KR102305298B1 - 피리미딘 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피리미딘 중간체, 즉 하기 식 I-2 의 화합물 또는 그 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112016012090722-pct00021

상기 식 I-2 의 화합물 또는 그 염이 마시텐탄(macitentan) 을 제조하는데 사용될 수 있다.
마시텐탄 (화학명: N-[5-(4-브로모페닐)-6-[2-[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-N'-프로필술파미드 또는 N-[5-(4-브로모페닐)-6-{2-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]에톡시}피리미딘-4-일]-N'-프로필황산 디아미드) 은 폐 동맥 고혈압의 치료를 위해 US Food and Drug Administration 및 European Commission 에 의해 특히 승인된 엔도텔린 수용체 안타고니스트이다. 처음으로, 이것이 WO 02/053557 에 개시되었다. "가능성 A" 및 "가능성 B" 로 칭하는, WO 02/053557 에 기재된 잠재적인 제조 경로들 중 하나의 마지막 단계가 하기 반응식 A1 에 나타낸 바와 같이 요약될 수 있다.

Description

피리미딘 중간체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING A PYRIMIDINE INTERMEDIATE}
본 발명은 피리미딘 중간체, 즉 하기 식 I-2 의 화합물 또는 그 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112016012090722-pct00001
상기 식 I-2 의 화합물 또는 그 염이 마시텐탄(macitentan) 을 제조하는데 사용될 수 있다.
마시텐탄 (화학명: N-[5-(4-브로모페닐)-6-[2-[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-N'-프로필술파미드 또는 N-[5-(4-브로모페닐)-6-{2-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]에톡시}피리미딘-4-일]-N'-프로필황산 디아미드) 은 폐 동맥 고혈압의 치료를 위해 US Food and Drug Administration 및 European Commission 에 의해 특히 승인된 엔도텔린 수용체 안타고니스트이다. 처음으로, 이것이 WO 02/053557 에 개시되었다. "가능성 A" 및 "가능성 B" 로 칭하는, WO 02/053557 에 기재된 잠재적인 제조 경로들 중 하나의 마지막 단계가 하기 반응식 A1 에 나타낸 바와 같이 요약될 수 있다.
Figure 112016012090722-pct00002
반응식 A1
반응식 A1 에서, G1 은 반응성 잔기, 바람직하게는 클로로 원자를 나타낸다.
WO 02/053557 의 "가능성 B" 에 따른 마시텐탄의 제조가 나아가 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재되어 있다. 따라서:
· KOtBu 를 디메톡시에탄 중의 에틸렌 글리콜의 용액에 첨가하고, 식 I-1 의 화합물 (이때, G1 은 Cl 임 (상기 반응식 A1 참조)) 을 그에 첨가하고; 100℃ 에서 70 시간 동안 가열, 추출 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 포함하는 워크-업 후에, 식 I-2 의 화합물을 86% 수율로 수득하였고;
· 식 I-2 의 화합물을 THF 중의 NaH 의 현탁물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, DMF 로 희석한 후, 5-브로모-2-클로로피리미딘을 첨가하고; 60℃ 에서 가열, 및 추출 및 결정화 단계를 포함하는 워크-업 후에, 마시텐탄을 88% 수율로 수득하였다.
Bolli 등에 의해 기재된 방법의 제 1 단계에 대한 대안으로서, 식 I-1 의 화합물 (이때, G1 은 Cl 임) 을 과량의 에틸렌 글리콜 (약 30-50 당량) 과 혼합할 수 있고, 과량의 tBuOK (3-4 당량) 를 첨가할 수 있고, 수득한 혼합물을 100℃ 로 가열할 수 있었다. 물 및 MeOH 의 첨가, 및 HCl 을 사용한 pH 조정 후에, 식 I-2 의 화합물을 이후에 여과해내고, 진공 하에 건조시킨 후에 약 85% 수율로 수득할 수 있었다.
그러나, 상기 기재된 마시텐탄의 제조 방법은 WO 02/053557 의 "가능성 B" 에 상응하는 단계를 수행하기 전에 수많은 정제 단계를 식 I-2 의 화합물로부터 불순물의 제거를 위해 실시하지 않는다면 충분한 순도로 마시텐탄을 제조하는데 있어서 적절하지 않다. 이러한 점에서, 에틸렌 글리콜이 사실상 유해하고, 높은 비등점으로 인해 증류에 의해 제거하기가 다소 곤란한 것으로 언급되어 진다.
마시텐탄의 제조 방법의 마지막 단계에서 부산물의 충분한 형성을 피하기 위해, 식 I-2 의 화합물에서 에틸렌 글리콜의 양은 2500 ppm 미만이어야 한다. 상기 역치는 수개의 여과 사용 및 MeOH/물로의 반복 세정으로 단지 달성될 수 있으며, 이는 그 방법의 전체적인 비용 및 사이클 시간을 증가시킨다.
