CN1052219C - 苯乙酸卤代氨化合成dL-苯甘氨酸 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种dL-苯甘氨酸的合成新方法。该方法的特征是以苯乙酸为起始原料，在液相、常压下催化氯(溴)化先制得α－卤代苯乙酸，后者在醇水介质中以由脂环叔胺及碘离子组成的双组份催化剂催化氨化制得dL－苯甘氨酸，总收率为80-90%，纯度≥98.5%。

dL－苯甘氨酸经拆分后得到的D－(－)苯甘氨酸是半合成抗菌素药物的重要侧链。

Description

苯乙酸卤代氨化合成dL-苯甘氨酸

本发明涉及一种dL-苯甘氨酸的合成新方法，更具体地说是以苯乙酸为起始原料，通过常压、液相催化先制得α-一卤代苯乙酸，后者经分离提纯后，在醇水介质中催化氨化合成dL-苯甘氨酸。

dL-苯甘氨酸(dL-phenylglycine)又名dL-α-氨基苯乙酸(dL-α-Aminophenylacetic acid)，其结构式为phCH(NH₂)COOH。它经拆分后得到的D-(-)-苯甘氨酸是广泛应用的半合成抗菌素(如氨苄青霉素、头孢氨苄等)药物重要光学侧链。精制dL-苯甘氨酸为白色闪光片状结晶，不溶于水，微溶于醇，溶于碱液中。熔点为305-310℃(分解)，无旋光性。

dL-苯甘氨酸的合成方法已有许多报导。目前工业制造方法主要有：以苯甲醛为起始原料，与过量的氨(或碳酸氢铵)、氰化钾(或氢氰酸)反应先制得α-氨基腈(或苯海因)，再经加压水解制得dL-苯甘氨酸[JP.73 54.001(1973)；Zech.cs266，791，(1990)]，收率可达60-74％。该法工艺成熟，成本低。但由于原料中需大量使用剧毒的氰化物，且水解过程又要较长时间加压加热，设备及安全操作、环境保护都需要很严格的措施。

为了避开使用剧毒氰化物原料，曾有其它方法报导。其中有以苯甲醛、氯仿为原料，在饱和氢氧化铵、氢氧化钠溶液中反应，再浓缩结晶制得苯甘氨酸[CN 1030，573(1989)]。但该法反应时间较长，且需低温冷却，与前述Strecker法相比，原料成本偏高，收率也仅65％。另外，有报导以苯、氨基甲酸酯、乙醛酸为原料，在硫酸介质中合成dL-苯甘氨酸的方法，收率有明显提高，可达75.8％[Gen.offen；2 748.072(1978)]。但该法主要原料乙醛酸价格高，用量大，生产成本较高，大批量生产难以有竞争力。

以含有α-H的羧酸为起始原料合成α-氨基酸是一条较为简便并受到重视的合成路线。该法的特殊意义在于早期已成功地将冰醋酸在加压、加热条件下催化氯化制得一氯乙酸，后者再经催化氨化转化为氨基乙酸(甘氨酸)[USP.3,627,826(1971)]，收率可达80％左右。目前仍是工业合成甘氨酸的主要方法。

但是，类似的方法，即以苯乙酸为起始原料，经卤代、氨化合成dL-苯甘氨酸的合成方法迄今国内外尚未见报导。

较早、曾报导有以苯乙酸为原料，在THF/(Me₂N)₃po/C₆H₁₄溶剂中加入n-BuLi，然后与MeONH₂反应直接氨化合成dL-苯甘氨酸(收率为55.5％)的简短路线[J.Chem.Soc；Chemical Communications，(10)，623，(1972)]。由于该法使用大量溶剂及丁基锂试剂均较贵，反应又要求低温、无水操作，实际上难以在工业生产中应用。

以α-卤代苯乙酸酯为原料，如使用α-溴代苯乙酸甲酯在苯溶剂中，用NaNH₂或NaHAC及18-C-6相转移催化下室温直接氨化制备dL-苯甘氨酸甲酯，后者再水解可以得到dL-苯甘氨酸(JP.78,56，601)，该法原料α-卤代苯乙酸酯易于制备和分离提纯，但氨化试剂氨基钠及催化剂冠醚均较昂贵，酯水解后还需回收甲醇，而且收率偏低(仅43-55％)，制备成本较高。

本发明的目的在于提供一种以苯乙酸为起始原料合成dL-苯甘氨酸的简便、可行并适合于工业批量生产的方法。

本发明是这样实现的，一种dL-苯甘氨酸的合成新方法其具体步骤如下：

1、dL-α-卤代苯乙酸的制备

将固体苯乙酸加热融化或溶解于惰性非质子溶剂中(如四氯化碳)，在常压及回流条件下，通入氯气(液氯)或滴加液溴进行氯代(或溴代)制备α-一氯(溴)代苯乙酸。

氯代(或溴代)反应温度为65-105℃，以控制在80-95℃为好。苯乙酸和卤素的用量摩尔比一般为等摩尔，较好的比例为0.6-0.85∶1，使卤素稍过量。卤素进入反应器之前应先行干燥(可使用浓硫酸)。卤素使用过多不仅使反应温度迅速升高，也导致二卤代付产物生成，同时还增加回收卤化氢及过量卤素的负担。

