KR102283931B1 - 마시텐탄의 제조에 유용한 피리미딘 중간체의 제조 - Google Patents

마시텐탄의 제조에 유용한 피리미딘 중간체의 제조 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 합성 중간체, 즉 화학식 I-2 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112015103569936-pct00030
.
상기 화학식 I-2 의 화합물 또는 이의 염은, 마시텐탄의 제조에 사용되는 중요한 합성 중간체인 화학식 I-3 의 화합물의 제조에 사용될 수 있다:

Description

마시텐탄의 제조에 유용한 피리미딘 중간체의 제조 {PREPARATION OF PYRIMIDINE INTERMEDIATES USEFUL FOR THE MANUFACTURE OF MACITENTAN}
본 발명은 신규한 합성 중간체, 즉 화학식 I-2 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112015103569936-pct00001
.
상기 화학식 I-2 의 화합물 또는 이의 염은, 마시텐탄의 제조에 사용되는 중요한 합성 중간체인 화학식 I-3 의 화합물의 제조에 사용될 수 있다:
Figure 112015103569936-pct00002
.
본 발명은 추가로 화학식 I-2 의 화합물의 제조 방법, 화학식 I-2 의 화합물에서 출발하는 화학식 I-3 의 화합물의 제조 방법 및 화학식 I-3 의 화합물의 제조 방법에서의 화학식 I-2 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
마시텐탄 (화학명: N-[5-(4-브로모페닐)-6-[2-[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-N'-프로필술파미드 또는 N-[5-(4-브로모페닐)-6-{2-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]에톡시}피리미딘-4-일]-N'-프로필술푸릭 디아미드) 은, 특히 폐동맥 고혈압의 치료를 위해 미 식품 의약국 및 유럽 연합에서 승인된 엔도텔린 수용체 길항제이다. WO 02/053557 에 기재되어 있는 이의 가능한 2 가지 제조 경로의 마지막 단계, 소위 "가능성 (Possibility) A" 및 "가능성 B" 는, 이하 반응식 A1 에 제시된 바와 같이 요약될 수 있다.
Figure 112015103569936-pct00003
반응식 A1 에서, G1 은 반응성 잔기, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.
WO 02/053557 의 "가능성 B" 에 따른 마시텐탄의 제조는 추가로 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재되어 있다. 따라서:
·KOtBu 를 디메톡시에탄 중 에틸렌 글리콜의 용액에 첨가하고, 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, G1 은 Cl 임) (상기 반응식 A1 참조) 을 여기에 첨가하고; 100℃ 에서 70 시간 동안 가열, 추출을 포함하는 후처리 및 컬럼 크로마토그래피로의 정제 후, 화학식 I-3 의 화합물을 86% 수율로 수득하고;
·화학식 I-3 의 화합물을 THF 중 NaH 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, DMF 로 희석한 후, 5-브로모-2-클로로피리미딘을 첨가하고; 60℃ 에서의 가열 및 추출을 포함하는 후처리 및 재결정화 단계 후, 마시텐탄을 88% 수율로 수득하였다.
Bolli et al. 에 의해 기재된 방법의 제 1 단계에 대한 대안으로서, 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, G1 은 Cl 임) 을 과량의 에틸렌 글리콜 (약 30-50 당량) 과 혼합할 수 있고, 과량의 tBuOK (3-4 당량) 를 첨가할 수 있고, 수득한 혼합물을 100℃ 까지 가열할 수 있다. 물 및 MeOH 의 첨가 및 HCl 를 이용한 pH 조정 후, 여과하고, 진공 하 건조시킨 후, 화학식 I-3 의 화합물을 약 85% 수율로 수득할 수 있다.
하지만, 상기 기재된 마시텐탄의 제조 방법은, WO 02/053557 의 "가능성 B" 에 해당하는 단계를 수행하기 전, 화학식 I-3 의 화합물로부터 불순물을 제거하는 다수의 정제 단계를 실행하지 않는 한, 충분한 순도를 갖는 마시텐탄의 제조에 적합하지 않다. 이와 관련하여, 에틸렌 글리콜은 실질적으로 독성이며, 높은 비등점으로 인해 증류에 의한 제거가 곤란하다는 것이 언급되어야 한다.
주목할 만한 것으로, 2-(tert-부톡시)에탄올은 US 6136971 및 [Harrington et al., Org. Process Res. Dev. (2002), 6, 120-124] 에 개시된 보센탄 (bosentan) 을 수득하기 위한 제조 방법에 사용되어 왔다. 상기 제조 방법의 마지막 단계는 이하 반응식 A2 에 제시된 바와 같이 요약될 수 있다.