현재, 놀랍게도 식 I-1 의 화합물 (이때, G1 은 Cl 임) 과 과량의 에틸렌 글리콜과의 반응이 특정한 용매, MIBK 의 사용에 의해 상당히 개선될 수 있었음을 발견하였다. MIBK 의 사용은 단순 추출 워크-업 (다른 곳에서 수행되는 고체-액체 대신에 균일 액체-액체 조건 하에, 물로부터) 에 의해 에틸렌 글리콜의 완전한 제거를 가능하게 함으로써, 다중 세정 및 여과에 대한 필요성을 제거한다. 게다가, 용매로서 MIBK 의 사용이 사용되는 에틸렌 글리콜의 당량을 줄이는 것을 가능하게 하여 식 I-2 의 화합물의 적절한 수율 및 순도를 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 MIBK 에 대한 결과는 유사한 케톤 용매가 충분한 에틸렌 글리콜 제거를 가능케 하지 않거나, 또는 안정성 및 워크-업 문제를 야기하기 때문에 예측불가하다 (참조예 참조).
본 발명의 각종 구현예가 하기 제시된다:
1) 본 발명은 우선 하기 식 I-2 의 화합물의 제조 방법으로서:
Figure 112016012090722-pct00003
상기 방법이 하기 식 I-1 의 화합물
Figure 112016012090722-pct00004
(이때, G1 은 할로겐을 나타냄) 또는 상기 화합물의 염을 에틸렌 글리콜과 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는데, 식 I-2 의 화합물을 수득한 후에 액체-액체 추출을 수행하며, 이때 메틸 이소-부틸 케톤을 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응 생성물을 함유하는 수성상으로부터 식 I-2 의 화합물을 추출하는데 사용하는 것을 특징으로 하는 것에 관한 것이다.
2) 바람직하게는, 구현예 1) 에 따른 방법에 사용되는 식 I-1 의 화합물은 G1 이 염소를 나타내도록 하는 것일 것이다.
3) 바람직하게는 또한, 구현예 1) 또는 2) 에 따른 방법에 사용되는 염기는 NaOH, KOH 및 칼륨 tert-부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다.
4) 특히, 구현예 1) 또는 2) 에 따른 방법에 사용되는 염기는 칼륨 tert-부티레이트일 것이다.
5) 바람직하게는, 식 I-2 의 화합물이 구현예 1) 내지 4) 중 하나에 따른 방법에 따라 추출되는 수성상의 pH 는 3 내지 5 일 것이다.
6) 게다가, 구현예 1) 내지 5) 중 하나에 따른 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응은 바람직하게는 20 내지 50 당량의 에틸렌 글리콜을 식 I-1 의 화합물의 당량 당 사용하도록 하는 것일 것이다.
7) 특히, 구현예 6) 에 따른 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응은 25 내지 40 당량의 에틸렌 글리콜을 식 I-1 의 화합물의 당량 당 사용하도록 하는 것일 수 있다.
8) 바람직하게는, 식 I-2 의 화합물이 구현예 5) 내지 7) 중 하나의 방법에 따라 추출되는 수성상의 pH 가 3 내지 5 인 것을 보장하기 위해, 수중의 염산 또는 시트르산의 용액을 사용할 것이다.
9) 더 바람직하게는, 구현예 8) 에 따른 방법에서, 수중의 시트르산의 용액을, 식 I-2 의 화합물이 추출되는 수성상의 pH 가 3 내지 5 인 것을 보장하는데 사용할 것이다.
10) 바람직하게는 또한, 구현예 1) 내지 9) 중 하나에 따른 방법에서, 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응을 메틸 이소-부틸 케톤 중에서 수행할 것이다.
11) 바람직하게는, 구현예 10) 에 따른 방법에서, 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응을 수행하는데 사용되는 메틸 이소-부틸 케톤의 부피는 에틸렌 글리콜의 부피의 3 내지 7 배일 것이다.
12) 더 바람직하게는, 구현예 11) 에 따른 방법에서, 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응을 수행하는데 사용되는 메틸 이소-부틸 케톤의 부피는 에틸렌 글리콜의 부피의 4 내지 6 배일 것이다.
13) 본 발명의 특정한 변형법에 따라, 구현예 10) 내지 12) 중 하나에 따른 방법을 식 I-1 의 화합물의 당량 당 3 내지 20 당량의 에틸렌 글리콜을 사용해 수행할 것이다.
14) 특히, 구현예 13) 에 따른 방법을 식 I-1 의 화합물의 당량 당 5 내지 7 당량의 에틸렌 글리콜을 사용해 수행할 것이다.
