JP2015508069A - ナフチリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ナフチリジン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015508069A JP2015508069A JP2014556180A JP2014556180A JP2015508069A JP 2015508069 A JP2015508069 A JP 2015508069A JP 2014556180 A JP2014556180 A JP 2014556180A JP 2014556180 A JP2014556180 A JP 2014556180A JP 2015508069 A JP2015508069 A JP 2015508069A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- mixture
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- JRNKDUBTSNDYCD-UHFFFAOYSA-N COc1ccc2ncc(F)cc2n1 Chemical compound COc1ccc2ncc(F)cc2n1 JRNKDUBTSNDYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本発明は、抗生物質化合物の製造における公知の中間体を製造するための新規な方法並びに新規な合成中間体に関する。
− 出発物質のコスト、及び/又は
− 毒性の金属の使用、及び/又は
− 高価な触媒あるいは反応条件の使用、及び/又は
− 収率が中等度であること、
によるものである。
a) 下記の式I−1の化合物を、
b) 工程a)の後に得られる中間体を、溶媒又は溶媒混合物中で加熱する工程。
法に関し、当該方法は、態様1)に定義する式I−3の化合物の、五塩化リン、トリブロモホスフィン、トリクロロホスフィン、ホスホリルトリブロミド又はホスホリルトリクロリドとの(好ましくは、トリブロモホスフィン又はホスホリルトリクロリドとの)反応を含む。
けて(すなわち段階的に)加えられる。
a) 態様13)に定義する式I−5の化合物を、フッ素化試薬及び亜硝酸試薬からなる一組の試薬と反応させる工程、及び
b) 工程a)の後に得られるジアゾニウム塩を加熱する工程、
を有する。
− HBF4及びNaNO2若しくはKNO2;
− HPF6及びNaNO2若しくはKNO2;
− HCl水溶液の存在下におけるNaNO2若しくはKNO2、及びNaBF4若しくはHBF4;又は
− HBF4及びNaNO2若しくはKNO2。
− 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(boron trifluoride diethyl etherate)並びに亜硝酸n−ブチル、亜硝酸tert−ブチル、亜硝酸n−ペンチル、亜硝酸イソ−ペンチル及び亜硝酸tert−ペンチルから選択される亜硝酸アルキル;
− NOBF4;又は
− NOPF6。
− Pyrの存在下におけるHF及びNaNO2又はKNO2;又は
− HF及びN2O4。
a) 態様30)〜34)の1つに従う製造方法を行って態様13)に定義する式I−5の化合物又はその塩を得る工程、及び
b) 態様35)〜52)の1つに従う製造方法を行って態様14)に定義する式I−6の化合物又はその塩を得る工程。
a) 態様2)〜12)の1つに従う方法を行って態様1)に定義する式I−3の化合物又はその塩を得る工程;
b) 態様21)〜28)の1つに従う方法を行って態様17)〜19)の1つに定義する式I−4の化合物又はその塩を得る工程;
c) 態様30)〜34)の1つに従う方法を行って態様13)に定義する式I−5の化合物又はその塩を得る工程;
d) 態様35)〜52)の1つに従う方法を行って態様14)に定義する式I−6の化合物又はその塩を得る工程。
1、2、3+2、4+2、4+3+2、5+4+2、5+4+3+2、6+4+2、6+4+3+2、6+5+4+2、6+5+4+3+2、7+2、7+3+2、7+4+2、7+4+3+2、7+5+4+2、7+5+4+3+2、7+6+4+2、7+6+4+3+2、7+6+5+4+2、7+6+5+4+3+2、8+7+2、8+7+3+2、8+7+4+2、8+7+4+3+2、8+7+5+4+2、8+7+5+4+3+2、8+7+6+4+2、8+7+6+4+3+2、8+7+6+5+4+2、8+7+6+5+4+3+2、9+7+2、9+7+3+2、9+7+4+2、9+7+4+3+2、9+7+5+4+2、9+7+5+4+3+2、9+7+6+4+2、9+7+6+4+3+2、9+7+6+5+4+2、9+7+6+5+4+3+2、9+8+7+2、9+8+7+3+2、9+8+7+4+2、9+8+7+4+3+2、9+8+7+5+4+2、9+8+7+5+4+3+2、9+8+7+6+4+2、9+8+7+6+4+3+2、9+8+7+6+5+4+2、9+8+7+6+5+4+3+2、
10+7+2、10+7+3+2、10+7+4+2、10+7+4+3+2、10+7+5+4+2、10+7+5+4+3+2、10+7+6+4+2、10+7+6+4+3+2、10+7+6+5+4+2、10+7+6+5+4+3+2、10+8+7+2、10+8+7+3+2、10+8+7+4+2、10+8+7+4+3+2、10+8+7+5+4+2、10+8+7+5+4+3+2、10+8+7+6+4+2、10+8+7+6+4+3+2、10+8+7+6+5+4+2、10+8+7+6+5+4+3+2、10+9+7+2、10+9+7+3+2、10+9+7+4+2、10+9+7+4+3+2、10+9+7+5+4+2、10+9+7+5+4+3+2、10+9+7+6+4+2、10+9+7+6+4+3+2、10+9+7+6+5+4+2、10+9+7+6+5+4+3+2、10+9+8+7+2、10+9+8+7+3+2、10+9+8+7+4+2、10+9+8+7+4+3+2、10+9+8+7+5+4+2、10+9+8+7+5+4+3+2、10+9+8+7+6+4+2、10+9+8+7+6+4+3+2、10+9+8+7+6+5+4+2、10+9+8+7+6+5+4+3+2、
11+7+2、11+7+3+2、11+7+4+2、11+7+4+3+2、11+7+5+4+2、11+7+5+4+3+2、11+7+6+4+2、11+7+6+4+3+2、11+7+6+5+4+2、11+7+6+5+4+3+2、11+8+7+2、11+8+7+3+2、11+8+7+4+2、11+8+7+4+3+2、11+8+7+5+4+2、11+8+7+5+4+3+2、11+8+7+6+4+2、11+8+7+6+4+3+2、11+8+7+6+5+4+2、11+8+7+6+5+4+
3+2、11+9+7+2、11+9+7+3+2、11+9+7+4+2、11+9+7+4+3+2、11+9+7+5+4+2、11+9+7+5+4+3+2、11+9+7+6+4+2、11+9+7+6+4+3+2、11+9+7+6+5+4+2、11+9+7+6+5+4+3+2、11+9+8+7+2、11+9+8+7+3+2、11+9+8+7+4+2、11+9+8+7+4+3+2、11+9+8+7+5+4+2、11+9+8+7+5+4+3+2、11+9+8+7+6+4+2、11+9+8+7+6+4+3+2、11+9+8+7+6+5+4+2、11+9+8+7+6+5+4+3+2、