Figure 112015103569936-pct00004
US 6136971 및 Harrington et al. 의 방법에 따라, 포름산이 마지막 단계에서 tert-부틸기를 제거하는데 사용되어, 부가적인 중간체, 즉 O-포르밀화 중간체의 단리를 포함하는 보센탄을 유도한다.
하지만, [Harrington et al., Org. Process Res. Dev. (2002), 6, 120-124] 의 방법은, 보센탄의 전구체 내 술폰아미드기 대신 보다 손상되기 쉬운 술파미드기의 존재로 인해, 화학식 I-2 의 화합물을 이용하여 수행될 수 없다. 사실상, 상기 술파미드기가 절단되어 피리미딘 코어 상에 아미노기를 남기는, 바람직하지 않은 부반응이 일어난다 (이하 반응식 1 참조).
Figure 112015103569936-pct00005
수성 무기산 (예컨대 HCl 또는 H2SO4) 또는 루이스산 (예컨대 AlCl3, BF3.OEt2, FeCl3, BCl3, Et2AlCl, EtAlCl2, TMSI, TMSCl, Tf2O 또는 TBSOTf) 을 사용하여, tert-부틸기를 선택적으로 제거하기 위한 다수의 추가적인 시도가 수행되었지만; 이들 모두 낮은 내지 중간정도로 전환되거나 또는 전혀 반응이 일어나지 않았다 (일부의 분해 포함). 하지만 놀랍게도, TiCl4, 루이스산이 또한 tert-부틸 에테르기를 절단하는데 사용되어 (Schlessinger and Nugent, J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 1116-1118), 술파미드기를 손상시키지 않으면서, 화학식 I-2 의 화합물로부터 tert-부틸기를 완전히 제거할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본원에서는 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, G1 은 Cl 임) 을 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시켜 신규한 합성 중간체, 즉 화학식 I-2 의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 I-2 의 화합물을 선택적으로 탈보호하여 화학식 I-3 의 화합물을 수득할 수 있는 신규한 제조 경로를 발견하였다. 이러한 신규한 제조 경로는 다수의 정제 단계 없이 (단순 여과로 충분함), 화학식 I-3 의 화합물을 고 순도로 제공한다. 그 결과, 상기 신규한 제조 경로는 또한 다수의 정제 단계 없이도 고 순도로 화학식 I-3 의 화합물로부터 마시텐탄을 수득하는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 각종 구현예가 이하 제시된다:
1) 본 발명은 우선 화학식 I-2 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112015103569936-pct00006
.
2) 본 발명은 또한 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-2 의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 화학식 I-1 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을
Figure 112015103569936-pct00007
[식 중, G1 은 할로겐을 나타냄],
염기 존재 하에서 25 내지 140℃ 의 온도에서 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
3) 바람직하게는, 구현예 2) 에 따른 방법에 사용되는 화학식 I-1 의 화합물은, 식 중 G1 이 염소를 나타내는 화합물일 수 있다.
4) 바람직하게는 또한, 구현예 2) 또는 3) 에 따른 방법에 사용되는 염기는 NaOH, KOH 및 칼륨 tert-부틸레이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
5) 바람직하게는 또한, 구현예 2) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 방법에서, 화학식 I-1 의 화합물과 2-(tert-부톡시)에탄올의 반응은 40 내지 140℃ 의 온도에서, 및 특히 50 내지 95℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
6) 더욱 바람직하게는, 구현예 2) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 방법에서, 화학식 I-1 의 화합물과 2-(tert-부톡시)에탄올의 반응은 70 내지 95℃ 의 온도에서, 및 특히 약 85℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
7) 특히, 구현예 2) 에 따른 방법은 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, G1 은 염소를 나타냄) 또는 이의 염을, NaOH 및 칼륨 tert-부틸레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기 존재 하에서, 70 내지 95℃ 의 온도에서 (및 특히 약 85℃ 의 온도에서) 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
8) 바람직하게는, 구현예 2) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 방법에서, 화학식 I-1 의 화합물과 2-(tert-부톡시)에탄올의 반응은 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
9) 더욱 바람직하게는, 구현예 2) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 방법에서, 화학식 I-1 의 화합물과 2-(tert-부톡시)에탄올의 반응은 디클로로메탄, 톨루엔, 또는 디클로로메탄 및 톨루엔의 혼합물을 포함하는 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행될 수 있고 (특히 디클로로메탄, 톨루엔, 또는 디클로로메탄 및 톨루엔의 혼합물 중에서 수행될 수 있다).
