CN110305018A - 一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑溴‑2‑氟硝基苯的制备方法，包括以下步骤：(1)在碱的作用下，邻溴苯胺与乙酰氯发生乙酰化反应，得到N‑(2‑溴苯基)乙酰胺；(2)N‑(2‑溴苯基)乙酰胺与硝酸发生硝化反应，得到N‑(2‑溴‑6‑硝基苯基)乙酰胺；(3)N‑(2‑溴‑6‑硝基苯基)乙酰胺进行水解反应，得到2‑溴‑6‑硝基苯胺；(4)2‑溴‑6‑硝基苯胺、氟化物和硝基化合物进行重氮化反应得到重氮盐中间体，重氮盐中间体再在加热条件下进行分解，得到所述的3‑溴‑2‑氟硝基苯。该反应过程中使用了价格便宜的原料，避免使用昂贵的氟化试剂(KF和CsF)，具有操作简便，转化率高，产品纯度高，质量好，适合工业化生产等优点。

Description

一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法。
背景技术
3-溴-2-氟硝基苯是一种重要的医药中间体，可以用于抗癌药物的合成；另外，还有文献报道该化合物还可以用于阿奇沙坦的合成。但是目前该化合物的合成方法很少，其中WO2004069832报道了以3-溴-2-氯硝基苯为原料，在2当量的KF和1当量的CsF作用下制备得到，收率为73％。尽管通过柱层析分离，但是纯度只有80％，未反应的原料3-溴-2-氯硝基苯难以除去，具体反应式如下：
由于该方法所采用的氟化试剂价格昂贵，且反应转化率低，导致成本上升；另外，产品纯度低，不易纯化，不适用于工业化生产。
发明内容
为克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，该制备方法所采用的原料便宜易得，得到的产品的纯度高，易于纯化，更加适合工业化生产。
本发明是通过以下方法实现：
一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱的作用下，邻溴苯胺与乙酰氯发生乙酰化反应，得到N-(2-溴苯基)乙酰胺；
(2)N-(2-溴苯基)乙酰胺与硝酸发生硝化反应，得到N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺；
(3)N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺进行水解反应，得到2-溴-6-硝基苯胺；
(4)2-溴-6-硝基苯胺、氟化物和硝基化合物进行重氮化反应得到重氮盐中间体，重氮盐中间体再在加热条件下进行分解，得到所述的3-溴-2-氟硝基苯。
本方法反应方程式如下：
乙酰化反应：
硝化反应：
水解反应：
氟化反应：
本发明的步骤(1)的反应过程如下：
将邻溴苯胺溶于二氯甲烷，与三乙胺混合，搅拌下滴加乙酰氯，TLC检测反应，反应结束，经后处理得到类白色至浅黄色固体N-(2-溴苯基)乙酰胺。
步骤(1)中，所述邻溴苯胺：乙酰氯：三乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5，优选1：1.0～1.1：1.0～1.2。
步骤(1)中，反应可以在有机溶剂存在下进行，其中有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的至少一种。
步骤(1)中，所述乙酰氯以滴加方式加入。
步骤(1)中，滴加温度控制在-5℃～10℃，优选0～5℃。
步骤(1)中，所述后处理操作为：向反应液中加入水，搅拌，静置分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，有机相经水洗后浓缩至干得粗品，粗品用烷烃重结晶得N-(2-溴苯基)乙酰胺。
步骤(1)中，所述后处理中萃取所用有机溶剂与步骤(1)反应的有机溶剂定义相同；
步骤(1)中，所述后处理中重结晶所用的烷烃选自正庚烷、环己烷、正己烷中的至少一种，优选环己烷。
本发明的步骤(2)的反应过程如下：
将N-(2-溴苯基)乙酰胺、乙酸酐和乙酸混合，搅拌下滴加发烟硝酸的乙酸溶液，滴加完毕继续反应。TLC检测反应，反应结束，经后处理得到N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺。
步骤(2)中，所述N-(2-溴苯基)乙酰胺：发烟硝酸的摩尔比为1：1～3；优选1：1.5～2。
步骤(2)中，所述发烟硝酸的浓度不低于90％，优选不低于95％。
步骤(2)中，发烟硝酸与乙酸的体积比为1:0.5～1.5，优选为1:0.5～1，在乙酸溶液中保持较高的硝酸浓度，可以有效提高反应的收率。
步骤(2)中，所述滴加发烟硝酸的乙酸溶液在-10℃～10℃下进行，优选-5℃～10℃，进一步优选-5℃～5℃。
步骤(2)中，所述后处理操作如下：反应液加入到冰水中，搅拌，过滤，干燥得到N-(2-溴苯基)乙酰胺。
本发明的步骤(3)的反应过程如下：
