PT3019479T - Processo para preparar um intermediário de pirimidina - Google Patents

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PT3019479T
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ethylene glycol
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PT147372726T
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Inventor
Abele Stefan
Funel Jacques-Alexis
Schindelholz Ivan
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
PROCESSO PARA PREPARAR UM INTERMEDIÁRIO DE PIRIMIDINA A presente invenção refere-se a um processo para preparar um intermediário de pirimidina, nomeadamente o composto da fórmula 1-2
1-2 ou um sal do mesmo. 0 dito composto da fórmula 1-2 ou o seu sal podem ser utilizados para preparar macitentan.
Macitentan (nomes químicos: N-[5-(4-bromofenil)-6-[2-[(5-bromo-2-pirimidinil)oxi]etoxi]-4-pirimidinil]-N'-propilsulf amida ou diamida Λ7-[5-(4-bromofenil)-6-{ 2-[ (5-bromopirimidin-2-il)oxi]etoxi}pirimidin-4-il]-N'-propilsulfúrica) é um antagonista de recetor de endotelina que foi notavelmente aprovado pela US Food and Drug Administration e pela Comissão Europeia para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar. Foi inicialmente divulgado no documento WO 02/053557. A última etapa de uma das potenciais vias de preparação descritas no documento WO 02/053557, denominadas "Possibilidade A" e "Possibilidade B", podem ser resumidas conforme mostrado no Esquema AI doravante.
Esquema Ά1
No Esquema Al, G1 representa um resíduo reativo, e preferivelmente um átomo de cloro. A preparação de macitentan de acordo com a "Possibilidade B" do documento WO 02/053557 foi além disso descrita em Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849- 7861.
Consequentemente: • Foi adicionado KOtBu a uma solução de etilenoglicol em dimetoxietano e o composto da fórmula 1-1 em que G1 é Cl (veja-se o Esquema Al acima) foi adicionado à mesma; após aquecimento a 100 °C durante 70 h, processamento envolvendo extração e purificação através de cromatografia de coluna, foi obtido o composto da fórmula 1-2 num rendimento de 86%; e • O composto da fórmula 1-2 foi adicionado a uma suspensão de NaH em THF, a mistura foi agitada e diluída com DMF antes de ser adicionada 5-bromo-2-cloropirimidina; após aquecimento a 60 °C e processamento envolvendo etapas de extração e cristalização, foi obtido macitentan a um rendimento de 88%.
Como uma alternativa à primeira etapa do método descrito por Bolli et al., o composto da fórmula 1-1 em que G1 é Cl poderia ser misturado com um excesso de etilenoglicol (cerca de 30-50 equivalentes), poderia ser adicionado um excesso de tBuOK (3-4 equivalentes) e a mistura resultante poderia ser aquecida até 100 °C. Após a adição de água e MeOH e ajuste do pH com HC1, o composto da fórmula 1-2 poderia então ser removido por filtração e obtido, após secagem sob vácuo, num rendimento de cerca de 85% .
Os métodos para fabricar macitentan descritos acima não são contudo adequados para fabricar macitentan com uma pureza suficiente a menos que sejam empreendidas numerosas etapas de purificação para remover as impurezas a partir do composto da fórmula 1-2 antes de realizar a etapa correspondente à "Possibilidade B" do documento WO 02/053557. A este respeito, deve ser mencionado que o etilenoglicol é realmente nocivo e bastante difícil de remover através de destilação devido a um elevado ponto de ebulição.
De modo a evitar formação significativa de produto secundário na última etapa do processo de fabrico de macitentan, a quantidade de etilenoglicol no composto da fórmula 1-2 deve ser inferior a 2500 ppm. Este limiar somente deve ser alcançado através da utilização de várias filtrações e lavagens repetidas com MeOH / água, o que aumenta o custo global e tempo de ciclagem do processo.