10) 보다 더욱 바람직하게는, 구현예 2) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 방법에서, 화학식 I-1 의 화합물과 2-(tert-부톡시)에탄올의 반응은 톨루엔을 포함하는 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행될 수 있고 (특히 톨루엔 중에서 수행될 수 있다).
11) 특히, 구현예 2) 에 따른 방법은 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, G1 은 염소를 나타냄) 또는 이의 염을, 톨루엔 중에서, NaOH 및 칼륨 tert-부틸레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기 존재 하에서, 70 내지 95℃ 의 온도에서 (및 특히 약 85℃ 의 온도에서) 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
12) 본 발명은 또한 화학식 I-3 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
Figure 112015103569936-pct00008
상기 방법은 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-2 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을, 비양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 혼합물 중에서 TiCl4 과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
13) 바람직하게는, 구현예 12) 에 따른 방법에 사용되는 비양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 혼합물은 톨루엔, 디클로로메탄, 또는 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물을 포함할 수 있다.
14) 더욱 바람직하게는, 구현예 12) 에 따른 방법에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 톨루엔, 디클로로메탄, 또는 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
15) 구현예 14) 의 일 변형에 있어서, 구현예 12) 에 따른 방법에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
16) 구현예 14) 의 다른 변형에 있어서, 구현예 12) 에 따른 방법에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다.
17) 구현예 14) 의 또 다른 변형에 있어서, 구현예 12) 에 따른 방법에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
18) 바람직하게는, 구현예 12) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 방법에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 0 내지 140℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
19) 더욱 바람직하게는, 구현예 12) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 방법에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 10 내지 100℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
20) 특히 바람직한 방식에서, 구현예 12) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 방법에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 20 내지 70℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
21) 본 발명은 나아가 화학식 I-3 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
Figure 112015103569936-pct00009
상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 I-1 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을
Figure 112015103569936-pct00010
[식 중, G1 은 할로겐을 나타냄],
염기 존재 하에서 25 내지 140℃ 의 온도에서 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시켜, 화학식 I-2 의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112015103569936-pct00011
및
b) 단계 a) 에서 수득된 화합물 또는 염을 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 TiCl4 과 반응시키는 단계.
22) 바람직하게는, 구현예 21) 에 따른 방법의 단계 a) 에 사용된 화학식 I-1 의 화합물은, 식 중 G1 이 염소를 나타내는 화합물일 수 있다.
23) 바람직하게는 또한, 구현예 21) 또는 22) 에 따른 방법의 단계 a) 에 사용되는 염기는 NaOH, KOH 및 칼륨 tert-부틸레이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
24) 바람직하게는 또한, 구현예 21) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 a) 에서, 화학식 I-1 의 화합물과 2-(tert-부톡시)에탄올의 반응은 40 내지 100℃ 의 온도에서, 및 특히 50 내지 95℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
25) 더욱 바람직하게는, 구현예 21) 내지 23) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 a) 에서, 화학식 I-1 의 화합물과 2-(tert-부톡시)에탄올의 반응은 70 내지 95℃ 의 온도에서, 및 특히 약 85℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
26) 특히, 구현예 21) 에 따른 방법의 단계 a) 는, 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, G1 은 염소를 나타냄) 또는 이의 염을, NaOH 및 칼륨 tert-부틸레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기 존재 하에서, 70 내지 95℃ 의 온도에서 (및 특히 약 85℃ 의 온도에서) 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
27) 바람직하게는, 구현예 21) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 a) 에서, 화학식 I-1 의 화합물과 2-(tert-부톡시)에탄올의 반응은 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
28) 더욱 바람직하게는, 구현예 21) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 a) 에서, 화학식 I-1 의 화합물과 2-(tert-부톡시)에탄올의 반응은 톨루엔을 포함하는 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행될 수 있고 (특히 톨루엔 중에서 수행될 수 있다).
29) 특히, 구현예 21) 에 따른 방법의 단계 a) 는, 화학식 I-1 의 화합물 (식 중, G1 은 염소를 나타냄) 또는 이의 염을, 톨루엔 중에서, NaOH 및 칼륨 tert-부틸레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기 존재 하에서, 70 내지 95℃ 의 온도에서 (및 특히 약 85℃ 의 온도에서) 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
30) 바람직하게는, 구현예 21) 내지 29) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 b) 에 사용되는 비양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 혼합물은 톨루엔 또는 디클로로메탄을 포함할 수 있다.
31) 더욱 바람직하게는, 구현예 21) 내지 29) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 b) 에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 톨루엔, 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
32) 구현예 31) 의 일 변형에 있어서, 구현예 21) 내지 29) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 b) 에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
33) 구현예 31) 의 다른 변형에 있어서, 구현예 21) 내지 29) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 b) 에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다.