11+10+7+2、11+10+7+3+2、11+10+7+4+2、11+10+7+4+3+2、11+10+7+5+4+2、11+10+7+5+4+3+2、11+10+7+6+4+2、11+10+7+6+4+3+2、11+10+7+6+5+4+2、11+10+7+6+5+4+3+2、11+10+8+7+2、11+10+8+7+3+2、11+10+8+7+4+2、11+10+8+7+4+3+2、11+10+8+7+5+4+2、11+10+8+7+5+4+3+2、11+10+8+7+6+4+2、11+10+8+7+6+4+3+2、11+10+8+7+6+5+4+2、11+10+8+7+6+5+4+3+2、11+10+9+7+2、11+10+9+7+3+2、11+10+9+7+4+2、11+10+9+7+4+3+2、11+10+9+7+5+4+2、11+10+9+7+5+4+3+2、11+10+9+7+6+4+2、11+10+9+7+6+4+3+2、11+10+9+7+6+5+4+2、11+10+9+7+6+5+4+3+2、11+10+9+8+7+2、11+10+9+8+7+3+2、11+10+9+8+7+4+2、11+10+9+8+7+4+3+2、11+10+9+8+7+5+4+2、11+10+9+8+7+5+4+3+2、11+10+9+8+7+6+4+2、11+10+9+8+7+6+4+3+2、11+10+9+8+7+6+5+4+2、11+10+9+8+7+6+5+4+3+2、
12+11+7+2、12+11+7+3+2、12+11+7+4+2、12+11+7+4+3+2、12+11+7+5+4+2、12+11+7+5+4+3+2、12+11+7+6+4+2、12+11+7+6+4+3+2、12+11+7+6+5+4+2、12+11+7+6+5+4+3+2、12+11+8+7+2、12+11+8+7+3+2、12+11+8+7+4+2、12+11+8+7+4+3+2、12+11+8+7+5+4+2、12+11+8+7+5+4+3+2、12+11+8+7+6+4+2、12+11+8+7+6+4+3+2、12+11+8+7+6+5+4+2、12+11+8+7+6+5+4+3+2、12+11+9+7+2、12+11+9+7+3+2、12+11+9+7+4+2、12+11+9+7+4+3+2、12+11+9+7+5+4+2、12+11+9+7+5+4+3+2、12+11+9+7+6+4+2、12+11+9+7+6+4+3+2、12+11+9+7+6+5+4+2、12+11+9+7+6+5+4+3+2、12+11+9+8+7+2、12+11+9+8+7+3+2、12+11+9+8+7+4+2、12+11+9+8+7+4+3+2、12+11+9+8+7+5+4+2、12+11+9+8+7+5+4+3+2、12+11+9+8+7+6+4+2、12+11+9+8+7+6+4+3+2、12+11+9+8+7+6+5+4+2、12+11+9+8+7+6+5+4+3+2、
12+11+10+7+2、12+11+10+7+3+2、12+11+10+7+4+2、12+11+10+7+4+3+2、12+11+10+7+5+4+2、12+11+10+7+5+4+3+2、12+11+10+7+6+4+2、12+11+10+7+6+4+3+2、12+11+10+7+6+5+4+2、12+11+10+7+6+5+4+3+2、12+11+10+8+7+2、12+11+10+8+7+3+2、12+11+10+8+7+4+2、12+11+10+8+7+4+3+2、12+11+10+8+7+5+4+2、12+11+10+8+7+5+4+3+2、12+11+10+8+7+6+4+2、12+11+10+8+7+6+4+3+2、
12+11+10+8+7+6+5+4+2、12+11+10+8+7+6+5+4+3+2、
12+11+10+9+7+2、12+11+10+9+7+3+2、12+11+10+9+7+4+2、12+11+10+9+7+4+3+2、12+11+10+9+7+5+4+2、12+11+10+9+7+5+4+3+2、12+11+10+9+7+6+4+2、12+11+10+9+7+6+4+3+2、12+11+10+9+7+6+5+4+2、12+11+10+9+7+6+5+4+3+2、12+11+10+9+8+7+2、12+11+10+9+8+7+3+2、12+11+10+9+8+7+4+2、12+11+10+9+8+7+4+3+2、12+11+10+9+8+7+5+4+2、12+11+10+9+8+7+5+4+3+2、12+11+10+9+8+7+6+4+2、12+11+10+9+8+7+6+4+3+2、12+11+10+9+8+7+6+5+4+2、12+11+10+9+8+7+6+5+4+3+2、
13、14、15、16、17、18+17、19+17、20+17、20+18+17、20+19+17、21、22+21、23+21、24+21、24+22+21、24+23+21、25+21、25+22+21、25+23+21、26+25+21、26+25+22+21、26+25+23+21、27+25+21、27+25+22+21、27+25+23+21、27+26+25+21、27+26+25+22+21、27+26+25+23+21、28+21、28+22+21、28+23+21、28+24+21、28+24+22+21、28+24+23+21、28+25+21、28+25+22+21、28+25+23+21、28+26+25+21、28+26+25+22+21、28+26+25+23+21、28+27+25+21、28+27+25+22+21、28+27+25+23+21、28+27+26+25+21、28+27+26+25+22+21、28+27+26+25+23+21、29+17、29+18+17、29+19+17、30+17、30+18+17、30+19+17、
31+30+17、31+30+18+17、31+30+19+17、32+30+17、32+30+18+17、32+30+19+17、32+31+30+17、32+31+30+18+17、32+31+30+19+17、33+30+17、33+30+18+17、33+30+19+17、33+31+30+17、33+31+30+18+17、33+31+30+19+17、33+32+30+17、33+32+30+18+17、33+32+30+19+17、33+32+31+30+17、33+32+31+30+18+17、33+32+31+30+19+17、34+30+17、34+30+18+17、34+30+19+17、34+31+30+17、34+31+30+18+17、34+31+30+19+17、34+32+30+17、34+32+30+18+17、34+32+30+19+17、34+32+31+30+17、34+32+31+30+18+17、34+32+31+30+19+17、34+33+30+17、34+33+30+18+17、34+33+30+19+17、34+33+31+30+17、34+33+31+30+18+17、34+33+31+30+19+17、34+33+32+30+17、34+33+32+30+18+17、34+33+32+30+19+17、34+33+32+31+30+17、34+33+32+31+30+18+17、34+33+32+31+30+19+17、