15) 구현예 1) 내지 14) 중 하나에 따른 방법의 액체-액체 추출의 바람직한 수행 방법에 따라, 수성상 및 유기상의 혼합물을 35 내지 60℃ 의 온도로 가열한 후, 상을 분리시킨다.
16) 바람직하게는, 구현예 15) 에 따른 바람직한 방법에서, 수성상 및 유기상의 혼합물을 45 내지 55℃ 의 온도로 가열한 후, 상을 분리시킨다.
17) 본 발명의 추가의 변형법에 따라, 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 방법에 따라 수득한 식 I-2 의 화합물을, 수합한 유기상으로부터 메틸 이소-부틸 케톤의 부분 증발, 무극 비양성자성 유기 용매, 또는 무극 비양성자성 유기 용매들의 혼합물의 상기 유기상에의 첨가, 이렇게 수득한 혼합물의 완전한 고체 용해가 달성될 때까지의 가열, 및 혼합물의 냉각에 의해 결정화함으로써 식 I-2 의 화합물의 결정화를 수득한다.
18) 바람직하게는, 구현예 17) 에 따른 방법에서, 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 방법에 따라 수득한 식 I-2 의 화합물을, 수합한 유기상으로부터 메틸 이소-부틸 케톤의 부분 증발, 헵탄의 상기 유기상에의 첨가, 이렇게 수득한 혼합물의 완전한 고체 용해가 달성될 때까지의 가열, 및 혼합물의 냉각에 의해 결정화함으로써 식 I-2 의 화합물의 결정화를 수득한다.
19) 바람직하게는, 구현예 18) 에 따른 방법에서 수합한 유기상으로부터 증발된 메틸 이소-부틸 케톤의 부피는 메틸 이소-부틸 케톤의 전체 부피의 20 내지 50% 일 것이다.
20) 바람직하게는, 구현예 18) 또는 19) 에 따른 방법에서 유기상에 첨가되는 헵탄의 부피는 유기상의 부피의 1 내지 3 배일 것이다.
21) 더 바람직하게는, 구현예 18) 또는 19) 에 따른 방법에서 유기상에 첨가되는 헵탄의 부피는 유기상의 부피의 1.5 내지 2.5 배일 것이다.
22) 바람직하게는, 구현예 1) 내지 21) 중 하나에 따른 제조 방법은 수득한 식 I-2 의 화합물에서 잔류 에틸렌 글리콜의 비 ("실시예" 섹션에 기재된 이온 크로마토그래피 방법에 의해 측정된 바와 같음) 가 500 ppm 미만이도록 하는 것일 것이다.
23) 더 바람직하게는, 구현예 1) 내지 21) 중 하나에 따른 제조 방법은 수득한 식 I-2 의 화합물에서 잔류 에틸렌 글리콜의 비 ("실시예" 섹션에 기재된 이온 크로마토그래피 방법에 의해 측정된 바와 같음) 가 200 ppm 미만이도록 하는 것일 것이다.
24) 훨씬 더 바람직하게는, 구현예 1) 내지 21) 중 하나에 따른 제조 방법은 수득한 식 I-2 의 화합물에서 잔류 에틸렌 글리콜의 비 ("실시예" 섹션에 기재된 이온 크로마토그래피 방법에 의해 측정된 바와 같음) 가 100 ppm 미만이도록 하는 것일 것이다.
25) 본 발명은 나아가 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 염기의 존재 하의 반응에 의해 화합물을 수득하는 경우, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 I-2 의 화합물로부터 에틸렌 글리콜의 제거를 위한 메틸 이소-부틸 케톤의 용도에 관한 것이다.
26) 본 발명은 특히 구현예 2) 에 정의된 바와 같은 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 염기의 존재 하의 반응에 의해 화합물을 수득하는 경우, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 I-2 의 화합물로부터 에틸렌 글리콜의 제거를 위한 메틸 이소-부틸 케톤의 용도에 관한 것이다.
27) 바람직하게는, 구현예 25) 또는 26) 에 사용되는 염기는 NaOH, KOH 및 칼륨 tert-부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다.
28) 더 바람직하게는, 구현예 25) 또는 26) 에 사용되는 염기는 칼륨 tert-부티레이트일 것이다.
29) 바람직하게는, 구현예 25) 내지 28) 중 하나에 따른 메틸 이소-부틸 케톤의 사용은 상기 사용에 따라 수득한 식 I-2 의 화합물에서 잔류 에틸렌 글리콜의 비 ("실시예" 섹션에 기재된 이온 크로마토그래피 방법에 의해 측정된 바와 같음) 가 500 ppm 미만이도록 하는 것일 것이다.
30) 더 바람직하게는, 구현예 25) 내지 28) 중 하나에 따른 메틸 이소-부틸 케톤의 사용은 상기 사용에 따라 수득한 식 I-2 의 화합물에서 잔류 에틸렌 글리콜의 비 ("실시예" 섹션에 기재된 이온 크로마토그래피 방법에 의해 측정된 바와 같음) 가 200 ppm 미만이도록 하는 것일 것이다.