Foi agora surpreendentemente constatado que a reação do composto da fórmula 1-1 em que G1 é Cl com um excesso de etilenoglicol poderia ser significativamente melhorada através da utilização de um solvente específico, MIBK. A utilização de MIBK permite remoção completa de etilenoglicol através de processamento de extração simples (a partir de água, sob condições líquido-líquido homogéneas em vez de sólido-líquido conforme realizado de outra forma), deste modo eliminando a necessidade de múltiplas lavagens e filtrações. Além disso, foi constatado que a utilização de MIBK como solvente pode permitir a redução da quantidade de equivalentes de etilenoglicol a ser utilizada de modo a obter um rendimento e pureza adequados do composto da fórmula 1-2. Estes resultados para MIBK são inesperados dado que solventes de cetona semelhantes não permitem suficiente remoção de etilenoglicol ou supõem problemas de estabilidade ou processamento (veja-se Exemplos de Referência). São apresentadas várias formas de realização da invenção doravante: 1) A invenção refere-se primeiramente a um processo para o fabrico do composto da fórmula 1-2
1-2 o dito processo compreendendo a reação do composto da fórmula 1-1
1-1 em que G1 representa halogéneo, ou um sal do dito composto, com etilenoglicol na presença de uma base, CARACTERIZADO POR, após o composto da fórmula 1-2 ter sido obtido, é realizada uma extração líquido-líquido, pelo qual é utilizada metil iso-butil cetona para extrair o composto da fórmula 1-2 a partir de uma fase aquosa contendo os produtos da reação do composto da fórmula 1-1 com etilenoqlicol. 2) Preferivelmente, o composto da fórmula 1-1 utilizado no processo de acordo com a forma de realização 1) será tal que G1 representa cloro. 3) Também preferivelmente, a base utilizada no processo de acordo com a forma de realização 1) ou 2) será selecionada a partir do qrupo consistindo em NaOH, KOH e terc-butilato de potássio. 4) Em particular, a base utilizada no processo de acordo com a forma de realização 1) ou 2) será terc-butilato de potássio. 5) Preferivelmente, o pH da fase aquosa a partir da qual o composto da fórmula 1-2 é extraído de acordo com o processo de acordo com uma das formas de realização 1) a 4) será entre 3 e 5. 6) Além disso, a reação do composto da fórmula 1-1 com etilenoglicol de acordo com uma das formas de realização 1) a 5) será preferivelmente tal que são utilizados 20 a 50 equivalentes de etilenoglicol por equivalente de composto da fórmula 1-1. 7) Em particular, a reação do composto da fórmula 1-1 com etilenoglicol de acordo com a forma de realização 6) pode ser tal que são utilizados 25 a 40 equivalentes de etilenoglicol por equivalente de composto da fórmula 1-1. 8) Preferivelmente, para garantir que o pH da fase aquosa a partir da qual o composto da fórmula 1-2 é extraído de acordo com o processo de uma das formas de realização 5) a 7) é entre 3 e 5, será utilizada uma solução de ácido clorídrico ou ácido cítrico em água. 9) Mais preferivelmente, no processo de acordo com a forma de realização 8), será utilizada uma solução de ácido cítrico em água para garantir que o pH da fase aquosa a partir da qual o composto da fórmula 1-2 é extraído é entre 3 e 5. 10) Também preferivelmente, no processo de acordo com uma das formas de realização 1) a 9), a reação do composto da fórmula 1-1 com etilenoglicol será realizada em metil iso-butil cetona. 11) Preferivelmente, no processo de acordo com a forma de realização 10), o volume de metil iso-butil cetona utilizado para realizar a reação do composto da fórmula I — 1 com et ilenoglicol será de desde 3 até 7 vezes o volume de etilenoglicol. 12) Mais preferivelmente, no processo de acordo com a forma de realização 11), o volume de metil iso-butil cetona utilizado para realizar a reação do composto da fórmula 1-1 com etilenoglicol será de desde 4 até 6 vezes o volume de etilenoglicol. 13) De acordo com uma variante particular desta invenção, o processo de acordo com uma das formas de realização 10) a 12) será realizado utilizando 3 a 20 equivalentes de etilenoglicol por equivalente de composto da fórmula 1-1. 14) Em particular, o processo de acordo com a forma de realização 13) será realizado utilizando 5 a 7 equivalentes de etilenoglicol por equivalente de composto da fórmula 1-1. 15) Segundo um m'todo preferido para realizar a extração líquido-líquido do processo de acordo com uma das formas de realização 1) a 14), a mistura da fase aquosa e da fase orgânica é aquecida até uma temperatura desde 35 até 60 °C antes de as fases serem separadas. 