卤代反应的催化剂可使用磷、三氯化磷、氯磺酸、二氯亚砜、三氯氧磷、苯乙酐、苯乙酰氯。实验表明，以PCl₃或PhCH₂COCl催化效果较好，尤其是以PCl₉/PhCH₂COCl双组份催化剂更好。苯乙酸与催化剂的用量(摩尔)比为3.5-16∶1以5-14∶1为佳。为了提高卤代反应速度，提高α-卤代产物的转化率，在使用PCl₃催化时，可同时加入少量的苯乙酰氯，其用量为PCl₈的5-10％。

卤代反应时间为18-24小时。卤代反应完成可以通过测定卤代反应液的比重(d₄ ⁶⁰1.30-1.35)来控制。更好的方法是通过测定卤代产物中-卤代苯乙酸的含量(转化率)来控制卤代反应的终点。

与氯乙酸易从冰醋酸氯化母液中冷却结晶析出不同，α-卤代苯乙酸难以从氯代(或溴代)反应液中通过简单的冷却方法便可结晶析出。特别是在卤代时使用溶剂的情况下，冷却反应液往往析出是油状物或软膏状物。这种含有较多杂质的产物如直接用于氨化，会使氨化产物收率大大降低，也会导致氨化时溶液氧化迅速变黑，使氨化产物分离提纯困难。

卤代反应完成后，通过适当的方法将反应主要产物与杂质分离后，再调pH值，可得到纯度较高的结晶α-卤代苯乙酸。

较纯的α-卤代苯乙酸(外消旋体)熔点分别为78-79℃(dL-α-氯代苯乙酸)及82-83℃(dL-α-溴代苯乙酸)、微溶于水，易溶于醇。

2、dL-苯甘氨酸的制备

dL-苯甘氨酸的制备是通过提纯后的α-卤代苯乙酸在醇水介质中及催化剂存在下，用液氨或氨水在室温及常压下氨化来完成的。

α-卤代苯乙酸与氨的用量(摩尔)比为1∶1.5-7.0。氨的过量可以提高氨化产物的收率，但由于氨化是放热反应，氨大大过量使反应温度迅速升高，pH值增大(8)，则有利于仲胺付产物的生成，导致伯胺主产物收率降低。如果氨过量，同时冷却氨化液，虽然可控制仲胺付产物的生成，但氨化时间明显延长，在实际生产中，并不是可取的。α-卤代苯乙酸与氨的用量比以1∶1.5-3.0。

氨化温度为20-60℃，以控制在25-40℃为好(必要时冷却)，pH值控制在6.5-8.0，这可以通过控制加氨的速度来实现。

氨化反应使用适当催化剂有利于加快氨化速度和控制pH不至于变化太大。氨化催化剂可使用无机铵盐、有机脂环叔胺、活泼卤化物、实验表明，同时使用脂环叔胺和活泼卤离子(Br^-、I^-)催化氨化比单纯使用其中一种催化剂收率可提高15-30％。催化剂用量与α-卤代苯乙酸的用量摩尔比为0.1-0.4∶1。更多地使用催化剂，收率并无明显提高。

氨化是在低级脂肪醇(甲醇或乙醇)的水溶液中进行的。这有利于氨化产物从液相中分离析出。氨化时间通常为0.5-2.0小时。

dL-苯甘氨酸粗制品经重结晶后为白色闪光片状结晶，溶点为305-310℃。不溶于水，稍溶于醇、微溶于醚。dL-苯甘氨酸用左旋樟脑磺酸拆分后得到的D-(-)苯甘氨酸为白色有光泽鳞片状结晶[α]_D ²⁰-157.4°，溶于碱，微溶于醇。可用作半合成抗菌素药物的光学侧链。

本发明实施例如下：

实施例1

在250毫升四口烧瓶中加入60克(0.44mol)苯乙酸及30毫升四氯化碳，在烧瓶上口分别安装双层蛇形回流冷凝器(冷凝器上端与气体吸收装置连接，冷凝器内通回流冷盐水)、玻璃鼓泡器、温度计。水浴加热使苯乙酸溶解后，加入6.7毫升(0.073mol)三氯化磷及2毫升苯乙酰氯(0.015mol)。加热回流后开始通入氯气，控制氯气流量以冷凝管中无明显的黄绿色为宜。氨化温度保持在80-90℃。氯化12小时后，每隔一小时取反应液测定比重及氯代苯乙酸转化率(液相色谱或化学分析)，待反应液比重达不低于1.295(50-60℃)转化率不低于90％，再继续反应1-2小时。将反应液趁热水浴蒸馏至无液体流出后，倒入300毫升温水中搅拌。分出水层后，用相同体积的稀盐酸洗涤二次。然后在冰盐浴下，用浓盐酸调节pH值至6.5-7.0，同时搅拌，得到白色固体抽滤后，真空干燥。粗制品79.52克，含量92.31％，收率98.61％。用正已烷-四氯化碳混合溶剂重结晶，经真空干燥后得到白色结晶71.55克，熔点为77.5-78.5(文献78-79℃)，收率94.73％(含量98.75％)。