31) 훨씬 더 바람직하게는, 구현예 25) 내지 28) 중 하나에 따른 메틸 이소-부틸 케톤의 사용은 상기 사용에 따라 수득한 식 I-2 의 화합물에서 잔류 에틸렌 글리콜의 비 ("실시예" 섹션에 기재된 이온 크로마토그래피 방법에 의해 측정된 바와 같음) 가 100 ppm 미만이도록 하는 것일 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 구현예 1) 및 25) 중 하나에 정의된 바와 같은 제조 방법 및 용도, 또는 구현예 2) 내지 24) 및 26) 내지 31) 중 어느 하나의 특성들에 의해 그 각각의 종속을 고려함으로써 추가로 제한되는 이들 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 개시된 바와 같은 상이한 구현예의 종속을 기준으로, 하기 제조 방법 및 용도 구현예가 따라서 가능하고 의도되고 여기에서 개별 형태로 특별히 개시된다:
Figure 112016012090722-pct00005
Figure 112016012090722-pct00006
Figure 112016012090722-pct00007
Figure 112016012090722-pct00008
Figure 112016012090722-pct00009
Figure 112016012090722-pct00010
Figure 112016012090722-pct00011
Figure 112016012090722-pct00012
Figure 112016012090722-pct00013
Figure 112016012090722-pct00014
Figure 112016012090722-pct00015
Figure 112016012090722-pct00016
Figure 112016012090722-pct00017
상기 리스트에서, 수치는 상기 제시된 그 넘버링에 따른 구현예로 칭하지만, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 콤마에 의해 구분된다. 다시 말해, 예를 들어 "5+2+1" 은 구현예 1) 에 종속하는, 구현예 2) 에 종속하는 구현예 5) 로 칭하며, 즉 구현예 "5+2+1" 은 구현예 2) 및 5) 의 특성들로 추가로 제한된 구현예 1) 에 상응한다. 마찬가지로, "9+8+2+1" 은 구현예 1) 에 종속하는, 필요한 부분만 약간 수정하여 구현예 8) 및 2) 에 종속하는 구현예 9) 로 칭하며, 즉 구현예 "9+8+2+1" 은 구현예 8) 및 9) 의 특성들로 추가로 제한된, 구현예 2) 의 특성들로 추가로 제한된 구현예 1) 에 상응한다.
출발 화합물, 즉 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 I-1 의 화합물의 제조 방법이 하기 섹션 "출발 물질의 제조" 에 기재되어 있지만, 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 I-2 의 화합물로부터 마시텐탄의 수득 방법은 하기 섹션 "식 I-2 의 화합물의 용도" 에 기재되어 있다.
출발 물질의 제조
구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 I-1 의 화합물의 제조를 WO 02/053557 또는 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
특히, 식 I-1 의 화합물을 섹션 "실시예" (하위섹션 "제조" 참조) 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
식 I-2 의 화합물의 용도
구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 I-2 의 화합물로부터 개시되는 마시텐탄의 제조를 WO 02/053557 또는 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
특히, 마시텐탄을 섹션 "실시예" (하위섹션 "제조" 참조) 에 기재된 바와 같이 식 I-2 의 화합물로부터 개시하여 제조할 수 있다.
본 맥락에서 사용되는 용어 및 축약어
축약어:
하기 축약어를 명세서 및 실시예를 통틀어 사용한다:
approx. 대략
aq. 수성
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸술폭시드
EA 에틸 아세테이트
EG 에틸렌 글리콜
eq. 당량(들)
FID 불꽃 이온화 검출기
GC 기체 크로마토그래피
Hept 헵탄
IT 내부 온도
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광계
MEK 메틸 에틸 케톤
MeOH 메탄올
MIBK 메틸 이소-부틸 케톤
MIPK 메틸 이소-프로필 케톤
MS 질량 분광계
org. 유기
Pd/C 탄소 상 팔라듐
% a/a 면적비로 측정된 %
% w/w 중량비로 측정된 %
tBu tert-부틸
THF 테트라히드로푸란
tR 체류 시간
본 맥락에서 사용되는 특정한 용어들의 정의:
하기 단락은 본 발명에 따른 화합물에 대한 각종 화학 부분들, 뿐만 아니라 본 맥락에서 사용되는 기타 특정 용어들의 정의를 제공하고, 달리 명백하게 제시되는 정의가 보다 넓거나 좁은 정의를 제공하지 않는한 명세서 및 청구범위를 통틀어 단일하게 적용되는 것으로 의도된다:
◆ 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소로 칭한다.