34) 구현예 31) 의 또 다른 변형에 있어서, 구현예 21) 내지 29) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 b) 에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
35) 바람직하게는, 구현예 21) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 b) 에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 0 내지 140℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
36) 더욱 바람직하게는, 구현예 21) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 b) 에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 10 내지 100℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
37) 특히 바람직한 방식에서, 구현예 21) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 방법의 단계 b) 에서의 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응은 20 내지 70℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
38) 바람직하게는, 구현예 21) 에 따른 방법의 단계 a) 및 b) 의 반응은 둘 모두 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
39) 특히, 구현예 21) 에 따른 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
a) 화학식 I-1 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을
Figure 112015103569936-pct00012
[식 중, G1 은 할로겐을 나타냄],
염기 존재 하에서, 디클로로메탄, 톨루엔, 또는 디클로로메탄 및 톨루엔의 혼합물을 포함하는 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 25 내지 100℃ 의 온도에서 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시켜, 화학식 I-2 의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112015103569936-pct00013
및
b) 단계 a) 에서 수득된 화학식 I-2 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을, 디클로로메탄, 톨루엔, 또는 디클로로메탄 및 톨루엔의 혼합물을 포함하는 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 20 내지 70℃ 의 온도에서 TiCl4 과 반응시키는 단계.
40) 바람직하게는, 구현예 39) 에 따른 방법의 단계 a) 및 b) 의 반응은 둘 모두 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
41) 구현예 21) 내지 40) 의 바람직한 변형에 있어서, 단계 a) 후 수득된 생성물은 단리되지 않고, 단계 a) 및 b) 는 동일한 반응기 내에서 수행된다 (즉, 2-단계 공정이 소위 "원-포트 공정 (one-pot process)" 으로서 수행됨).
42) 바람직하게는, 구현예 41) 에 따른 방법의 단계 a) 및 b) 의 반응은 둘 모두 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
43) 바람직하게는, 구현예 41) 에 따른 방법은 하기를 포함할 수 있다:
a) 화학식 I-1 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을
Figure 112015103569936-pct00014
[식 중, G1 은 할로겐을 나타냄],
디클로로메탄, 톨루엔, 또는 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물 중에서, 염기 존재 하에서, 25 내지 100℃ 의 온도에서 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시켜, 화학식 I-2 의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112015103569936-pct00015
및
b) 단계 a) 에서 수득된 화학식 I-2 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을, 디클로로메탄, 톨루엔, 또는 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물 중에서, 20 내지 70℃ 의 온도에서 TiCl4 과 반응시키는 단계.
44) 바람직하게는, 구현예 43) 에 따른 방법의 단계 a) 에 사용되는 염기는 NaOH 및 칼륨 tert-부톡시드로부터 선택될 수 있다.
45) 바람직하게는, 구현예 43) 또는 44) 에 따른 방법의 단계 a) 및 b) 의 반응은 둘 모두 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
46) 더욱 바람직하게는, 구현예 45) 에 따른 방법은 하기를 포함할 수 있다:
a) 화학식 I-1 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을
Figure 112015103569936-pct00016
[식 중, G1 은 할로겐을 나타냄],
톨루엔 중에서, NaOH 또는 칼륨 tert-부톡시드 존재 하에서, 25 내지 100℃ 의 온도에서 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시켜, 화학식 I-2 의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112015103569936-pct00017
및
b) 단계 a) 에서 수득된 화학식 I-2 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을, 톨루엔 중에서 20 내지 70℃ 의 온도에서 TiCl4 과 반응시키는 단계.
47) 본 발명은 나아가 구현예 12) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-3 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에서의, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-2 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 구현예 1), 2), 12), 21) 및 47) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화합물, 제조 방법 및 용도, 또는 구현예 3) 내지 11), 13) 내지 20) 및 22) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 특징에 의한 이들 각각의 종속의 고려 하에서 추가로 한정되는 상기 화합물, 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 개시된 바와 같은 상이한 구현예의 종속을 기반으로, 하기 화합물, 제조 방법 및 용도 구현예가 가능하고, 의도되며, 하기에 개별적인 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure 112015103569936-pct00018
Figure 112015103569936-pct00019
Figure 112015103569936-pct00020
Figure 112015103569936-pct00021
Figure 112015103569936-pct00022
Figure 112015103569936-pct00023
상기 목록에서, 숫자는 상기 제시된 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하고, 여기서 "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마 (,) 로 구분된다. 다시 말해서, 예를 들어, "5+3+2" 는 구현예 2) 에 종속되는, 구현예 3) 에 종속되는 구현예 5) 를 의미하고, 즉, 구현예 "5+3+2" 는 구현예 3) 및 5) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 2) 에 해당한다. 마찬가지로, "19+15+14+12" 는 구현예 12) 에 종속되는, 구현예 15) 및 14) 에 준용하여 종속되는, 구현예 19) 를 의미하고, 즉, 구현예 "19+15+14+12" 는 구현예 15) 및 19) 의 특징에 의해 추가로 한정되는, 구현예 14) 의 특징에 의해 추가로 한정되는, 구현예 12) 에 해당한다.