将N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺和盐酸混合，加热回流，TLC检测反应，反应结束，冷却反应液，用碱液中和反应液，析出固体，水洗，抽滤，干燥得2-溴-6-硝基苯胺。
步骤(3)中，所述N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺：盐酸的质量比为1：1～15，优选1：5～12。
本发明的步骤(4)的反应过程如下：
将2-溴-6-硝基苯胺和第一有机溶剂混合，滴加氟化物的水溶液，滴加完毕继续搅拌至反应完全。反应结束，降温后滴加硝基化合物，滴加完毕继续反应，TLC检测反应。反应结束，过滤，干燥得固体，将固体与第二有机溶剂混合，加热回流进行分解，反应结束后冷却至室温；将反应液倒入到碳酸钾溶液中，分层，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，精馏得到淡黄色液体3-溴-2-氟硝基苯。
步骤(4)中，所述2-溴-6-硝基苯胺：氟化物：硝基化合物的摩尔比为1：1～2：1～2，优选1：1～1.5：1～1.3。
步骤(4)中，所述氟化物选自六氟磷酸、氟硼酸中的至少一种。
步骤(4)中，所述第一有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈中的至少一种，优选乙醇、乙腈。
步骤(4)中，所述硝基化合物选自亚硝酸异戊酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸特丁酯中的至少一种，优选亚硝酸异戊酯或亚硝酸丁酯。
步骤(4)中，所述第二有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯中的至少一种，优选二甲苯、氯苯。
步骤(4)中，分解的温度为80～130℃。
步骤(4)中，作为最优选，所述的氟化物为六氟磷酸，所述的硝基化合物亚硝酸异戊酯，所述的第二有机溶剂为二甲苯，分解的温度为120～130℃，此时，步骤(4)的收率可以达到50％以上，产物纯度可以高达99％以上。
同现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明中，使用了邻溴苯胺为原料经过乙酰化、硝化、水解和氟化四步反应制备得到目标产物，反应过程中使用了价格便宜的原料，避免使用昂贵的氟化试剂(KF和CsF)，操作简便，转化率高，产品纯度高，质量好，适合工业化生产等优点。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1 N-(2-溴苯基)乙酰胺的制备
在1L反应瓶中加入二氯甲烷(260mL)和2-溴苯胺(86g，0.5mol)。搅拌下加入三乙胺(63.3g，0.63mol)。降温至0℃。
0℃下滴加乙酰氯(42.7mL，0.6mol)。保持温度在0-10℃。1h滴加完毕。升至室温搅拌4h。
加入水(300mL)和二氯甲烷(200mL)。搅拌10min，分液。水相用二氯甲烷(400mL)萃取一遍。合并有机相。水(300mL)洗，有机相减压蒸干，加入正庚烷(300mL)重结晶，得到固体N-(2-溴苯基)乙酰胺(100.5g，收率为93.7％)，mp＝97～100℃，Rf＝0.5(PE：EA＝2：1)。
实施例2 N-(2-溴苯基)乙酰胺的制备
在1L反应瓶中加入二氯甲烷(260mL)和2-溴苯胺(86g，0.5mol)。搅拌下加入三乙胺(63.3g，0.63mol)。降温至0℃。
0℃下滴加乙酰氯(42.7mL，0.6mol)。保持温度在0-10℃。1h滴加完毕。升至室温搅拌4h。
加入水(300mL)和二氯甲烷(200mL)。搅拌10min，分液。水相用二氯甲烷(400mL)萃取一遍。合并有机相。水(300mL)洗，有机相减压蒸干，加入正己烷(300mL)重结晶，过滤，鼓风干燥，得到固体N-(2-溴苯基)乙酰胺(99.2g，收率为92.7％)，mp＝97～100℃，Rf＝0.5(PE：EA＝2：1)。
实施例3 N-(2-溴苯基)乙酰胺的制备
在1L反应瓶中加入二氯甲烷(260mL)和2-溴苯胺(86g，0.5mol)。搅拌下加入三乙胺(63.3g，0.63mol)。降温至0℃。
0℃下滴加乙酰氯(99.2mL，1.40mol)。保持温度在0～10℃。1h滴加完毕。升至室温搅拌4h。
加入水(300mL)和二氯甲烷(200mL)。搅拌10min，分液。水相用二氯甲烷(400mL)萃取一遍。合并有机相。水(300mL)洗，有机相减压蒸干，加入环己烷(300mL)重结晶，得到固体N-(2-溴苯基)乙酰胺(102.0g，收率为95.3％)，mp＝97～100℃，Rf＝0.5(PE：EA＝2：1)。
实施例4 N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺的制备