◆ 표현 "무극 비양성자성 유기 용매" 는 극성이 아니고 산성 수소를 갖지 않는 용매로 칭한다. 무극 비양성자성 유기 용매의 대표예는 톨루엔, 자일렌, Hex, Hept, CHex 및 MeCHex 를 포함한다. 바람직한 무극 비양성자성 유기 용매는 Hex 및 Hept 이고, 가장 바람직한 무극 비양성자성 유기 용매는 Hept 이다.
◆ 표현 "무극 비양성자성 유기 용매들의 혼합물" 은 상기 정의된 바와 같은 무극 비양성자성 유기 용매들의 혼합물로 칭한다. 비양성자성 용매들의 혼합물의 대표예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 톨루엔, 자일렌, Hex, Hept, CHex 및 MeCHex 로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 개의 용매들의 혼합물; 또는 톨루엔, 자일렌, 및 Hex, Hept, CHex 및 MeCHex 로부터 선택되는 용매의 혼합물.
◆ 본원에 사용된 바와 같은 표현 "실온" 은 20 내지 30℃, 바람직하게는 25℃ 의 온도로 칭한다.
◆ 온도에 관하여 사용되지 않는다면, 수치 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 또는 "대략" 은 본 출원에서 X 의 X - 10% 내지 X 의 X + 10% 로 연장되는 간격, 바람직하게는 X 의 X - 5% 내지 X 의 X + 5% 로 연장되는 간격으로 칭한다. 온도의 특정한 경우에, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 로 연장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 로 연장되는 간격으로 칭한다.
본 발명의 특정한 구현예가 하기 실시예에 기재되어 있으며, 보다 상세히 본 발명을 예시하기 위함이지 어떠한 방식으로든 그 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
제시되는 모든 온도는 외부 온도이고, ℃ 로 언급된다. 화합물을 1H-NMR (400 MHz) 또는 13C-NMR (100 MHz) (Bruker; 화학적 이동 δ 은 사용되는 용매에 대해서 ppm 으로 제시됨; 다중도: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선; p = 오중선, hex = 육중선, hept = 칠중선, m = 다중선, br. = 브로드, 커플링 상수는 Hz 로 제시됨); LC-MS (Agilent 1200 Binary Pump 및 DAD 가 구비된 Agilent MS 검출기 G1956B); 이온 크로마토그래피; 및 GC-FID 로 특성화하였다.
LC-MS 방법 1 ("LC-MS1") 의 파라미터:
주입 부피: 2 μL
컬럼: Kinetex C18, 2.6 μm, 2.1 x 50 mm
컬럼 유속: 1 mL/분
용리액: 용리액 A: 물 + 0.08% TFA
용리액 B: MeCN + 0.012% TFA
구배: 2.0 분 95% B
2.8 분 95% B
3.0 분 5% B
온도: 40℃
검출기 파장 210 nm
LC-MS 방법 2 ("LC-MS2") 의 파라미터:
주입 부피: 2 μL
컬럼: YMC Pack Pro C18, 3μm, 150 x 4.6 mm
컬럼 유속: 1.5 mL/분
용리액: 용리액 A: 물 + 0.1% TFA
용리액 B: MeCN + 0.08% TFA
구배: 0 분 15% B
12 분 90% B
12.1 분 15% B
15 분 15% B
온도: 25℃
검출기 파장 225 nm
이온 크로마토그래피 방법의 파라미터:
주입 부피 50 μL
이온 크로마토그래프 Methrom 733 IC separation center
검출기 굴절률 검출기
예비컬럼 Bio Rad Carbo-H Refill Cardridges 30 x 4.5 mm
컬럼 Bio Rad Aminex HPX 87H 300 x 7.8 mm
컬럼 온도 실온
용리액 2 mmol/L 수성 황산
유속 등용매, 0.6 mL/분
크로마토그램 시간 대략 30 분
GC-FID 방법의 프로토콜:
MeOH 중의 EG 참조 용액을 하기 각각의 농도로 제조한다: MeOH 의 L 당 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 10, 200 및 500 mg 의 EG. 0.02 g 의 시험 생성물을 1 mL MeOH 중에 용해시킨다. 사용되는 GC-FID 장치의 파라미터는 하기이다:
주입 부피 1 mL
컬럼: BGB WAX 30 m/0.25 mm/0.25 μm
주입 온도 250℃
벡터 가스/플럭스 He / 0.8 mL/분 (정류)
컬럼 온도 내부 온도: 60℃
15℃/분으로 하여 220℃ 까지 온도 상승
최종 시간 20 분
FID 온도: 300℃
수소 유속: 40.0 mL/분
공기 유속: 400.0 mL/분
모드: 일정 메이크업(makeup) 유속
메이크업 유속: 45.0 mL/분
메이크업 가스 유형: 헬륨
제조 A:
제조 A: N-(5-(4-브로모페닐)-6-클로로피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드:
A.i. 프로판-1-술파미드:
클로로술포닐 이소시아네이트 (12.3 mL; 0.14 mol; 1.0 당량) 를 30 분에 걸쳐 DCM (130 mL) 중의 벤질 알코올 (14.7 mL; 0.14 mol; 1.0 당량) 의 냉 (-35℃) 용액에 서서히 첨가하였다. DCM (35 mL) 중의 n-프로필아민 (14 mL, 0.17 mol; 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (29.5 mL; 0.21 mol; 1.5 당량) 의 용액을 -50℃ 에서 서서히 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 20℃ 로 가온하였다. 이를 물로 세정한 후, 수성 33% HCl 및 물로 세정하였다. 혼합물을 30℃ 로 가온하고, 층을 분리시켰다. 유기상을 pH > 5 이도록 Et3N (20 mL; 0.14 mol; 1 당량) 및 물 (50 mL) 의 혼합물로 세정하였다. THF (85 mL) 를 첨가한 후, 10% Pd/C (1 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 6 시간 동안 6 bar 의 수소 하에 수소화시켰다. 이를 Celite 로 여과하였다. 휘발물을 제거하였다. DMSO (120 mL) 를 첨가하였다. DMSO 중의 이렇게 수득한 프로판-1-술파미드 (100% 이론적 수율) 의 용액을 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.