출발 화합물, 즉 구현예 2) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-1 의 화합물의 제조 방법은, 하기 "출발 물질의 제조" 섹션에 기재되어 있으며, 구현예 12) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-3 의 화합물로부터의 마시텐탄의 수득 방법은 하기 "화학식 I-3 의 화합물의 용도" 섹션에 기재되어 있다.
출발 물질의 제조
구현예 2) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-1 의 화합물의 제조는 WO 02/053557 또는 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
특히, 화학식 I-1 의 화합물은 섹션 "실시예" (하위 섹션 "제조" 참조) 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I-3 의 화합물의 용도
구현예 12) 에 정의된 바와 같은 화학식 I-3 의 화합물로부터의 마시텐탄의 제조는 WO 02/053557 또는 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 화학식 I-3 의 화합물이 상기 기재된 구현예 39) 내지 43) 중 어느 하나에 따른 원 포트 방법에 따라 수득되는 경우, 원 포트 방법은 유리하게는 KOtBu 과 같은 염기 및 5-브로모-2-클로로피리미딘의 첨가에 의해 바로 마시텐탄을 수득할 수 있게 한다.
특히, 마시텐탄은 섹션 "실시예" (하위 섹션 "제조" 참조) 에 기재된 바와 같이 화학식 I-3 의 화합물에서 출발하여 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 약어 및 용어
약어:
하기 약어는 명세서 및 실시예 전반에 걸쳐 사용된다:
Ac 아세틸
approx. 약
aq. 수성
CHex 시클로헥산
DCM 디클로로메탄
DMAC 디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
d6-DMSO 과중수소화 디메틸술폭시드
EA 에틸 아세테이트
eq. 당량(들)
Hept 헵탄
Hex 헥산
iPrOH 이소프로판올
iPrOAc 이소프로필 아세테이트
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법
MS 질량 분광법
MeCHex 메틸시클로헥산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NMP N-메틸피롤리돈
org. 유기
Pd/C 탄소 상 팔라듐
% a/a 면적비로 측정된 백분율 (%)
rt 실온
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMSI 트리메틸실릴 요오다이드
TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드
tR 체류 시간
본원에서 사용된 특정한 용어의 정의:
하기 단락은 본 발명에 따른 화합물에 대한 각종 화학적 부분 뿐 아니라 본원에서 사용된 기타 특정한 용어의 정의를 제공하고, 이는 명백하게 설정된 정의가 보다 넓거나 보다 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐 동일하게 적용되는 것으로 의도된다:
◈ 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 및 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
◈ 표현 "비양성자성 용매" 는 산성 수소를 갖지 않는 용매를 의미한다. 비양성자성 용매의 대표적인 예에는, DCM, MeCN, EA, iPrOAc, THF, 2-메틸-테트라히드로푸란, DMAC, DME, DMF, DMSO, 디옥산, 디에틸 에테르, NMP, TBME, 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, 자일렌, Hex, Hept, CHex 및 MeCHex 가 포함된다.
◈ 표현 "비양성자성 용매 혼합물" 은 상기 정의된 바와 같은 비양성자성 용매의 혼합물을 의미한다. 비양성자성 용매 혼합물의 대표적인 예에는, 비제한적으로 하기가 포함된다: DCM, MeCN, EA, iPrOAc, THF, 2-메틸-테트라히드로푸란, DMAC, DME, DMF, DMSO, 디옥산, 디에틸 에테르, NMP, TBME, 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, 자일렌, Hex, Hept, CHex 및 MeCHex 로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 가지 용매의 혼합물; 또는 톨루엔, DCM, 및 MeCN, EA, iPrOAc, THF, 2-메틸-테트라히드로푸란, DMAC, DME, DMF, DMSO, 디옥산, 디에틸 에테르, NMP, TBME, 시클로펜틸 메틸 에테르, Hex, Hept, CHex 및 MeCHex 로부터 선택되는 용매의 혼합물.
◈ 본원에서 사용된 바, 표현 "실온" 은 20 내지 30℃, 및 바람직하게는 25℃ 의 온도를 의미한다.