在500mL反应瓶中加入N-(2-溴苯基)乙酰胺(58.0g，0.27mol)和乙酸(23mL)，搅拌下加入乙酸酐(29mL)，搅拌下降温至-5℃。-5℃～5℃下滴加95％发烟硝酸(23mL)和乙酸(23mL)的混合溶液。滴加完毕后继续在-5℃～5℃下反应2h。升温至室温反应8h。室温下加入水(200mL)，析出固体。过滤，水洗。干燥得到N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺(40g)，黄色固体。收率为57.2％。
实施例5 N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺的制备
在500mL反应瓶中加入N-(2-溴苯基)乙酰胺(58.0g，0.27mol)和乙酸(23mL)，搅拌下加入乙酸酐(29mL)，搅拌下降温至-5℃。-5℃-5℃下滴加95％发烟硝酸(12mL)和乙酸(23mL)的混合溶液。滴加完毕后继续在-5℃～5℃下反应2h，升至室温继续反应5h。室温下加入水(200mL)，析出固体。过滤，水洗。干燥得到N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺(22.0g)，黄色固体。收率为31.4％。
实施例6 2-溴-6-硝基苯胺的制备
将N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺(28.0g，0.108mol)加入到500mL反应瓶中，加入盐酸(6M，150mL)，固体悬浮在反应液中。搅拌下加热至回流，反应3h。
冷却至室温，将反应液倒入NaOH(80g,2.0mol)和冰(300g)的混合物中。加入乙酸乙酯(400mL)萃取，分液。水相用乙酸乙酯(200mL)萃取一遍，合并有机相，盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。得到2-溴-6-硝基苯胺23.2g，收率为99％。
实施例7 3-溴-2-氟硝基苯的制备
将2-溴-6-硝基苯胺(21.7g，0.1mol)加入到500mL反应瓶中，加入无水乙醇(200mL)。
降温10℃以下，滴加氟硼酸水溶液(40％)(27g)，控制温度10～15℃。滴加完毕后保温2h。
降温至0℃，滴加亚硝酸异戊酯(14.1g，0.12mol)，滴加完毕后，0～5℃反应2h。过滤，无水乙醇(20mL)洗涤，得到氟硼酸盐。
在500mL反应瓶中加入甲苯(200mL)，升温至80-85℃，加入上步得到的氟硼酸盐，保温反应2h。冷却至室温，将反应液倒入饱和碳酸钠溶液中，分层，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得到淡黄色液体7.5g。收率为34.1％,HPLC纯度为98.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.12(m,1H),7.85(m,1H),7.24(m,1H).
实施例8 3-溴-2-氟硝基苯的制备
将2-溴-6-硝基苯胺(21.7g，0.1mol)加入到500mL反应瓶中，加入无水乙醇(200mL)。
降温0～10℃，滴加六氟磷酸水溶液(40％)(44.9g)，控制温度10-15℃。滴加完毕后保温2h。
降温至0℃，滴加亚硝酸异戊酯(14.1g，0.12mol)，滴加完毕后，0-5℃反应2h。过滤，无水乙醇(20mL)洗涤，得到六氟磷酸盐。
在500mL反应瓶中加入二甲苯(200mL)，升温至120～130℃，加入上步得到的六氟磷酸盐，保温反应2h。冷却至室温，将反应液倒入饱和碳酸钠溶液中，分层，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得到淡黄色液体11.6g。收率为52.7％，HPLC纯度为99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.12(m,1H),7.85(m,1H),7.24(m,1H).
实施例9 3-溴-2-氟硝基苯的制备
将2-溴-6-硝基苯胺(21.7g，0.1mol)加入到500mL反应瓶中，加入无水乙醇(200mL)。
降温10℃以下，滴加氟硼酸水溶液(40％)(27g，0.13mol)，控制温度10-15℃。滴加完毕后保温2h。
降温至0℃，滴加亚硝酸正丁酯(12.4g，0.12mol)，滴加完毕后，0-5℃反应2h。过滤，无水乙醇(20mL)洗涤，得到氟硼酸盐。
在500mL反应瓶中加入二甲苯(200mL)，升温至120～130℃，加入上步得到的氟硼酸盐，保温反应2h。冷却至室温，将反应液倒入饱和碳酸钠溶液中，分层，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得到淡黄色液体9.8g。收率为44.5％，HPLC纯度为97.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.12(m,1H),7.85(m,1H),7.24(m,1H).