35、36+35、37+36+35、38+36+35、38+37+36+35、39+36+35、39+37+36+35、39+38+36+35、39+38+37+36+35、40+39+36+35、40+39+37+36+35、40+39+38+36+35、40+39+38+37+36+35、41+35、42+41+35、43+42+41+35、44+42+41+35、44+43+42+41+35、45+42+41+35、45+43+42+41+35、45+44+42+41+35、45+44+43+42+41+35、46+41+35、47+46+41+3
5、48+46+41+35、48+47+46+41+35、
49+35、49+36+35、49+37+36+35、49+38+36+35、49+38+37+36+35、49+39+36+35、49+39+37+36+35、49+39+38+36+35、49+39+38+37+36+35、49+40+39+36+35、49+40+39+37+36+35、49+40+39+38+36+35、49+40+39+38+37+36+35、49+41+35、49+42+41+35、49+43+42+41+35、49+44+42+41+35、49+44+43+42+41+35、49+45+42+41+35、49+45+43+42+41+35、49+45+44+42+41+35、49+45+44+43+42+41+35、49+46+41+35、49+47+46+41+35、49+48+46+41+35、49+48+47+46+41+35、
50+35、50+36+35、50+37+36+35、50+38+36+35、50+38+37+36+35、50+39+36+35、50+39+37+36+35、50+39+38+36+35、50+39+38+37+36+35、50+40+39+36+35、50+40+39+37+36+35、50+40+39+38+36+35、50+40+39+38+37+36+35、50+41+35、50+42+41+35、50+43+42+41+35、50+44+42+41+35、50+44+43+42+41+35、50+45+42+41+35、50+45+43+42+41+35、50+45+44+42+41+35、50+45+44+43+42+41+35、50+46+41+35、50+47+46+41+35、50+48+46+41+35、50+48+47+46+41+35、
50+49+35、50+49+36+35、50+49+37+36+35、50+49+38+36+35、50+49+38+37+36+35、50+49+39+36+35、50+49+39+37+36+35、50+49+39+38+36+35、50+49+39+38+37+36+35、50+49+40+39+36+35、50+49+40+39+37+36+35、50+49+40+39+38+36+35、50+49+40+39+38+37+36+35、50+49+41+35、50+49+42+41+35、50+49+43+42+41+35、50+49+44+42+41+35、50+49+44+43+42+41+35、50+49+45+42+41+35、50+49+45+43+42+41+35、50+49+45+44+42+41+35、50+49+45+44+43+42+41+35、50+49+46+41+35、50+49+47+46+41+35、50+49+48+46+41+35、50+49+48+47+46+41+35、
51+35、51+36+35、51+37+36+35、51+38+36+35、51+38+37+36+35、51+39+36+35、51+39+37+36+35、51+39+38+36+35、51+39+38+37+36+35、51+40+39+36+35、51+40+39+37+36+35、51+40+39+38+36+35、51+40+39+38+37+36+35、51+41+35、51+42+41+35、51+43+42+41+35、51+44+42+41+35、51+44+43+42+41+35、51+45+42+41+35、51+45+43+42+41+35、51+45+44+42+41+35、51+45+44+43+42+41+35、51+46+41+35、51+47+46+41+35、51+48+46+41+35、51+48+47+46+41+35、
51+49+35、51+49+36+35、51+49+37+36+35、51+49+38+36+35、51+49+38+37+36+35、51+49+39+36+35、51+49+39+37+36+35、51+49+39+38+36+35、51+49+39+38+37+36+35、51+49+40+39+36+35、51+49+40+39+37+36+35、51+49+40+39+38+36+35、51+49+40+39+38+37+36+35、51+49+41+35、51+49+42+41+35、51+49+43+42+41+35、51+49+44+4
2+41+35、51+49+44+43+42+41+35、51+49+45+42+41+35、51+49+45+43+42+41+35、51+49+45+44+42+41+35、51+49+45+44+43+42+41+35、51+49+46+41+35、51+49+47+46+41+35、51+49+48+46+41+35、51+49+48+47+46+41+35、
51+50+35、51+50+36+35、51+50+37+36+35、51+50+38+36+35、51+50+38+37+36+35、51+50+39+36+35、51+50+39+37+36+35、51+50+39+38+36+35、51+50+39+38+37+36+35、51+50+40+39+36+35、51+50+40+39+37+36+35、51+50+40+39+38+36+35、51+50+40+39+38+37+36+35、51+50+41+35、51+50+42+41+35、51+50+43+42+41+35、51+50+44+42+41+35、51+50+44+43+42+41+35、51+50+45+42+41+35、51+50+45+43+42+41+35、51+50+45+44+42+41+35、51+50+45+44+43+42+41+35、51+50+46+41+35、51+50+47+46+41+35、
51+50+48+46+41+35、51+50+48+47+46+41+35、51+50+49+35、51+50+49+36+35、51+50+49+37+36+35、51+50+49+38+36+35、51+50+49+38+37+36+35、51+50+49+39+36+35、51+50+49+39+37+36+35、51+50+49+39+38+36+35、51+50+49+39+38+37+36+35、51+50+49+40+39+36+35、51+50+49+40+39+37+36+35、51+50+49+40+39+38+36+35、51+50+49+40+39+38+37+36+35、51+50+49+41+35、51+50+49+42+41+35、51+50+49+43+42+41+35、51+50+49+44+42+41+35、51+50+49+44+43+42+41+35、51+50+49+45+42+41+35、51+50+49+45+43+42+41+35、51+50+49+45+44+42+41+35、51+50+49+45+44+43+42+41+35、51+50+49+46+41+35、51+50+49+47+46+41+35、51+50+49+48+46+41+35、51+50+49+48+47+46+41+35、52+35、53、54、55。