◈ 온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 본 출원에서 X - (X 의 10%) 내지 X + (X 의 10%) 의 간격, 및 바람직하게는 X - (X 의 5%) 내지 X + (X 의 5%) 의 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 본 출원에서 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃) 의 간격, 및 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 의 간격을 의미한다.
본 발명의 특정 구현예가 하기 실시예에 기재되며, 이는 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위한 것으로, 이의 범위를 한정하려고 하는 것이 아니다.
실시예
제시되는 모든 온도는 외부 온도이며, ℃ 로 표시하였다. 화합물은 1H-NMR (400 MHz) 또는 13C-NMR (100 MHz) (Bruker; 화학적 이동 δ 는 사용되는 용매에 비례하여 ppm 으로 표시됨; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 넓은 (broad), 커플링 상수는 Hz 로 표시됨); LC-MS (Agilent 1200 Binary Pump 및 DAD 가 장착된 Agilent MS 검출기 G1956B) 로 특징화하였다.
LC-MS 방법의 매개변수:
주입 부피: 2 ㎕
컬럼: Kinetex C18, 2.6 ㎛, 2.1 x 50 mm
컬럼 유량: 1 mL/분
용리액: 용리액 A: 물 + 0.08% TFA
용리액 B: MeCN + 0.012% TFA
구배: 2.0 분 95% B
2.8 분 95% B
3.0 분 5% B
온도: 40℃
검출기 파장: 210 nm
제조 A: N -(5-(4-브로모페닐)-6-클로로피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드:
A.i. 프로판-1-술파미드:
클로로술포닐 이소시아네이트 (12.3 mL; 0.14 mol; 1.0 당량) 를 DCM (130 mL) 중의 벤질 알코올 (14.7 mL; 0.14 mol; 1.0 당량) 의 냉각된 (- 35℃) 용액에 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. DCM (35 mL) 중의 n-프로필아민 (14 mL, 0.17 mol; 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (29.5 mL; 0.21 mol; 1.5 당량) 의 용액을 -50℃ 에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 20℃ 까지 2 시간 동안 가온시켰다. 이를 물, 이어서 수성 33% HCl 및 물로 세정하였다. 혼합물을 30℃ 까지 가온시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 pH > 5 되도록, Et3N (20 mL; 0.14 mol; 1 당량) 및 물 (50 mL) 의 혼합물로 세정하였다. THF (85 mL) 를 첨가하고, 이어서 10% Pd/C (1 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 6 시간 동안 6 bars 의 수소 하에서 수소화시켰다. 이를 Celite 상에서 여과하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. DMSO (120 mL) 를 첨가하였다. DMSO 중의 상기와 같이 수득된 프로판-1-술파미드 (100% 이론적 수율) 의 용액을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
A.ii. N-(5-(4-브로모페닐)-6-클로로피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드:
tBuOK (16.0 g; 0.14 mol; 1 당량) 를 상기 제조된 DMSO 중의 중간체 A.i 의 냉각된 (5℃) 용액에 첨가하였다. 수득한 현탁액을 20℃ 까지 가열하고, 30 분 동안 교반하였다. 5-(4-브로모페닐)-4,6-디클로로피리미딘 (10.7 g; 0.035 mol; 0.25 당량) 을 분할하여 첨가하고, 혼합물을 50℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하였다. 33% 수성 HCl 을 사용하여, 용액의 pH 를 4-5 로 조정하였다. 현탁액을 0℃ 까지 냉각시키고, 30 분 동안 교반하였다. 이를 여과해내고, 물 및 MeOH 의 용액으로 세정하고, 감압 하에서 건조시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12.6 g, 5-(4-브로모페닐)-4,6-디클로로피리미딘에 대한 89% 수율).
제조 B: N -[5-(4-브로모페닐)-6-[2-[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]- N' -프로필술파미드 (마시텐탄):
N-(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 (200 g; 0.46 mol; 실시예 2 또는 3 참조) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (117 g; 0.60 mol; 1.3 당량) 을 톨루엔 (3 L) 및 DMF (400 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃ 까지 가온시키고, 톨루엔 (약 400 mL) 을 감압 하에서 증류해내었다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시키고, tBuOK (156 g, 3 당량, 1.38 mol) 를 분할하여 첨가하였다. 이를 20 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (1 L) 을 첨가하고, 33% 수성 HCl 을 사용하여 용액의 pH 를 3-5 로 조정하였다. 혼합물을 50℃ 까지 가열하고, 층을 분리하였다. 유기상을 50℃ 에서 차콜로 처리하고, Celite 상에서 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔으로 세정하였다. 50℃ 에서, 물 (1 L) 을 유기층에 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 감압 하에서 총 부피 1 L 까지 농축시키고, 0℃ 까지 냉각시켰다. 수득한 고체를 여과해내었다. 이를 톨루엔 및 MeOH 로 세정하였다. 미정제 물질을 EA (1 L) 중에 현탁시키고, 50℃ 까지 가열하였다. 300 mL 의 EA 를 증류해내고, MeOH (400 mL) 를 첨가하였다. 현탁액을 0℃ 까지 냉각시켰다. 고체를 여과해내고, MeOH 로 세정하고, 감압 하에서 건조시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (225 g; 83% 수율).