实施例2

在500毫升四口烧瓶中加入100克(0.7272mol)苯乙酸及7毫升苯乙酰氯。其余装置如例1所述。氯化温度为90-100℃，反应16小时后，其后操作步骤与例1所述相同。重结晶后得到的α-氯代苯乙酸118.80克，含量98.52％，收率94.0％，熔点77.5-78.5℃。

在生产中，苯乙酸的氯化亦可采用“双釜”氯化法，其中一釜作为氯化预处理，以充分利用氯化尾气。

实施例3

在250毫升四口烧瓶中加入100克苯乙酸及2毫升三氯化磷，安装电动搅拌、回流冷凝管(连有氯化钙干燥管)及气体吸收装置。水浴加热使苯乙酸解后，通过恒压滴液漏斗将内盛的干燥液溴123.6克(0.7731mol)缓慢滴入烧瓶中，保持瓶内呈微沸回流状态。每隔0.5小时补加2毫升PCl₃(先后共加入20毫升，0.22摩尔)。约10-12小时加完液溴。继续回流直至棕红色基本消失。以下操作同例1所述。得到固体黄色粗制品158.81克。经活性炭脱色、重结晶后得到淡黄色片状结晶147.52克，熔点81.5-82.5℃，含量98.93％，收率95.85％。

实施例4

在500毫升四口烧瓶中加入14克HMTA(脂环叔胺)及2克PI(碘化物)，加20毫升水及40毫升甲醇溶解后，在搅拌下由恒压滴液漏斗中滴加由65克氯代苯乙酸溶于140毫升甲醇的溶液，同时通入氨气，在冷水浴下控制反应温度为25-45℃，pH值在6.5-7.5之间。在2-3.0小时内加完氯代苯乙酸。继续搅拌并通氨0.5-1小时，待pH值达到7-7.5时，停止通氨并继续搅拌一小时(温度在25-30℃)，这时溶液中已有固体产物析出。冷却至室温后，加入5N盐酸调pH值到6.2-6.8，同时冷盐水冷却。抽滤，滤并先用少量温水洗涤二次，再用少量甲醇洗涤二次后，抽干，得到白色松软粉末结晶。在60-90℃干燥二小时后，粗制品59.69克，含量94.7％，收率97.5％。

将上述粗制品加热溶于400毫升稀氢氧化钠及140毫升甲醇混合液中，趁热过滤。滤液温热后加入5N盐酸至弱酸性，冷却，有白色片状闪光晶体析出。抽滤、干燥后得到dL-苯甘氨酸53.90克，含量99.49％，收率92.90％。

实施例5

除未加入碘化物外，其它用量及操作同例4，重结晶后得到产品42.03克，含量98.31％，收率71.60％。

实施例6

在500毫升三口烧瓶中加入100克α-溴代苯乙酸，30克HMTA，2克碘化物及200毫升甲醇，温热溶解后，在电磁搅拌及室温下，滴加120毫升氨水，控制氨化温度为25-35℃，pH7-8.5，约三小时内加完氨水，再搅拌半小时后，冷却下用浓盐酸酸化至pH值为6.2-6.8，即大量结晶析出。其后操作方法与例4相同。经重结晶后得到dL-苯甘氨酸65.16克，含量98.83％，收率91.4％。

Claims (5)

1.一种苯乙酸卤代氨化合成dL-苯甘氨酸的方法，包括下述步骤：

(1)首先将固体苯乙酸加热熔化或溶于惰性非质子溶剂中，在无水条件下常压回流加热，通入氯气或液氯或滴加溴进行催化卤代反应制得α-卤代苯乙酸，其中：

a.苯乙酸与卤素的用量摩尔比为1∶1或0.6-0.85∶1；

b.卤代反应温度为65-105℃；

c.卤代催化剂为三氯化磷和苯乙酰氯；

d.卤代反应时间为18-24小时；

(2)将制得的α-卤代苯乙酸经分离提纯后，在甲醇水溶液及催化剂存在下，用液氨或氨水在常压下催化氨化合成dL-苯甘氨酸，其中：

a.  α-卤代苯乙酸与氨的用量摩尔比为1∶1.5-7.0；

b.氨化温度为20-60℃；

c.PH值为6.5-8.0；

d.氨化催化剂为六亚甲基四胺和碘离子；

(3)从反应后的液相中分离析出dL-苯甘氨酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：苯乙酸与卤素的用量摩尔比为0.6-0.85∶1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：卤代反应温度为80-95℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：α-卤代苯乙酸与氨的用量摩尔比为1∶1.5-3.0。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：氨化温度为25-40℃。