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Ac アセチル
aq. 水溶液
CHex シクロヘキサン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAC ジメチルアセタミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMPU 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
DMSO ジメチルスルホキシド
d6−DMSO 過重水素化(perdeuterated)ジメチルスルホキシドEA 酢酸エチル
eq. 当量
Et エチル
ET 外部温度
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
iPr イソ−プロピル
IT 内部温度
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MS 質量分析法
MeCHex メチルシクロヘキサン
MeCN アセトニトリル
mol% モル百分率
NMP N−メチルピロリドン
org. 有機
Pyr ピリジン
%a/a 面積比による百分率
%w/w 重量比による百分率
RT 室温
sat. 飽和した
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBu tert−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
以下の段落は、本発明の化合物の種々の化学的部分並びに本明細書中で使用する他の特定の用語の定義を与えるものであり、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて一律に適用される:
「ニトロ化試薬又は試薬混合物」なる表現は、硝酸、硝酸及び硫酸の混合物、及びNaNO3、NaNO3又はCuNO3の1又は2以上と、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び硝酸から選択される1又は2以上の酸との混合物から選択される試薬又は試薬混合物を意味する。
性溶媒を含む溶媒混合物を意味する。溶媒極性非プロトン性混合物の代表的な例には、DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2−メチル−テトラヒドロフラン、DMAC、DME、DMF、DMSO、ジオキサン、ジエチルエーテル、NMP、TBME及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群より選択される2種の溶媒の混合物;トルエンと、DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2−メチル−テトラヒドロフラン、DMAC、DME、DMF、DMSO、ジオキサン、ジエチルエーテル、NMP、TBME又はシクロペンチルメチルエーテルの1又は2種以上との混合物;Hexと、DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2−メチル−テトラヒドロフラン、DMAC、DME、DMF、DMSO、ジオキサン、ジエチルエーテル、TBME又はシクロペンチルメチルエーテルの1又は2種以上との混合物;Heptと、DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2−メチル−テトラヒドロフラン、DMAC、DME、DMF、DMSO、ジオキサン、ジエチルエーテル、TBME又はシクロペンチルメチルエーテルの1又は2種以上との混合物;並びにトルエンと、Hex、cHex、MeCHex又はHeptの1又は2種以上と、DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2−メチル−テトラヒドロフラン、DMAC、DME、DMF、DMSO、ジオキサン、ジエチルエーテル、TBME又はシクロペンチルメチルエーテルの1又は2種以上との混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
− HBF4及びNaNO2若しくはKNO2;
− HPF6及びNaNO2若しくはKNO2;
− NaBF4及びNaNO2若しくはKNO2;
− HBF4及びNaNO2若しくはKNO2;
− 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート並びに亜硝酸n−ブチル、亜硝酸tert−ブチル、亜硝酸n−ペンチル、亜硝酸イソ−ペンチル及び亜硝酸tert−ペンチルから選択される亜硝酸アルキル;
− フッ化ピリジニウム及びNaNO2若しくはKNO2;
− NOBF4;
− NOPF6;又は
− HF及びN2O4。
、この出願において、Y−10℃からY+10℃の間、好ましくはY−5℃からY+5℃の間を表す。
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化した:1H−NMR(400MHz)又は13C−NMR(100MHz)(Bruker;化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。);LC−MS(Agilent 1200 Binary Pump及びDADを備えたAgilent MS検出器G1956B);tRは分で示す。
1.i. 5−(((6−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)メチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン:
二重ジャケットフラスコ(A double jacketed flask)に5−アミノ−2−メトキシピリジン(500g、1eq.)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(697g、1.2eq.)、オルトギ酸トリエチル(740mL、1.1eq.)及びエタノール(4L)を入れた。混合物を1時間加熱還流した。得られた暗色の懸濁液を5℃に冷却し、混合物をろ過した。生成物をエタノール(1L)で洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥し、紫色の固体(1058g;収率95%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ=11.20(d、J=13.9Hz、1H)、8.51(d、J=14.2Hz、1H)、8.14(d、J=2.9Hz、1H)、7.54(dd、J=8.9、3.0Hz、1H)、6.85(d、J=8.9Hz、1H)、3.98(s、3H)、1.77(s、6H)。LC−MS:tR=1.22min;[M+1]+=279;純度:100%a/a。