A.ii. N-(5-(4-브로모페닐)-6-클로로피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드:
tBuOK (16.0 g; 0.14 mol; 1 당량) 를 DMSO 중의 상기 제조한 중간체 A.i 의 냉 (5℃) 용액에 첨가하였다. 수득한 현탁물을 20℃ 로 가열하고, 30 분 동안 교반하였다. 5-(4-브로모페닐)-4,6-디클로로피리미딘 (10.7 g; 0.035 mol; 0.25 당량) 을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 50℃ 로 가열하였다. 물을 첨가하였다. 용액의 pH 를 33% 수성 HCl 을 사용해 4-5 로 조정하였다. 현탁물을 0℃ 로 냉각하고, 30 분 동안 교반하였다. 이를 여과해내고, 물 및 MeOH 의 용액으로 헹구고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (12.6 g, 5-(4-브로모페닐)-4,6-디클로로피리미딘에 있어서 수율 89%).
제조 B: N-[5-(4-브로모페닐)-6-[2-[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]에톡시]-4-피리미디닐]-N'-프로필술파미드 (마시텐탄):
N-(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 (200 g; 0.46 mol; 실시예 1 참조) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (117 g; 0.60 mol; 1.3 당량) 을 톨루엔 (3 L) 및 DMF (400 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃ 까지 가온하고, 톨루엔 (대략 400 mL) 을 감압 하에 증류해냈다. 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, tBuOK (156 g, 3 당량, 1.38 mol) 를 적가하였다. 이를 20℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (1 L) 을 첨가하고, 용액의 pH 를 33% 수성 HCl 을 사용해 3-5 로 조정하였다. 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 층을 분리시켰다. 유기상을 50℃ 에서 차콜로 처리하고, Celite 로 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔으로 헹구었다. 50℃ 에서, 물 (1 L) 을 유기층에 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 유기층을 감압 하에 전체 부피 1 L 로 농축시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 수득한 고체를 여과해냈다. 이를 톨루엔 및 MeOH 로 헹구었다. 미정제 물질을 EA (1 L) 중에 현탁시키고, 50℃ 로 가열하였다. 300 mL 의 EA 를 증류해내고, MeOH (400 mL) 를 첨가하였다. 현탁물을 0℃ 로 냉각하였다. 고체를 여과해내고, MeOH 로 헹구고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (225 g; 83% 수율).
참조예 1: N-(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드:
KOtBu (3.4 당량) 를 EG (제조 A 의 화합물의 g 당 4 mL) 중의 제조 A 의 화합물 (1 당량) 의 용액에 신중하게 (발열 반응) 첨가하였다. 수득한 혼합물을 15 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 이를 50℃ 로 냉각하였다. 물 (사용되는 제조 A 의 화합물의 g 당 4 mL) 및 MeOH (사용되는 제조 A 의 화합물의 g 당 2 mL) 를 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후에, 용액의 pH 를 32% 수성 HCl 을 사용해 4 로 조정하였다. 이를 1.5 시간 내에 0℃ 로 냉각하고, 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 여과해냈다. 고체를 MeOH (사용되는 제조 A 의 화합물의 g 당 4 mL) 중에 20℃ 에서 10 분 동안 슬러리화하였다. 이를 여과해내고, 진공 하에 50℃ 에서 15 시간 동안 건조시켜 밝은 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 실험을 다양한 양의 제조 A 의 화합물을 사용해 수 회 수행하였다.