实施例7～9的结果表明，氟化物、硝基化合物和第二步分解反应的溶剂和温度都会对反应结果产生较大的影响，当采用六氟磷酸作为氟化试剂，采用亚硝酸异戊酯作为硝基化合物，反应具有最高的收率，并且分解阶段在更高的温度下反应，也能得到较高的纯度。

Claims (10)

1.一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在碱的作用下，邻溴苯胺与乙酰氯发生乙酰化反应，得到N-(2-溴苯基)乙酰胺；
(2)N-(2-溴苯基)乙酰胺与硝酸发生硝化反应，得到N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺；
(3)N-(2-溴-6-硝基苯基)乙酰胺进行水解反应，得到2-溴-6-硝基苯胺；
(4)2-溴-6-硝基苯胺、氟化物和硝基化合物进行重氮化反应得到重氮盐中间体，重氮盐中间体再在加热条件下进行分解，得到所述的3-溴-2-氟硝基苯。
2.根据权利要求1所述的3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的乙酰化反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的至少一种；
所述的碱为三乙胺。
3.根据权利要求1所述的3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理包括：向反应液中加入水，搅拌，静置分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，有机相经水洗后浓缩至干得粗品，粗品用烷烃重结晶得N-(2-溴苯基)乙酰胺；
所述的烷烃选自正庚烷、环己烷、正己烷中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的硝化反应在乙酸和乙酸酐作用中进行。
5.根据权利要求1所述的3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的发烟硝酸配置成乙酸溶液加入反应体系，所用的发烟硝酸质量百分比浓度不低于90％；
滴加发烟硝酸的乙酸溶液时，控制反应体系温度为-10℃～10℃。
6.根据权利要求1所述的3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的水解反应在酸的作用下进行；
所述的酸为盐酸或硫酸。
7.根据权利要求1所述的3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的氟化物选自六氟磷酸、氟硼酸中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述硝基化合物选自亚硝酸异戊酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸特丁酯中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的重氮化反应在甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈中的至少一种中进行。
10.根据权利要求1所述的3-溴-2-氟硝基苯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的分解反应在甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯中的至少一种中进行。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111943854A (zh) * 2020-08-21 2020-11-17 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3,4-二氯-2-硝基苯甲酸的合成方法
CN114230471A (zh) * 2021-11-09 2022-03-25 河北科技大学 一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法
CN114507143A (zh) * 2022-02-26 2022-05-17 江苏壹药新材料有限公司 一种2-乙基-1-氟-4-硝基苯的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2018766A (en) * 1978-04-10 1979-10-24 Mundipharma Ag 6-Sulphamyl benzimidazoles and benzimidazolidines
WO1997041083A1 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 Rhodia Limited Process for the preparation of fluoro compounds from the corresponding amines
CN1398846A (zh) * 2002-08-28 2003-02-26 浙江工业大学 4－氯－2－氟硝基苯的化学合成方法
WO2010125103A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Glaxo Group Limited Diketopiperazine derivatives as p2x7 modulators
WO2011038293A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
CN108640842A (zh) * 2018-04-04 2018-10-12 大连九信精细化工有限公司 一种2-溴-5-氟硝基苯的合成方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2018766A (en) * 1978-04-10 1979-10-24 Mundipharma Ag 6-Sulphamyl benzimidazoles and benzimidazolidines
WO1997041083A1 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 Rhodia Limited Process for the preparation of fluoro compounds from the corresponding amines
CN1398846A (zh) * 2002-08-28 2003-02-26 浙江工业大学 4－氯－2－氟硝基苯的化学合成方法
WO2010125103A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Glaxo Group Limited Diketopiperazine derivatives as p2x7 modulators
WO2011038293A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
CN108640842A (zh) * 2018-04-04 2018-10-12 大连九信精细化工有限公司 一种2-溴-5-氟硝基苯的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARSTEN BOLM等: "Copper-mediated cross couplingreactions of N-unsubstituted sulfoximines and aryl halides", 《ORGANIC LETTERS》 *
J. V. N. VARA PRASAD等: "Synthesis and structure–activity studies of novel benzocycloheptanone oxazolidinone antibacterial agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111943854A (zh) * 2020-08-21 2020-11-17 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3,4-二氯-2-硝基苯甲酸的合成方法
CN111943854B (zh) * 2020-08-21 2022-03-11 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3,4-二氯-2-硝基苯甲酸的合成方法
CN114230471A (zh) * 2021-11-09 2022-03-25 河北科技大学 一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法
CN114230471B (zh) * 2021-11-09 2024-01-26 河北科技大学 一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法
CN114507143A (zh) * 2022-02-26 2022-05-17 江苏壹药新材料有限公司 一种2-乙基-1-氟-4-硝基苯的合成方法

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