16) Preferivelmente, no método preferido de acordo com a forma de realização 15) , a mistura da fase aquosa e da fase orgânica é aquecida até uma temperatura desde 45 até 55 °C antes de as fases serem separadas. 17) De acordo com uma variante adicional desta invenção, o composto da fórmula 1-2 obtido após um processo de acordo com qualquer das formas de realização 1) a 16) é cristalizado através de evaporação parcial de metil iso-butil cetona a partir da fase orgânica recolhida, adição de um solvente orgânico aprótico apoiar ou de uma mistura de solventes orgânicos apróticos apoiares à dita fase orgânica, aquecimento da mistura consequentemente obtida até ser alcançada dissolução completa do sólido e arrefecimento da mistura para obter cristalização do composto da fórmula 1-2. 18) Preferivelmente, no processo de acordo com a forma de realização 17), o composto da fórmula 1-2 obtido após um processo de acordo com qualquer das formas de realização 1) a 16) é cristalizado através de evaporação parcial de metil iso-butil cetona a partir da fase orgânica recolhida, adição de heptano à dita fase orgânica, aquecimento da mistura consequentemente obtida até ser alcançada dissolução completa do sólido e arrefecimento da mistura para obter cristalização do composto da fórmula 1-2. 19) Preferivelmente, o volume de metil iso-butil cetona evaporada a partir da fase orgânica recolhida no processo de acordo com a forma de realização 18) será desde 20 até 50 por centro do volume total de metil iso-butil cetona. 20) Preferivelmente, o volume de heptano adicionado à fase orgânica no processo de acordo com a forma de realização 18) ou 19) será desde 1 a 3 vezes o volume da fase orgânica. 21) Mais preferivelmente, o volume de heptano adicionado à fase orgânica no processo de acordo com a forma de realização 18) ou 19) será desde 1,5 a 2,5 vezes o volume da fase orgânica. 22) Preferivelmente, o processo de fabrico de acordo com uma das formas de realização 1) a 21) será tal que a proporção de etilenoglicol residual no composto da fórmula 1-2 obtido (conforme medido através do método de cromatografia iónica descrito na secção de "Exemplos") é inferior a 500 ppm. 23) Mais preferivelmente, o processo de fabrico de acordo com uma das formas de realização 1) a 21) será tal que a proporção de etilenoglicol residual no composto da fórmula 1-2 obtido (conforme medido através do método de cromatografia iónica descrito na secção de "Exemplos") é inferior a 200 ppm. 24) Ainda mais preferivelmente, o processo de fabrico de acordo com uma das formas de realização 1) a 21) será tal que a proporção de etilenoglicol residual no composto da fórmula 1-2 obtido (conforme medido através do método de cromatografia iónica descrito na secção de "Exemplos") é inferior a 100 ppm. 25) Esta invenção refere-se adicionalmente à utilização de metil iso-butil cetona para remover etilenoglicol a partir do composto da fórmula 1-2 conforme definido na forma de realização 1) quando o dito composto é obtido através da reação do composto da fórmula 1-1 conforme definido na forma de realização 1) com etilenoglicol na presença de uma base. 26) Esta invenção refere-se em particular à utilização de metil iso-butil cetona para remover etilenoglicol a partir do composto da fórmula 1-2 conforme definido na forma de realização 1) quando o dito composto é obtido através da reação do composto da fórmula 1-1 conforme definido na forma de realização 2) com etilenoglicol na presença de uma base. 27) Preferivelmente, a base utilizada na forma de realização 25) ou 26) será selecionada a partir do grupo consistindo em NaOH, KOH e terc-butilato de potássio. 28) Mais preferivelmente, a base utilizada na forma de realização 25) ou 26) será terc-butilato de potássio. 29) Preferivelmente, a utilização de metil iso-butil cetona de acordo com uma das formas de realização 25) a 28) será tal que a proporção de etilenoglicol residual no composto da fórmula 1-2 obtido após a dita utilização (conforme medido através do método de cromatografia iónica descrito na secção de "Exemplos") é inferior a 500 ppm. 30) Mais preferivelmente, a utilização de metil iso-butil cetona de acordo com uma das formas de realização 25) a 28) será tal que a proporção de etilenoglicol residual no composto da fórmula 1-2 obtido após a dita utilização (conforme medido através do método de cromatografia iónica descrito na secção de "Exemplos") é inferior a 200 ppm. 31) Ainda mais preferivelmente, a utilização de metil iso-butil cetona de acordo com uma das formas de realização 25) a 28) será tal que a proporção de etilenoglicol residual no composto da fórmula 1-2 obtido após a dita utilização (conforme medido através do método de cromatografia iónica descrito na secção de "Exemplos") é inferior a 100 ppm.
