保温结束后,向反应体系缓慢加入100ml水,然后浓缩反应液至无液体滴出,降温至5℃,搅拌析晶1h,100ml水洗滤饼,用150ml乙酸乙酯重结晶滤饼,过滤干燥滤饼,45℃真空干燥得13.1g浅黄色固体吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
测试结果如表1所示:
表1实施例1的实验结果
Figure BDA0002511275070000031
产物的高效液相谱图的数据如表2所示:
表2高效液相色谱的检测数据
Figure BDA0002511275070000041
实施例2
将乙腈4L,吡咯100g(1.49mol,1.0eq),氯磺酸异氰酸酯844g(5.96mol,4eq)加入到10L的三口烧瓶中,搅拌溶解,溶解完毕,降温,当反应体系温度为10℃时,开始缓慢滴缓慢加入100mLN,N-二甲基甲酰胺,保温反应5h,保温结束后,温度升至50℃,将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺992g(4.47mol,3eq)加入到反应液中,然后升温至80℃,保温反应8h,保温结束后,向体系中加入醋酸甲脒1240g(11.9mol,8eq)和碳酸钾2056g(14.9mol,10eq),温度维持在70到80℃,保温10h,保温结束后,向反应体系缓慢加入1L水,然后浓缩反应液至无液体滴出,降温至10℃,搅拌析晶10h,1L水洗滤饼,用1.5L乙酸乙酯重结晶滤饼,过滤干燥滤饼,45℃真空干燥得131.9g浅黄色固体吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
测试结果如表3所示:
表3实施例2的实验结果
Figure BDA0002511275070000042
实施例3
将乙腈40L,吡咯1000g(14.9mol,1.0eq),氯磺酸异氰酸酯4218g(29.8mol,2eq)加入到100L的反应釜中,搅拌溶解,溶解完毕,降温,当反应体系温度为5℃时,开始缓慢滴缓慢加入1LN,N-二甲基甲酰胺,保温反应2.5h,保温结束后,温度升至40℃,将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺4962g(22.4mol,1.5eq)加入到反应液中,然后升温至80℃,保温反应4h,保温结束后,向体系中加入醋酸甲脒6198g(59.6mol,4eq)和碳酸钾10kg(74.5mol,5eq),温度维持在70到80℃,保温5h,保温结束后,向反应体系缓慢加入10L水,然后浓缩反应液至无液体滴出,降温至10℃,搅拌析晶5h,10L水洗滤饼,用15L乙酸乙酯重结晶滤饼,过滤干燥滤饼,45℃真空干燥得1358.6g浅黄色固体吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
测试结果如表4所示:
表4实施例3的实验结果
Figure BDA0002511275070000051
实施例4
将乙腈4L,吡咯100g(1.49mol,1.0eq),氯磺酸异氰酸酯311g(2.2mol,1.5eq)加入到10L的三口烧瓶中,搅拌溶解,溶解完毕,降温,当反应体系温度为8℃时,开始缓慢滴缓慢加入100mLN,N-二甲基甲酰胺,保温反应6h,保温结束后,温度升至45℃,将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺661g(2.98mol,2eq)加入到反应液中,然后升温至70℃,保温反应6h,保温结束后,向体系中加入醋酸甲脒775g(7.45mol,5eq)和碳酸钾1645g(11.9mol,8eq),温度维持在70到80℃,保温8h,保温结束后,向反应体系缓慢加入1L水,然后浓缩反应液至无液体滴出,降温至8℃,搅拌析晶6h,1L水洗滤饼,用1.5L乙酸乙酯重结晶滤饼,过滤干燥滤饼,45℃真空干燥得132.9g浅黄色固体吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
测试结果如表5所示:
表5实施例4的实验结果
Figure BDA0002511275070000052
实施例5
将乙腈20L,吡咯1000g(14.9mol,1.0eq),氯磺酸异氰酸酯3163g(22.4mol,1.5eq)加入到100L的反应釜中,搅拌溶解,溶解完毕,降温,当反应体系温度为10℃时,开始缓慢滴缓慢加入1.5LN,N-二甲基甲酰胺,保温反应2h,保温结束后,温度升至45℃,将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺3308g(14.9mol,1eq)加入到反应液中,然后升温至65℃,保温反应3h,保温结束后,向体系中加入醋酸甲脒4649g(44.7mol,3eq)和碳酸钾6169g(44.7mol,3eq),温度维持在70到80℃,保温4h,保温结束后,向反应体系缓慢加入10L水,然后浓缩反应液至无液体滴出,降温至8℃,搅拌析晶7h,10L水洗滤饼,用15L乙酸乙酯重结晶滤饼,过滤干燥滤饼,45℃真空干燥得1353.5g浅黄色固体吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
测试结果如表6所示:
表6实施例5的实验结果
Figure BDA0002511275070000061
虽然本发明已以较佳实施例公开如上,但其并非用以限定本发明,任何熟悉此技术的人,在不脱离本发明的精神和范围内,都可做各种的改动与修饰,因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (5)

1.一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法,其特征在于,所述的方法是采用吡咯为原料,使用氯磺酸异氰酸酯为氰基化试剂,O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺为氨基化试剂,醋酸甲脒为环基化试剂;
所述的方法操作步骤如下:
第一步,将吡咯和氯磺酸异氰酸酯加入到乙腈中,搅拌溶解,搅拌溶解完毕后移至低温浴槽降温至0-10℃;
第二步,缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺,控温10℃,保温反应1-5h;
第三步,将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺加入到反应液中,升温至65-75℃,保温反应4-6h;
第四步,向体系中加入醋酸甲脒和碳酸钾,温度控制在70-80℃,保温反应5-7h,保温反应后向反应体系缓慢加入水,然后浓缩反应液,降温至5-10℃,搅拌析晶5h,水洗滤饼;
第五步,用乙酸乙酯重结晶滤饼,过滤干燥滤饼;
所述吡咯与氯磺酸异氰酸酯,O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺,醋酸甲脒,碳酸钾的物质的量之比为1:(1~4):(1~5):(1~15):(1~20);
所述吡咯与溶剂的物质量与体积比为1:(1~50)。
2.根据权利要求1所述的一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法,其特征在于,所述吡咯与氯磺酸异氰酸酯,O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺,醋酸甲脒,碳酸钾的物质的量之比为1:(1~2):(1~3):(1~8):(1~10)。
3.根据权利要求1所述的一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法,其特征在于,所述吡咯与溶剂的物质量与体积比为1:(1~20)。
4.根据权利要求1所述的一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法,其特征在于,所述第二步中控温5℃以下。
5.根据权利要求1所述的一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法,其特征在于,所述第二步中保温反应2-3h。
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