ダウサムA(Dowtherm A)(1300mL)を窒素雰囲気下で電気加熱マントルを用いて255℃に加熱した。中間体1.i(161g、1eq.)を1,3−ジメチ
ル−イミダゾリジノン(500mL)中に80℃で溶解した。溶液を沸騰しているダウサムAに約35minかけて加えた。反応混合物を20℃に冷却した。混合物をろ過し、エタノール(800mL)中に80℃でスラリー化した。混合物を20℃に冷却し、ろ過し、エタノール(150mL)で洗浄した。生成物をロータリーエバポレーターを用いて50℃及び5mbar未満で乾燥し、茶色の固体(69.6g;収率68%)を得た。1H−NMR(d6−DMSO):δ=11.78(m、1H)、7.97(m、2H)、7.17(d、J=9.0Hz、1H)、6.28(m、1H)、3.94(s、3H)。LC−MS:tR=0.49min;[M+1]+=177;純度:99%a/a。
発煙HNO3(500mL)を10−15℃に冷却し、実施例1の化合物(80g、1eq.)を20minかけて小分けして加えた。反応混合物を67℃に4h加熱した。混合物を20℃に冷却し、撹拌しながらアイス(2kg)に加えた。黄色の懸濁液をろ過し、生成物を水(1500mL)で洗浄した。乾燥後、黄色の固体(70g;収率70%)を得た。1H−NMR(d6−DMSO):δ=13.00(m、1H)、9.15(s、1H)、8.08(d、J=9.0Hz、1H)、7.29(d、J=9.0Hz、1H)、3.99(s、3H)。LC−MS:tR=0.54min;[M+1]+=222;純度:100%a/a。
実施例2の化合物(132.3g、1eq.)をDMF(1200mL)中に20℃で懸濁し、PBr3(68mL、1.2eq.)を15minかけて加えた。混合物を65℃で60min撹拌し、20℃に冷却し、アイス(800g)に注ぎ、ろ過した。生成物をエタノール(500mL)中にスラリー化し、ロータリーエバポレーターを用いて65℃で乾燥し、黄色の固体(155.8g;収率92%)を得た。1H−NMR(d6−DMSO):δ=9.21(s、1H)、8.44(d、J=9.1Hz、1H)、7.52(d、J=9.1Hz、1H)、4.13(s、3H)。LC−MS:tR=1.62min;[M+1]+=283;純度:100%a/a。
実施例2の化合物(20g、1eq.)をDMF(200mL)中に20℃で懸濁した。この懸濁液にPOCl3(27.7g、2eq.)を15minかけて加えた。混合物を25℃で35min撹拌し、アイス(200g)に注ぎ、ろ過した。ロータリーエバポレーターを用いて70℃で乾燥した後、黄色の固体(20.5g;収率93%)を得た。1H−NMR(d6−DMSO):δ=9.30(s、1H)、8.45(d、J=9.1Hz、1H)、7.54(d、J=9.1Hz、1H)、4.12(s、3H)。LC−MS:tR=1.52min;[M+1]+=240;純度:100%a/a。
変形1:
実施例3の化合物(60g、1eq.)を、ガス攪拌機(gas stirrer)と温度計を備えた1LのParr製オートクレーブ内でメタノール(600mL)中に懸濁した。懸濁液にラネーニッケル(約20g)を加えた。オートクレーブを不活性化した後、水素下(5bar)に置き、混合物を2h撹拌した。反応混合物にTEA(59mL、2eq)及びラネーニッケル(約10g)を少しずつ加えた。混合物を10bar及び50℃で3h水素化した。反応混合物に活性炭(7g)を加えた。反応混合物を60℃(ET)に加熱し、セライト(70g)を用いて温度を上げてろ過した。ヌッチェをメタノール(280mL)を用いて20℃でリンスした。ろ液を合わせ、水(120mL)を加えた。黄色の溶液をロータリーエバポレーターを用いて60℃及び減圧下で濃縮した。溶媒800mLを除き、濃厚な懸濁液を得た。懸濁液を5℃に冷却し、ろ過した。生成物を水(
50mL)で洗浄した。生成物をロータリーエバポレーターを用いて75℃及び20mbar未満の減圧下で乾燥した。灰白色でやや黄色がかった固体(28.4g;収率77%)を得た。1H−NMR(d6−DMSO):δ=8.28(d、J=2.5Hz、1H)、7.97(d、J=8.9Hz、1H)、7.04(d、J=2.5Hz、1H)、6.79(d、J=8.9Hz、1H)、5.92(s、2H)、3.94(s、3H)。LC−MS:tR=0.71min;[M+1]+=176;純度:100%a/a。
実施例4の化合物(30g、1eq.)を、ガス攪拌機(gas stirrer)と温度計を備えた1LのParr製オートクレーブ内でメタノール(300mL)中に懸濁した。懸濁液にラネーニッケル(約18g)を加えた。オートクレーブを不活性化した後、水素下(5bar)に置き、混合物を水素下で2.5h撹拌した。反応混合物にNaOMeの5.4M MeOH溶液(47mL、2eq)を加えた。混合物に含水(water
wet)ラネーニッケル(約3g)を加えた。混合物を10bar及び50℃で12h水素化した。反応混合物をセライトを用いて20℃でろ過した。ヌッチェをメタノール(300mL)を用いて20℃でリンスした。ろ液を合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて60℃及び減圧下で濃縮し、黄色の固体(13.5g;収率62%)を得た。LC−MS:純度:100%a/a。
変形1:
0.5Lフラスコに実施例5の化合物(27g、1.0eq.)及びTHF(200mL)を入れた。懸濁液を−20℃に冷却し、BF3エーテラート(49mL、2.5eq.)を滴下し、黄色の溶液を得た。−20℃で亜硝酸tert−ブチル(22.3mL、1.1eq.)を加えた。黄色の懸濁液が生成した。反応液を25℃に温めた。黄色の懸濁液を25℃で15min撹拌した。黄色の懸濁液をろ過し、ジアゾニウム塩をHept(3x25mL)で洗浄した。ジアゾニウム塩をロータリーエバポレーターを用いて20℃及び5mbarの圧力下で数分間乾燥した。Hept(200mL)を85℃に加熱し、ジアゾニウム塩(41g)を10回に分けて30minかけて加えた。濃厚なオイルが生成した。添加が完了した後、混合物を85℃で10min撹拌した。混合物を20℃に冷却した。EA(250mL)と水(250mL)を加えた。混合物を5min撹拌した。層を分離して、有機層を水(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4(20g)で乾燥し、いくらかの沈殿物を除いた。ろ液をロータリーエバポレーターを用いて55℃及び20mbar未満の減圧下で濃縮乾固した。黄色の結晶した固体(22.3g;収率81%)を得た。1H−NMR(d6−DMSO):δ=8.86(d、J=2.7Hz、1H)、8.32(d、J=9.0Hz、1H)、8.07(dd、J=10.0、2.4Hz、1H)、7.26(d、J=9.1Hz、1H)、4.03(s、3H)。LC−MS:tR=1.22min;[M+1]+=176;純度:100%a/a。