생성물은 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 보고된 것들과 같은 NMR 데이터를 가졌다. 수율 범위: 79-96%. LC-MS2: tR = 8.04 분; 순도 범위: 93.7-97.4% a/a. 잔류 에틸렌 글리콜 (이온 크로마토그래피): 650-4600 ppm.
참조예 2 및 3: N-(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 - MIBK 와 상이한 케톤 용매를 사용하는 워크-업:
KOtBu (0.96 g, 8.6 mmol, 3.5 당량) 를 EG (5 mL, 89.4 mol, 36 당량) 중의 제조 A 의 화합물 (1 g, 2.5 mmol) 의 용액에 신중하게 (발열 반응) 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 이를 50℃ 로 냉각하였다. 10 mL 의 용매를 첨가한 후, 2 M HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 20 내지 50℃ 에서 물 (7 mL) 로 2 회 세정하였다. 유기상의 앨리쿼트(aliquot) (0.5 mL) 를 농축 건조시켰다. 잔류 EG 의 양을 CDCl3 중에서 1H-NMR 로 분석하였다. 유기상의 나머지를 50℃ 에서 진공 하에 농축 건조시켜 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 게다가, 유기상의 앨리쿼트를 50℃ 에서 15 시간 동안 가열하는 것으로 이루어진 스트레스 시험에 적용하였고; 생성물의 분해율을 LC-MS (LC-MS1) 를 사용해 측정하였다.
MIPK 및 MEK 로 수득한 결과가 하기 표 1 에 요약되어 있다.
Figure 112016012090722-pct00018
실시예 1: N-(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 (MIBK 를 사용하는 워크-업):
KOtBu (0.96 g, 8.6 mmol, 3.5 당량) 를 EG (5 mL, 89.4 mol, 36 당량) 중의 제조 A 의 화합물 (1 g, 2.5 mmol) 의 용액에 신중하게 (발열 반응) 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 이를 50℃ 로 냉각하였다. MIBK (10 mL) 를 첨가한 후, 2 M HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 20 내지 50℃ 에서 물 (7 mL) 로 2 회 세정하였다. 유기상의 앨리쿼트 (0.5 mL) 를 농축 건조시켰다. 잔류 EG 의 양을 CDCl3 중에서 1H-NMR 로 분석하였다. 유기상의 나머지를 50℃ 에서 진공 하에 농축 건조시켜 미정제 표제 화합물 (90% 수율) 을 수득하였다. 게다가, 유기상의 앨리쿼트를 50℃ 에서 15 시간 동안 가열하는 것으로 이루어진 스트레스 시험에 적용하고; LC-MS (LC-MS1) 를 사용해 측정한 생성물의 분해율은 26% 에 달하였다.
생성물은 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 보고된 것들과 같은 NMR 데이터를 가졌다. NMR 을 기준으로 하는 잔류 EG 함량은 약 2000 ppm 이었다.
실시예 2: N-(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 (MIBK 를 사용하는 워크-업):
EG (200 mL, 3.6 mol, 14.5 당량) 중의 KOtBu (97.0 g, 0.86 mol, 3.5 당량) 의 용액을 IT < 40℃ 이도록 에틸렌 글리콜 (200 mL, 3.6 mol, 14.5 당량) 중의 제조 A 의 화합물 (100 g, 0.25 mol) 의 용액에 적가하였다. 수득한 혼합물을 100℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료시에 (LC-MS 제어), 이를 20℃ 로 냉각하였다. MIBK (1 L) 를 첨가하였다. 시트르산 1 수화물 (300 mL) 의 40% 수용액을 pH 4 에 도달할 때까지 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 유기상을 물 (750 mL) 로 세정하고, 층을 분리시켰다. 물 (750 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 층을 분리시켰다. 유기상을 200 mL 의 MIBK 가 제거될 때까지 진공 하에 50℃ 에서 농축시켰다. Hept (650 mL) 를 혼탁이 60-65℃ 에서 관찰될 때까지 60-65℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 N-(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드의 분석적으로 순수한 샘플과 함께 시딩(seeding) 하고, 60-65℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 3 시간 내에 5℃ 로 냉각시켰다. 이를 여과해내고, 냉 MIBK/Hept 혼합물 (400 mL, 1:1) 로 헹구고, 진공 하에 50℃ 에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (80 g; 75% 수율).
생성물은 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 보고된 것들과 같은 NMR 데이터를 가졌다. NMR 어세이를 기준으로 하는 생성물 순도는 99% w/w 였다. [M+H]+ = 431 및 433. LC-MS: tR = 1.46 분; 순도: 98.5% a/a. 잔류 에틸렌 글리콜 (GC-FID): 72 ppm.