Esta invenção refere-se consequentemente notavelmente aos processos de fabrico e às utilizações conforme definido numa das formas de realização 1) a 25) ou a estes processos de fabrico e utilizações adicionalmente limitados sob consideração das suas respetivas dependências pelas caracteristicas de qualquer uma das formas de realização 2) a 24) e 26) a 31). Em particular, com base nas dependências das diferentes formas de realização conforme divulgado acima no presente documento, as seguintes formas de realização de processos de fabrico e utilização são consequentemente possíveis e pretendidas e especificamente divulgadas com o presente documento em forma individualizada: 1,2+1,3+1,3+2+1,4+1,4+2+1,5+2+1,5+4+1,5+4+2+1,6+2+1,6+4+1,6+4+2+1,6+5+2+1,6+5+4+1,6+5+4+2+1, 7+6+2+1, 7+6+4+1, 7+6+4+2+1, 7+6+5+2+1, 7+6+5+4+1, 7+6+5+4+2+1, 8+2+1, 8+4+1, 8+4+2+1, 8+5+2+1, 8+5+4+1, 8+5+4+2+1, 8+7+6+2+1, 8+7+6+4+1, 8+7+6+4+2+1, 8+7+6+5+2+1, 8+7+6+5+4+1, 8+7+6+5+4+2+1, 9+8+2+1, 9+8+4+1, 9+8+4+2+1, 9+8+5+2+1, 9+8+5+4+1, 9+8+5+4+2+1, 9+8+7+6+2+1, 9+8+7+6+4+1, 9+8+7+6+4+2+1,9+8+7+6+5+2+1,9+8+7+6+5+4+1,9+8+7+6+5+4+2+1,10+2+1,10+4+1,10+4+2+1,10+5+2+1, 10+5+4+1, 10+5+4+2+1, 10+8+2+1, 10+8+4+1, 10+8+4+2+1, 10+8+5+2+1, 10+8+5+4+1, 10+8+5+4+2+1, 10+8+7+6+2+1, 10+8+7+6+4+1, 10+8+7+6+4+2+1, 10+8+7+6+5+2+1, 10+8+7+6+5+4+1, 10+8+7+6+5+4+2+1, 11+10+2+1, 11+10+4+1, 11+10+4+2+1, 11+10+5+2+1, 11+10+5+4+1, 11+10+5+4+2+1, 11+10+8+2+1, 11+10+8+4+1, 11+10+8+4+2+1, 11+10+8+5+2+1, 11+10+8+5+4+1, 11+10+8+5+4+2+1, 11+10+8+7+6+2+1, 11+10+8+7+6+4+1, 11+10+8+7+6+4+2+1, 11+10+8+7+6+5+2+1, 11+10+8+7+6+5+4+1, 11+10+8+7+6+5+4+2+1, 12+11+10+2+1, 12+11+10+4+1, 12+11+10+4+2+1, 12+11+10+5+2+1, 12+11+10+5+4+1, 12+11+10+5+4+2+1, 12+11+10+8+2+1, 12+11+10+8+4+1, 12+11+10+8+4+2+1, 12+11+10+8+5+2+1, 12+11+10+8+5+4+1, 12+11+10+8+5+4+2+1, 12+11+10+8+7+6+2+1, 12+11+10+8+7+6+4+1, 12+11+10+8+7+6+4+2+1, 12+11+10+8+7+6+5+2+1, 12+11+10+8+7+6+5+4+1, 12+11+10+8+7+6+5+4+2+1, 13+10+2+1, 13+10+4+1, 13+10+4+2+1, 13+10+5+2+1, 13+10+5+4+1, 13+10+5+4+2+1, 13+10+8+2+1, 13+10+8+4+1, 13+10+8+4+2+1, 13+10+8+5+2+1, 13+10+8+5+4+1, 13+10+8+5+4+2+1, 13+10+8+7+6+2+1, 13+10+8+7+6+4+1, 13+10+8+7+6+4+2+1, 13+10+8+7+6+5+2+1, 13+10+8+7+6+5+4+1, 13+10+8+7+6+5+4+2+1, 13+12+11+10+2+1, 13+12+11+10+4+1, 13+12+11+10+4+2+1, 13+12+11+10+5+2+1, 13+12+11+10+5+4+1, 13+12+11+10+5+4+2+1, 13+12+11+10+8+2+1, 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24+21+18+17+16+15+2+1, 24+21+18+17+16+15+4+1, 24+21+18+17+16+15+4+2+1, 24+21+18+17+16+15+5+2+1, 24+21 + 18+17+16+15+5+4+1, 24+21 + 18+17+16+15+5+4+2+1, 24+21 + 18+17+16+15+8+2+1, 24+21+18+17+16+15+8+4+1, 24+21+18+17+16+15+8+4+2+1, 24+21+18+17+16+15+8+5+2+1, 24+21+18+17+16+15+8+5+4+1, 24+21+18+17+16+15+8+5+4+2+1, 24+21+18+17+16+15+8+7+6+2+1, 24+21+18+17+16+15+8+7+6+4+1, 24+21+18+17+16+15+8+7+6+4+2+1, 24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+2+1, 24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+4+1, 24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+4+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+4+1, 24+21+18+17+16+15+10+4+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+5+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+5+4+1, 