200mLの過フッ素化アルコキシアルカンフラスコ(A 200mL perfluoralkoxyalkane flask)に−40℃の液体HF(60g、105eq.)及びPyr(26.1g、11.56eq)を入れた。亜硝酸ナトリウム(2.2g、1.1eq.)を−50℃で加えた。実施例5の化合物(5g、1.0eq.)を反応混合物に−50から−40℃で10minかけて加えた。黄色の溶液を20℃、次いで65℃に温めた。混合物を60℃で2h撹拌した。混合物を0℃に冷却し、アイス(100g)及びEA(80mL)に注いだ。25%aq.アンモニア(90mL)を加えた。水層をEAで2回抽出した(2x20mL)。有機層を水(20mL)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し、50℃で真空蒸発を行い乾固させた。黄色の結晶した固体(4.80g;収率90%)を得た。LC−MS:純度:94.4%a/a。
200mLの過フッ素化アルコキシアルカンフラスコに−40℃の液体HF(60g、105eq.)及びPyr(26.1g、11.56eq)を入れた。実施例5の化合物(5g、1.0eq.)を−50から−40℃で10minかけて加えた。溶液を−5℃に温め、亜硝酸ナトリウム(2.2g、1.1eq.)を−9から−5℃で加えた。反応混合物を10℃に温め、1時間撹拌した。混合物を−30℃に冷却し、モネル撹拌オートクレーブ(a Monel stirring autoclave)に移し、30minのうちに65℃に加熱した。加熱中に圧力が6.6barまで上昇したが、これは窒素ガスの遊離を示すものである。HFの蒸発後速やかに残渣をアイス/EA及び25%aq.アンモニア(40mL)中に注いだ。水相をEAで2回抽出し(2x20mL)、有機相を水(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固させた。黄色の結晶した固体(4.84g;収率90%)を得た。LC−MS:純度:99.3%a/a。
Claims (15)
- XがBrである請求項6に記載の式I−4の化合物又はその塩。
- XがClである請求項6に記載の式I−4の化合物又はその塩。
- 請求項1に定義する式I−3の化合物の、五塩化リン、トリブロモホスフィン、トリクロロホスフィン、ホスホリルトリブロミド又はホスホリルトリクロリドとの反応を含む。請求項6に定義する式I−4の化合物又はその塩の製造方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである請求項11の方法。
- 前記アルカノールがメタノールである請求項11又は12の方法。
- 式I−5の化合物を、ピリジン及びNaNO2又はKNO2と、液体HF中で反応させる工程、次いで反応混合物を加熱する工程を有する、請求項14の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IB2012050609 | 2012-02-10 | ||
IBPCT/IB2012/050609 | 2012-02-10 | ||
PCT/IB2013/051044 WO2013118086A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Process for manufacturing a naphthyridine derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015508069A true JP2015508069A (ja) | 2015-03-16 |
JP2015508069A5 JP2015508069A5 (ja) | 2016-03-10 |
Family
ID=48014127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014556180A Ceased JP2015508069A (ja) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | ナフチリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9127002B2 (ja) |
EP (1) | EP2812334A1 (ja) |
JP (1) | JP2015508069A (ja) |
KR (1) | KR20140129130A (ja) |
CN (1) | CN104114556B (ja) |
AR (1) | AR089929A1 (ja) |
CA (1) | CA2862757A1 (ja) |
MX (1) | MX2014009602A (ja) |
TW (1) | TW201335158A (ja) |
WO (1) | WO2013118086A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR090844A1 (es) * | 2012-04-27 | 2014-12-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Proceso para elaborar derivados de naftiridina |
JP6112724B2 (ja) * | 2013-10-31 | 2017-04-12 | 日本化薬株式会社 | 1,5−ナフチリジン誘導体およびそれを有効成分として含んでなる殺虫剤 |
CN105646487B (zh) * | 2016-03-15 | 2017-12-05 | 红河学院 | 一类溴代1,8‑萘啶衍生物及其制备方法 |
CN110386932A (zh) | 2018-04-20 | 2019-10-29 | 艾科思莱德制药公司 | 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE700862C (de) * | 1938-06-04 | 1941-01-02 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,5-naphthyridin |
WO2004058144A2 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-15 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
WO2008009700A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Glaxo Group Limited | Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones |
WO2009090222A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Glaxo Group Limited | Naphthyridin-2(1h) -one compounds useful as antibacterials |
CN101555248A (zh) * | 2009-05-22 | 2009-10-14 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 一种多取代1,5-萘啶化合物的制备方法 |
