CN111533747B - 一种一锅法制备吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的方法，属于有机化学合成领域。本发明方法采用一锅法，用吡咯为原料，使用氯磺酸异氰酸酯为氰基化试剂，O‑[4‑硝基‑2‑(三氟甲基)苯基]羟胺为氨基化试剂，醋酸甲脒为环基化试剂，制备出收率高、纯度高的吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺。本发明方法操作简单、产品收率高、纯度高、反应条件温和，并且能耗少、污染少，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物，是一种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，其抗病毒的作用机制是通过抑制病毒核酸合成。1月31日，《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了该药物用于美国首例新型冠状病毒确诊病例的治疗情况，结果显示患者在使用该药物后疾病出现了大幅改善，由此获得了国内外巨大的关注，并迅速经过我国批准在我国启动了临床试验，也给我国新型冠状病毒的治疗带来巨大的希望。
目前，公开的瑞德西韦的合成路线分为一线路线和二代路线，这两种路线发表在美国化学会ACS旗下著名的期刊J.Med.Chem.上(J.Med.Chem.2017,60,1648-1661)。从公开的两条路线上看，吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺(如：式1，CAS:159326-68-8)是两条制备路线都用到的关键中间体。为了大规模制备瑞德西韦，开发高效制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺这个关键中间体变得尤为重要。
公开报道制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法主要有两种。第一种制备路线发表在Journal of Heterocyclic Chemistry上(J HETEROCYCLIC CHEM，1994，31，781–786)，具体合成路线如下：
此条路线虽然反应步骤较短，但总收率较低，成本较高，不适合工业化放大生产。
第二种制备路线发表在WO2007056170上，具体合成路线如下：
此条路线反应步骤较长，条件苛刻，操作繁琐，三废较多，总收率较低，也不适合工业放大生产。
发明内容
吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺是大规模制备瑞德西韦的关键中间体，本发明目的在于针对上述吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺合成路线的不足，提出了一种采用一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺，此方法不仅提高了反应总收率，而且还减少了三废、简化了实验操作，为大规模工业化制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺打下了基础。
本发明的目的是提供一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，所述的方法是采用吡咯为原料，使用氯磺酸异氰酸酯为氰基化试剂，O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺为氨基化试剂，醋酸甲脒为环基化试剂；
所述的方法操作步骤如下：第一步，将吡咯和氯磺酸异氰酸酯加入到乙腈中，搅拌溶解；第二步，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺；第三步，将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺加入到反应液中；第四步，向体系中加入醋酸甲脒和碳酸钾；第五步，用乙酸乙酯重结晶滤饼，过滤干燥滤饼。
在本发明一种实施方式中，所述吡咯与氯磺酸异氰酸酯，O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺，醋酸甲脒，碳酸钾的物质的量之比为1：(1～4)：(1～5)：(1～15)：(1～20)，优选为1：(1～2)：(1～3)：(1～8)：(1～10)。
在本发明一种实施方式中，所述吡咯与溶剂的物质量与体积比为1：(1～50)，优选1：(1～20)。
在本发明一种实施方式中，所述搅拌溶解完毕后移至低温浴槽降温至0-10℃。
在本发明一种实施方式中，所述缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺后，控温10℃，保温反应1-5h。
在本发明一种实施方式中，所述控温优选5℃以下。
在本发明一种实施方式中，所述保温反应优选2-3h。
在本发明一种实施方式中，所述将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺加入到反应液中后升温至65-75℃，保温反应4-6h。
在本发明一种实施方式中，所述向体系中加入醋酸甲脒和碳酸钾后，温度控制在70-80℃，保温反应5-7h。
在本发明一种实施方式中，所述保温反应后向反应体系缓慢加入水，然后浓缩反应液，降温至5-10℃，搅拌析晶5h，水洗滤饼。
本发明的有益效果：
本发明通过一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺，成功解决了现在工业大规模制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺存在的污染严重、收率低、操作复杂等问题。采用一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺后处理简单，得到的产品收率高、纯度高且过程简单，无需分离纯化，后处理操作也简单，对设备要求不高，有利于工业化成产，反应体系环保，用到的溶剂种类少、数量少、三废较少，不会造成环境环境污染，利于工业化生产制备产品。
附图说明
图1为实施例1的吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的核磁共振谱图。
图2为实施例1的吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的高效液相谱图。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解实施例是为了更好地解释本发明，不用于限制本发明。
吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺制备步骤：
第一步，将吡咯和氯磺酸异氰酸酯加入到乙腈中，搅拌溶解；第二步，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺；第三步，将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺加入到反应液中；第四步，向体系中加入醋酸甲脒和碳酸钾；第五步，用乙酸乙酯重结晶滤饼，过滤干燥滤饼。
实施例1
将乙腈100mL，吡咯10g(149mmol,1.0eq)，氯磺酸异氰酸酯21g(149mmol,1eq)加入到500ml的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为0℃时，开始缓慢滴缓慢加入10mLN,N-二甲基甲酰胺，保温反应1h，保温结束后，温度升至30℃，将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺33g(149mmol,1eq)加入到反应液中，然后升温至60℃，保温反应2h，保温结束后，向体系中加入醋酸甲脒15.5g(149mmol,1eq)和碳酸钾20.6g(149mmol,1eq)，温度维持在70到80℃，保温5h，保温结束后，向反应体系缓慢加入100ml水，然后浓缩反应液至无液体滴出，降温至5℃，搅拌析晶1h，100ml水洗滤饼，用150ml乙酸乙酯重结晶滤饼，过滤干燥滤饼，45℃真空干燥得13.1g浅黄色固体吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