실시예 1: N -(5-(4-브로모페닐)-6-(2-( tert -부톡시)에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드:
변형 1:
2-(tert-부톡시)에탄올 (38.9 mL, 296 mol, 6.0 당량) 및 분말화 NaOH (7.9 g, 197 mmol, 4.0 당량) 를 톨루엔 (200 mL) 중의 N-(5-(4-브로모페닐)-6-클로로피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 (20 g, 1.0 당량; 제조 A 참조) 의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이를 실온까지 냉각시키고, 물 (200 mL) 을 첨가하였다. 25% 수성 HCl 을 첨가하여 pH 2-4 에 이르게 한 후, 유기층을 분리하고, 물 (200 mL) 로 2 회 세정하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 예상 생성물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 밤새 정치시킴으로써 고체화시켰다 (20.6 g; 86% 수율; 순도: 85% a/a LC). 이러한 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. iPrOAc / Hept 로부터의 재결정에 의해 분석적으로 순수한 샘플을 제조하였다.
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 9.82 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 3H); 4.33-4.30 (m, 2H); 3.51-3.48 (m, 2H); 2.82-2.77 (m, 2H); 1.42 (hept, J = 7.4 Hz, 2H); 1.03 (s, 9H); 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LC-MS: tR = 1.77 분; [M+1]+ = 487 및 489.
변형 2:
N-(5-(4-브로모페닐)-6-클로로피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 (1000 g, 2.30 mol; 제조 A 참조) 및 분말화 NaOH (394 g, 9.9 mol, 4.0 당량) 를 30 L Buchi 반응기 내에 충전하였다. 톨루엔 (10 L) 을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 20℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 2-(tert-부톡시)에탄올 (1.95 L, 14.8 mol, 6.0 당량) 을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 85℃ 까지 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20 ℃ 까지 냉각시켰다. 물 (10 L) 을 첨가하고, 이어서 25% 수성 HCl (1.5 L, 12.3 mol, 5 당량) 을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 물 (10 L) 로 세정하였다. 이러한 작업을 2 회 반복하였다. 유기상을 감압 하에서 (50℃, 100 mbar) 건조될 때까지 농축시켜, 예상 생성물을 미정제 갈색 오일로서 수득하고, 이를 밤새 정치시킴으로써 고체화시켰다 (1038 g; 86% 수율; 순도 (LC-MS): 90% a/a). 이러한 물질을 추가 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
상기 생성물의 NMR 데이터는 변형 1 의 생성물에 대하여 수득된 바와 동일하였다.
변형 3:
N-(5-(4-브로모페닐)-6-클로로피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 (35 g, 86 mmol; 제조 A 참조) 및 KOtBu (38.7 g, 0.35 mol, 4.0 당량) 를 둥근 바닥 플라스크 내에 충전하였다. 톨루엔 (350 mL) 을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 20℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 2-(tert-부톡시)에탄올 (34.0 mL, 0.26 mol, 3.0 당량) 을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 85℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃ 까지 냉각시켰다. 물 (0.5 L) 을 첨가하고, 이어서 10% 수성 시트르산 (0.5 L) 을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 3 회 (각각 0.5 L) 세정하고, 건조될 때까지 농축시켜, 미정제 예상 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다 (37.8 g, 90% 수율).
상기 생성물의 NMR 데이터는 변형 1 의 생성물에 대하여 수득된 바와 동일하였다.
실시예 2: N -(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드:
변형 1:
DCM (1 L) 중의 실시예 1 의 미정제 화합물 (100 g; 0.20 mol; 실시예 1, 변형 2 에 따라 수득됨) 의 용액을 0℃ 까지 냉각시켰다. DCM 중의 TiCl4 1M 용액 (309 mL; 309 mmol; 1.5 당량) 을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 20℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물 (1 L) 을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 약 500 mL 까지 농축시켰다. 물 (400 mL) 을 첨가하고, 남아있는 양의 DCM 을 증류로 제거하였다. MeOH (200 mL) 를 첨가하고, 수득한 현탁액을 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과해내고, 냉각된 물 및 냉각된 메탄올로 세정하였다. 이를 진공 하에서 건조시켜, 상기 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (86 g; 97% 수율).