WO2010081874A1 (en) * | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Glaxo Group Limited | Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials |
WO2010084152A1 (en) * | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Basilea Pharmaceutica Ag | Novel bicyclic antibiotics |
JP2014518267A (ja) * | 2011-06-27 | 2014-07-28 | 杏林製薬株式会社 | 細菌感染症の治療のための架橋二環式化合物 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE903911A1 (en) | 1989-11-20 | 1991-05-22 | Ici Plc | Diazine derivatives |
MXPA03000708A (es) | 2000-07-26 | 2003-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Aminopiperidin quinolinas y sus analogos azaisostericos con actividad antibacteriana. |
AU2002218192A1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Smithkline Beecham Plc | Quinoline derivatives as antibacterials |
GB0031086D0 (en) | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB0031088D0 (en) | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB0101577D0 (en) | 2001-01-22 | 2001-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB0112836D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB0112834D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB0118238D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
US7232616B2 (en) | 2002-06-13 | 2007-06-19 | Tsinghua University | Organic electroluminescent materials and devices made from such materials |
GB0217294D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
FR2852900B1 (fr) | 2003-03-28 | 2006-04-21 | Valeo Thermique Moteur Sa | Dispositif de protection contre les chocs, du type sac gonflable, pour une face avant de vehicule automobile |
FR2852954B1 (fr) | 2003-03-28 | 2006-07-14 | Aventis Pharma Sa | Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2867472B1 (fr) | 2004-03-12 | 2008-07-18 | Aventis Pharma Sa | Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
SG172088A1 (en) | 2008-12-12 | 2011-07-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 5-amino-2-(1-hydroxy-ethyl)-tetrahydropyran derivatives |
AR090844A1 (es) | 2012-04-27 | 2014-12-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Proceso para elaborar derivados de naftiridina |
-
2013
- 2013-02-07 AR ARP130100381A patent/AR089929A1/es unknown
- 2013-02-08 US US14/377,890 patent/US9127002B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-08 CN CN201380008782.7A patent/CN104114556B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-08 KR KR1020147025094A patent/KR20140129130A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-02-08 EP EP13712919.3A patent/EP2812334A1/en not_active Withdrawn
- 2013-02-08 WO PCT/IB2013/051044 patent/WO2013118086A1/en active Application Filing
- 2013-02-08 JP JP2014556180A patent/JP2015508069A/ja not_active Ceased
- 2013-02-08 TW TW102105201A patent/TW201335158A/zh unknown
- 2013-02-08 CA CA2862757A patent/CA2862757A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-08 MX MX2014009602A patent/MX2014009602A/es unknown
-
2015
- 2015-07-30 US US14/814,320 patent/US20150336954A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE700862C (de) * | 1938-06-04 | 1941-01-02 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,5-naphthyridin |