测试结果如表1所示：
表1实施例1的实验结果
产物的高效液相谱图的数据如表2所示：
表2高效液相色谱的检测数据
实施例2
将乙腈4L，吡咯100g(1.49mol,1.0eq)，氯磺酸异氰酸酯844g(5.96mol,4eq)加入到10L的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为10℃时，开始缓慢滴缓慢加入100mLN,N-二甲基甲酰胺，保温反应5h，保温结束后，温度升至50℃，将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺992g(4.47mol,3eq)加入到反应液中，然后升温至80℃，保温反应8h，保温结束后，向体系中加入醋酸甲脒1240g(11.9mol,8eq)和碳酸钾2056g(14.9mol,10eq)，温度维持在70到80℃，保温10h，保温结束后，向反应体系缓慢加入1L水，然后浓缩反应液至无液体滴出，降温至10℃，搅拌析晶10h，1L水洗滤饼，用1.5L乙酸乙酯重结晶滤饼，过滤干燥滤饼，45℃真空干燥得131.9g浅黄色固体吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
测试结果如表3所示：
表3实施例2的实验结果
实施例3
将乙腈40L，吡咯1000g(14.9mol,1.0eq)，氯磺酸异氰酸酯4218g(29.8mol,2eq)加入到100L的反应釜中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为5℃时，开始缓慢滴缓慢加入1LN,N-二甲基甲酰胺，保温反应2.5h，保温结束后，温度升至40℃，将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺4962g(22.4mol,1.5eq)加入到反应液中，然后升温至80℃，保温反应4h，保温结束后，向体系中加入醋酸甲脒6198g(59.6mol,4eq)和碳酸钾10kg(74.5mol,5eq)，温度维持在70到80℃，保温5h，保温结束后，向反应体系缓慢加入10L水，然后浓缩反应液至无液体滴出，降温至10℃，搅拌析晶5h，10L水洗滤饼，用15L乙酸乙酯重结晶滤饼，过滤干燥滤饼，45℃真空干燥得1358.6g浅黄色固体吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
测试结果如表4所示：
表4实施例3的实验结果
实施例4
将乙腈4L,吡咯100g(1.49mol,1.0eq),氯磺酸异氰酸酯311g(2.2mol,1.5eq)加入到10L的三口烧瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为8℃时，开始缓慢滴缓慢加入100mLN,N-二甲基甲酰胺，保温反应6h，保温结束后，温度升至45℃，将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺661g(2.98mol,2eq)加入到反应液中，然后升温至70℃，保温反应6h,保温结束后，向体系中加入醋酸甲脒775g(7.45mol,5eq)和碳酸钾1645g(11.9mol,8eq)，温度维持在70到80℃，保温8h,保温结束后，向反应体系缓慢加入1L水，然后浓缩反应液至无液体滴出，降温至8℃，搅拌析晶6h，1L水洗滤饼，用1.5L乙酸乙酯重结晶滤饼，过滤干燥滤饼，45℃真空干燥得132.9g浅黄色固体吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
测试结果如表5所示：
表5实施例4的实验结果
实施例5
将乙腈20L，吡咯1000g(14.9mol,1.0eq)，氯磺酸异氰酸酯3163g(22.4mol,1.5eq)加入到100L的反应釜中，搅拌溶解，溶解完毕，降温，当反应体系温度为10℃时，开始缓慢滴缓慢加入1.5LN,N-二甲基甲酰胺，保温反应2h，保温结束后，温度升至45℃，将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺3308g(14.9mol,1eq)加入到反应液中，然后升温至65℃，保温反应3h，保温结束后，向体系中加入醋酸甲脒4649g(44.7mol,3eq)和碳酸钾6169g(44.7mol,3eq)，温度维持在70到80℃，保温4h，保温结束后，向反应体系缓慢加入10L水，然后浓缩反应液至无液体滴出，降温至8℃，搅拌析晶7h，10L水洗滤饼，用15L乙酸乙酯重结晶滤饼，过滤干燥滤饼，45℃真空干燥得1353.5g浅黄色固体吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
测试结果如表6所示：
表6实施例5的实验结果
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (5)
1.一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，其特征在于，所述的方法是采用吡咯为原料，使用氯磺酸异氰酸酯为氰基化试剂，O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺为氨基化试剂，醋酸甲脒为环基化试剂；
所述的方法操作步骤如下：
第一步，将吡咯和氯磺酸异氰酸酯加入到乙腈中，搅拌溶解，搅拌溶解完毕后移至低温浴槽降温至0-10℃；
第二步，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺，控温10℃，保温反应1-5h；
第三步，将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺加入到反应液中，升温至65-75℃，保温反应4-6h；
第四步，向体系中加入醋酸甲脒和碳酸钾，温度控制在70-80℃，保温反应5-7h，保温反应后向反应体系缓慢加入水，然后浓缩反应液，降温至5-10℃，搅拌析晶5h，水洗滤饼；
第五步，用乙酸乙酯重结晶滤饼，过滤干燥滤饼；
所述吡咯与氯磺酸异氰酸酯，O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺，醋酸甲脒，碳酸钾的物质的量之比为1：(1～4)：(1～5)：(1～15)：(1～20)；
所述吡咯与溶剂的物质量与体积比为1：(1～50)。
2.根据权利要求1所述的一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，其特征在于，所述吡咯与氯磺酸异氰酸酯，O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺，醋酸甲脒，碳酸钾的物质的量之比为1：(1～2)：(1～3)：(1～8)：(1～10)。
3.根据权利要求1所述的一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，其特征在于，所述吡咯与溶剂的物质量与体积比为1：(1～20)。
4.根据权利要求1所述的一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，其特征在于，所述第二步中控温5℃以下。
5.根据权利要求1所述的一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，其特征在于，所述第二步中保温反应2-3h。
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