상기 생성물의 NMR 데이터는 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 보고된 바와 동일하였다.
LC-MS: tR = 1.46 분; [M+1]+ = 431 및 433.
변형 2:
톨루엔 (20 mL) 중의 실시예 1 의 미정제 화합물 (2 g, 4.1 mmol; 실시예 1, 변형 1 에 따라 수득됨) 의 용액을 0℃ 까지 냉각시켰다. 톨루엔 중의 TiCl4 1M 용액 (6.15 mL, 6.15 mmol, 1.5 당량) 을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 20℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 톨루엔 중의 TiCl4 1M 용액 (1.0 mL, 1.0 mmol, 0.25 당량) 을 적가하였다. 4 시간 후, 물을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 4 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이를 여과해내고, iPrOH 로 세정하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.5 g; 85% 수율).
상기 생성물의 NMR 데이터는 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 보고된 바와 동일하였다.
실시예 3: N -(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 (원 포트 제조):
N-(5-(4-브로모페닐)-6-클로로피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 (100 g; 0.246 mol; 제조 A 참조) 및 KOtBu (110 g; 0.99 mol; 4.0 당량) 를 2 L 반응기 내에 충전하였다. 톨루엔 (1 L) 을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 20℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 2-(tert-부톡시)에탄올 (97 mL; 0.74 mol; 3.0 당량) 을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 85℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후, 혼합물을 20℃ 까지 냉각시켰다. 물 (0.5 L) 을 첨가하고, 이어서 10% 수성 시트르산 (0.5 L) 을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 3 회 (각각 0.5 L) 세정하고, 톨루엔 (1 L) 을 이용하여 약 1 L 부피까지 공비 건조시켰다. 반응 혼합물을 50℃ 까지 가열하였다. 톨루엔 중의 TiCl4 1M 용액 (420 mL, 0.42 mol; 1.7 당량) 을 격렬한 교반 하에서 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 이를 35℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 물 (0.75 L) 을 첨가하고, 수득한 베이지색 현탁액을 15 시간 동안 교반하였다. 이를 여과해내고, 톨루엔 (300 mL) 으로 세정하고, 건조시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (91 g; 86% 수율; 순도 (LC-MS): 100% a/a).
상기 생성물의 NMR 데이터는 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 보고된 바와 동일하였다.

Claims (15)

  1. 화학식 I-2 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112015103569936-pct00024
    .
  2. 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I-2 의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 화학식 I-1 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을
    Figure 112015103569936-pct00025

    [식 중, G1 은 할로겐을 나타냄],
    염기 존재 하에서 25 내지 140℃ 의 온도에서 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 I-1 의 화합물이, 식 중 G1 이 염소를 나타내는 화합물인 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 염기가 NaOH, KOH 및 칼륨 tert-부틸레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 디클로로메탄, 톨루엔, 또는 디클로로메탄 및 톨루엔의 혼합물을 포함하는 비양성자성 (aprotic) 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행되는 방법.
  6. 화학식 I-3 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    Figure 112021010823494-pct00027

    상기 방법은 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I-2 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을, 비양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 혼합물 중에서 TiCl4 과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 비양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 혼합물이 톨루엔, 디클로로메탄, 또는 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합물을 포함하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응이 톨루엔 중에서 수행되는 방법.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응이 10 내지 100℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 I-2 의 화합물과 TiCl4 의 반응이 20 내지 70℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
  11. 화학식 I-3 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    Figure 112021010823494-pct00028

    상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법:
    a) 화학식 I-1 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을
    Figure 112021010823494-pct00029

    [식 중, G1 은 할로겐을 나타냄],
    염기 존재 하에서 25 내지 140℃ 의 온도에서 2-(tert-부톡시)에탄올과 반응시켜, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I-2 의 화합물 또는 상기 화합물의 염을 수득하는 단계, 및
    b) 단계 a) 에서 수득된 화합물 또는 염을 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 TiCl4 과 반응시키는 단계.
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 I-1 의 화합물이, 식 중 G1 이 염소를 나타내는 화합물인 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 제 11 항 또는 제 12 항에 따른 방법의 단계 a) 및 b) 의 반응이 둘 모두 톨루엔 중에서 수행되는 방법.
  14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 단계 a) 후 수득되는 생성물이 단리되지 않고, 단계 a) 및 b) 가 동일한 반응기 내에서 수행되는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 단계 a) 후 수득되는 생성물이 단리되지 않고, 단계 a) 및 b) 가 동일한 반응기 내에서 수행되는 방법.
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