24+21+18+17+16+15+10+5+4+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+8+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+8+4+1, 24+21+18+17+16+15+10+8+4+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+8+5+2+1, 24+21 + 18+17+16+15+10+8+5+4+1, 24+21 + 18+17+16+15+10+8+5+4+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+4+1, 24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+4+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+2+1, 24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+1, 24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+2+1, 24+21+19+18+17+4+1, 24+21+19+18+17+4+2+1, 24+21+19+18+17+5+2+1, 24+21+19+18+17+5+4+1, 24+21+19+18+17+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+8+2+1, 24+21+19+18+17+8+4+1, 24+21+19+18+17+8+4+2+1, 24+21+19+18+17+8+5+2+1, 24+21+19+18+17+8+5+4+1, 24+21+19+18+17+8+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+8+7+6+2+1, 24+21+19+18+17+8+7+6+4+1, 24+21+19+18+17+8+7+6+4+2+1, 24+21+19+18+17+8+7+6+5+2+1, 24+21+19+18+17+8+7+6+5+4+1, 24+21+19+18+17+8+7+6+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+10+2+1, 24+21+19+18+17+10+4+1, 24+21+19+18+17+10+4+2+1, 24+21 + 19+18+17+10+5+2+1, 24+21 + 19+18+17+10+5+4+1, 24+21 + 19+18+17+10+5+4+2+1, 24+21 + 19+18+17+10+8+2+1, 24+21 + 19+18+17+10+8+4+1, 24+21 + 19+18+17+10+8+4+2+1, 24+21+19+18+17+10+8+5+2+1, 24+21+19+18+17+10+8+5+4+1, 24+21+19+18+17+10+8+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+10+8+7+6+2+1, 24+21+19+18+17+10+8+7+6+4+1, 24+21+19+18+17+10+8+7+6+4+2+1, 24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+2+1, 24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+4+1, 24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+4+1, 24+21+19+18+17+16+15+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+5+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+5+4+1, 24+21+19+18+17+16+15+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+8+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+8+4+1, 24+21+19+18+17+16+15+8+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+8+5+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+8+5+4+1, 24+21+19+18+17+16+15+8+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+2+1, 24+21 + 19+18+17+16+15+8+7+6+4+1, 24+21 + 19+18+17+16+15+8+7+6+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+4+1, 24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+4+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+5+2+1, 24+21 + 19+18+17+16+15+10+5+4+1, 24+21 + 19+18+17+16+15+10+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+4+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+4+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+4+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+4+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+2+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+1, 24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1, 25, 26, 27+25, 27+26, 28+25, 28+26, 29+25, 29+26, 29+27+25, 29+27+26, 29+28+25, 29+28+26, 30+25, 30+26, 30+27+25, 30+27+26, 30+28+25, 30+28+26, 31+25, 31+26, 31+27+25, 31+27+26, 31+28+25 and 31+28+26.