WO2004058144A2 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-15 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
WO2008009700A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Glaxo Group Limited | Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones |
WO2009090222A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Glaxo Group Limited | Naphthyridin-2(1h) -one compounds useful as antibacterials |
WO2010081874A1 (en) * | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Glaxo Group Limited | Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials |
WO2010084152A1 (en) * | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Basilea Pharmaceutica Ag | Novel bicyclic antibiotics |
CN101555248A (zh) * | 2009-05-22 | 2009-10-14 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 一种多取代1,5-萘啶化合物的制备方法 |
JP2014518267A (ja) * | 2011-06-27 | 2014-07-28 | 杏林製薬株式会社 | 細菌感染症の治療のための架橋二環式化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2014009602A (es) | 2014-11-10 |
CA2862757A1 (en) | 2013-08-15 |
AR089929A1 (es) | 2014-10-01 |
CN104114556B (zh) | 2016-08-17 |
US20150025244A1 (en) | 2015-01-22 |
WO2013118086A1 (en) | 2013-08-15 |
KR20140129130A (ko) | 2014-11-06 |
CN104114556A (zh) | 2014-10-22 |
US9127002B2 (en) | 2015-09-08 |
TW201335158A (zh) | 2013-09-01 |
US20150336954A1 (en) | 2015-11-26 |
EP2812334A1 (en) | 2014-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3398952B1 (en) | Synthesis process of ruxolitinib | |
KR102261695B1 (ko) | 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법 | |
KR102283931B1 (ko) | 마시텐탄의 제조에 유용한 피리미딘 중간체의 제조 | |
JP6696986B2 (ja) | ジアリールチオヒダントイン化合物の調製方法 | |
AU2016206693A1 (en) | Synthesis of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
TW201609696A (zh) | 用於製備3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶的方法(三) | |
JP2018535262A (ja) | 4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル及び製造方法 | |
JP6006236B2 (ja) | Hiv結合阻害剤のプロドラッグ化合物および中間体の製造方法 | |
JP2015508069A (ja) | ナフチリジン誘導体の製造方法 | |
JP4441175B2 (ja) | スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法 | |
KR20190013553A (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법 | |
WO2014129596A1 (ja) | 三環性化合物の製造方法及び当該製造方法により得ることができる三環性化合物 | |
KR20190013554A (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
KR101357392B1 (ko) | 합성 중간체로서의 티아졸릴-피라졸로피리미딘 화합물 및 관련 합성 방법 | |
JP6375374B2 (ja) | ピリミジン中間体の製造方法 | |
JP5570524B2 (ja) | 5−ホルミル−ピリジン−2,3−ジカルボン酸エステルの製造方法 | |
DK2841434T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES | |
JP6522005B2 (ja) | 薬学的方法および中間体 | |
KR20120107791A (ko) | 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법 | |
WO2015031562A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N,N-DICYCLOPROPYL-4-(1,5-DIMETHYL-1H-PYRAZOL-3-YLAMINO)-6-ETHYL-1-METHYL-1,6-DIHYDROIMIDAZO[4,5-d]PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE-7-CARBOXAMIDE |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160122 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160122 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160804 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160810 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160905 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161026 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20170301 |