실시예 3: N-(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드 (MIBK 중에서 반응 및 이를 사용하는 워크-업):
EG (124 mL, 3.7 mol, 6.0 당량) 를 MIBK (600 mL) 중의 제조 A 의 화합물 (150 g, 0.37 mol) 의 가온 (40-50℃) 현탁물에 첨가하였다. 고체 KOtBu (114 g, 1.11 mol, 3.0 당량) 를 IT < 60℃ 이도록 적가하였다. 혼합물을 2-3 시간 동안 100-105℃ 에서 교반하였다. 반응의 완료 후에 (LC-MS 제어), 이를 50℃ 로 냉각하였다. 시트르산 1 수화물 (300 mL) 의 40% 수용액을 pH 4 에 도달할 때까지 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 유기상을 물 (450 mL) 로 세정하고, 층을 분리시켰다. 물 (450 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가온하였다. 이를 50℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 층을 분리시켰다. 유기상을 200 mL 의 MIBK 가 제거될 때까지 진공 하에 50℃ 에서 농축시켰다. Hept (800 mL) 를 혼탁이 관찰될 때까지 70-75℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 N-(5-(4-브로모페닐)-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일)프로판-1-술파미드의 분석적으로 순수한 샘플과 함께 시딩하고, 60-65℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 이를 5 시간 내에 5℃ 로 냉각시켰다. 이를 여과해내고, 냉 MIBK/Hept 혼합물 (300 mL, 1:1) 로 헹구고, 진공 하에 50℃ 에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (121 g; 76% 수율).
생성물은 [Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861] 에 보고된 것들과 같은 NMR 데이터를 가졌다. [M+H]+ = 430 및 432. LC-MS: tR = 1.46 분; 순도: 98.4% a/a. 잔류 에틸렌 글리콜 (GC-FID): 530 ppm.

Claims (16)

  1. 하기 식 I-2 의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure 112016012090722-pct00019

    상기 방법이 하기 식 I-1 의 화합물
    Figure 112016012090722-pct00020

    (이때, G1 은 할로겐을 나타냄) 또는 상기 화합물의 염을 에틸렌 글리콜과 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 방법으로서, 식 I-2 의 화합물을 수득한 후에 액체-액체 추출을 수행하는데, 이때 메틸 이소-부틸 케톤을 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응 생성물을 함유하는 수성상으로부터 식 I-2 의 화합물을 추출하는데 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 I-1 의 화합물이 G1 이 염소를 나타내도록 하는 것인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기가 칼륨 tert-부티레이트인 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 I-1 의 화합물의 당량 당 20 내지 50 당량의 에틸렌 글리콜을 사용하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 식 I-1 의 화합물의 당량 당 20 내지 50 당량의 에틸렌 글리콜을 사용하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 I-2 의 화합물이 추출되는 수성상의 pH 가 3 내지 5 인 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응을 메틸 이소-부틸 케톤 중에서 수행하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응을 수행하는데 사용되는 메틸 이소-부틸 케톤의 부피가 에틸렌 글리콜의 부피의 3 내지 7 배인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 식 I-1 의 화합물의 당량 당 5 내지 20 당량의 에틸렌 글리콜을 사용하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 식 I-1 의 화합물의 당량 당 5 내지 20 당량의 에틸렌 글리콜을 사용하는 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수성상 및 유기상의 혼합물을 35 내지 60℃ 의 온도로 가열한 후, 상을 분리시키는 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응 및 액체-액체 추출 후에 수득한 식 I-2 의 화합물을, 수합한 유기상으로부터 메틸 이소-부틸 케톤의 부분 증발, 무극 비양성자성 유기 용매 또는 무극 비양성자성 유기 용매들의 혼합물의 상기 유기상에의 첨가, 이렇게 수득한 혼합물의 완전한 고체 용해가 수득될 때까지의 가열, 및 혼합물의 냉각에 의해 결정화함으로써 식 I-2 의 화합물의 결정화를 수득하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 식 I-1 의 화합물과 에틸렌 글리콜과의 반응 및 액체-액체 추출 후에 수득한 식 I-2 의 화합물을, 수합한 유기상으로부터 메틸 이소-부틸 케톤의 부분 증발, 헵탄의 상기 유기상에의 첨가, 이렇게 달성된 혼합물의 완전한 고체 용해가 달성될 때까지의 가열, 및 혼합물의 냉각에 의해 결정화함으로써 식 I-2 의 화합물의 결정화를 수득하는 방법.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수득한 식 I-2 의 화합물에서 잔류 에틸렌 글리콜의 비가 500 ppm 미만인 방법.
  15. 제 3 항에 있어서, 수득한 식 I-2 의 화합물에서 잔류 에틸렌 글리콜의 비가 500 ppm 미만인 방법.
  16. 제 6 항에 있어서, 수득한 식 I-2 의 화합물에서 잔류 에틸렌 글리콜의 비가 500 ppm 미만인 방법.
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