Na lista acima, os números referem-se às formas de realização de acordo com a sua numeração proporcionada acima no presente documento enquanto "+" indica a dependência a partir de outra forma de realização. As formas de realização individualizadas diferentes são separadas por vírgulas. Por outras palavras, "5+2+1" por exemplo refere-se à forma de realização 5) dependendo da forma de realização 2), dependendo da forma de realização 1) , isto é, formas de realização "5+2+1" corresponde à forma de realização 1) adicionalmente limitada pelas características das formas de realização 2) e 5) . Igualmente, "9+8+2+1" refere-se à forma de realização 9) dependendo mutatis mutandis das formas de realização 8) e 2) , dependendo da forma de realização 1), isto é, a forma de realização "9+8+2+1" corresponde à forma de realização 1) adicionalmente limitada pelas características da forma de realização 2), adicionalmente limitada pelas características das formas de realização 8) e 9).
São descritos métodos para preparar o composto de partida, isto é, o composto da fórmula 1-1 conforme definido na forma de realização 1), na secção "Preparação dos materiais de partida" doravante, enquanto são descritos métodos para obter macitentan a partir do composto de fórmula 1-2 conforme definido na forma de realização 1) na secção "Utilização do composto da fórmula 1-2" doravante. PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA A preparação do composto de fórmula 1-1 conforme definido na forma de realização 1) pode ser realizada conforme descrito no documento WO 02/053557 ou em Bolli et al.f J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
Em particular, o composto da fórmula 1-1 pode ser preparado conforme descrito na secção "EXEMPLOS" (veja-se a subsecção "Preparações"). UTILIZAÇÃO DO COMPOSTO DA FÓRMULA 1-2 A preparação de macitentan partindo do composto da fórmula 1-2 conforme definido na forma de realização 1) pode ser realizada conforme descrito no documento WO 02/053557 ou em Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
Em particular, pode ser preparado macitentan partindo do composto da fórmula 1-2 conforme descrito na secção "EXEMPLOS" (veja-se a subsecção "Preparações").
ABREVIATURAS E TERMOS UTILIZADOS NESTE TEXTO
Abreviaturas: São utilizadas as seguintes abreviaturas ao longo da memória descritiva e dos exemplos: aprox. aproximadamente aq. aquoso DCM diclorometano DMSO sulfóxido de dimetilo EA acetato de etilo EG etilenoglicol eq. equivalente(s) FID Detetor de Ionização por Chama GC cromatografia de gás
Hept heptano IT temperatura interna cromatografia liquida - espetrometria de
LC-MS massa MEK metil etil cetona
MeOH metanol MIBK metil iso-butil cetona MIPK metil iso-propil cetona MS espetroscopia de massa org. orgânico
Pd/C paládio sobre carbono % a/a percentagem determinada por razão de área % p/p percentagem determinada por razão de peso tBu terc-butilo THF tetrahidrofurano tR tempo de retenção
Definições de termos particulares utilizados neste texto:
Os seguintes parágrafos proporcionam definições das várias frações químicas para os compostos de acordo com a invenção bem como outros termos particulares utilizados neste texto e destinam-se a ser aplicados uniformemente ao longo da memória descritiva e reivindicações, a menos que uma definição expressamente estabelecida de outra forma proporcione uma definição mais ampla ou estreita: *** 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, e preferivelmente flúor ou cloro. * A expressão "solvente orgânico aprótico apoiar" refere-se a um solvente que não é polar e não tem hidrogénio ácido. Exemplos representativos de solventes orgânicos apróticos apoiares incluem tolueno, xilenos, Hex, Hept, CHex e MeCHex. Solventes orgânicos apróticos apoiares são Hex e Hept, e o solvente orgânico aprótico apoiar mais preferido é Hept. * A expressão "mistura de solventes orgânicos apróticos apoiares" refere-se a uma mistura de solventes orgânicos apróticos apoiares conforme definido anteriormente. Exemplos representativos de misturas de solventes apróticos incluem, mas não estão limitados a: uma mistura de dois solventes selecionados a partir do grupo consistindo em tolueno, xilenos, Hex, Hept, CHex e MeCHex; ou uma mistura de tolueno, xilenos e um solvente selecionado a partir de Hex, Hept, CHex e MeCHex. A expressão "temperatura ambiente" conforme utilizado no presente documento refere-se a uma temperatura de 20 a 30 °C, e preferivelmente 25 °C. A menos que utilizado em relação a temperaturas, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" colocado antes de um valor numérico "X" refere-se no presente pedido a um intervalo estendendo-se desde X menos 10% de X até X mais 10% de X, e preferivelmente a um intervalo estendendo-se desde X menos 5% de X até X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de uma temperatura "Y" refere-se no presente pedido a um intervalo estendendo-se desde Y menos 10 °C até Y mais 10 °C, e preferivelmente a um intervalo estendendo-se desde Y menos 5 °C até Y mais 5 °C. São descritas formas de realização particulares da invenção nos seguintes Exemplos, que servem para ilustrar a invenção em mais detalhe sem limitar o seu âmbito de qualquer forma.
EXEMPLOS
Todas as temperaturas dadas são temperaturas externas e são estabelecidas em °C. Os compostos foram caracterizados através de 1H-RMN (400 MHz) ou 13C-RMN (100 MHz) (Bruker; os desvios químicos δ são dados em ppm em relação ao solvente utilizado; multiplicidades: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto; p = pentupleto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, 1. = longo, as constantes de acoplamento são dadas em Hz); através de LC-MS (detetor Agilent MS G1956B com Bomba Binária Agilent 1200 e DAD); através de cromatografia iónica; e através de GC-FID.
Parâmetros do método LC-MS 1 ("LC-MS1"):
Volume de
Injeção: 2 μΐ
Coluna: Kinetex C18, 2,6 ym, 2,1 x 50 mm
Taxa de fluxo da coluna: 1 ml/min
Eluentes: Eluente A: água + TFA 0,08%
Eluente B: MeCN + TFA 0,012%
Gradiente: B a 2.0 min 95% B a 2,8 min 95% 3.0 min B a 5%
Temperatura: 40 °C
Comprimento de onda do detetor 210 nm
Parâmetros do método LC-MS 2 ("LC-MS2"):
Volume de Injeção:2 μΐ
Coluna: YMC Pack Pro C18, 3pm, 150x4.6mm
Taxa de fluxo da coluna: 1,5 ml/min
Eluentes: Eluent A: água + TFA 0,1%
Eluente B: MeCN + TFA 0,08%
Gradiente: B a 0 min 15% B a 12 min 90% B a 12,1 min 15% B a 15 min 15%
Temperatura: 25 °C
Comprimento de onda do detetor 225 nm
Parâmetros do método de cromatografia iónica:
Volume de Injeção 50 μΐ
Cromatógrafo iónico Methrom 733 centro de separação IC Detetor Detetor de índice de Refração
Pré-coluna Bio Rad Carbo-H Refill Cardridges 30x4,5 mm
Coluna Bio Rad Aminex HPX 87H 300 x 7,8 mm
Temperatura da coluna Temperatura ambiente Eluente ácido sulfúrico aq. a 2 mmol/1
Fluxo Isocrático, 0,6 ml/min
Tempo do cromatogramaaprox. 30 min
Protocolo do método GC-FID:
As soluções de referência de EG são preparadas com as seguintes concentrações respetivas: 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 10, 200 e 500 mg de EG por 1 de MeOH. São dissolvidos 0,02 g do produto a ser testado em 1 ml de MeOH. Os parâmetros do dispositivo GC-FID utilizados são os seguintes:
Volume de Injeção 1 ml
Coluna: BGB WAX 30 m / 0,25 mm / 0,25 pm
Temperatura de injeção 250 °C Gás vetor / fluxo He / 0,8 ml/min (fluxo constante)
Temperatura da coluna Temperatura inicial: 60 °C
Temperatura em aumento por 15 °C/min até 220 °C Tempo final 20 min
FID Temperatura: 300 ' C
Fluxo de hidrogénio: 40,0 ml/min Fluxo de ar: 400,0 ml/min Modo: fluxo de reposição constante Fluxo de reposição: 45,0 ml/min Tipo de Gás de Reposição: Hélio
Preparação A: W-(5-(4-bromofenil)-6-cloropirimidin-4- il)propano-l-sulfamida: A.i. Propano-l-sulfamida:
Foi lentamente adicionado isocianato de clorosulfonilo (12,3 ml; 0,14 mol; 1,0 eq.) a uma solução fria (-35 °C) de álcool benzilico (14,7 ml; 0,14 mol; 1,0 eq.) em DCM (130 ml) durante 30 min. Foi lentamente adicionada uma solução de n-propilamina (14 ml, 0,17 mol; 1,2 eq.) e trietilamina (29,5 ml; 0,21 mol; 1,5 eq.) em DCM (35 ml) gota a gota -50 °C. A mistura foi aquecida até 20 °C durante 2 h. Foi lavada com água, seguida por HC1 aq. a 33% e água. A mistura foi aquecida até 30 °C e as camadas foram separadas. A fase org. foi lavada com uma mistura de Et3N (20 ml; 0,14 mol; 1 eq.) e água (50 ml) para que o pH > 5. Foi adicionado THF (85 ml) seguido por Pd/C 10% (1 g) . A mistura de reação foi hidrogenada a 25 °C durante 6 h sob 6 barras de hidrogénio. Foi filtrada sobre Celite. Os voláteis foram removidos. Foi adicionado DMSO (120 ml) . A solução de propano-l-sulfamida (100% de rendimento teórico) consequentemente obtida em DMSO foi utilizada como tal na seguinte etapa. A.ii. N-(5-(4-bromofenil)-6-cloropirimidin-4-il)propano-1-sulfamida:
Foi adicionado tBuOK (16,0 g; 0,14 mol; 1 eq.) à solução fria (5 °C) preparada acima de Intermediário A.i em DMSO. A suspensão resultante foi aquecida até 20 °C e agitada durante 30 min. Foi adicionada 5-(4-bromofenil)-4, 6-dicloropirimidina (10,7 g; 0, 035 mol; 0,25 eq.) por porções e a mistura foi aquecida até 50 °C durante 1 h. Foi adicionada água. O pH da solução foi ajustado a 4-5 utilizando HC1 aq. a 33%. A suspensão foi arrefecida até 0 °C e agitada durante 30 min. Foi filtrada, enxaguada com uma solução de água e MeOH e seca sob pressão reduzida para render o composto do titulo como um sólido branco (12,6 g, rendimento de 89% relativamente a 5- (4-bromofenil)-4,6-dicloropirimidina).
Preparação B: N- [5-(4-bromofenil)-6-[2-[(5-bromo-2- pirimidinil)oxi]etoxi]-4-pirimidinil] -W'-propilsulfamida (macitentan): N- (5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il)propano-l-sulfamida (200 g; 0,46 mol; veja-se o Exemplo 1) e 5-bromo-2-cloropirimidina (117 g; 0,60 mol; 1,3 eq.) foram dissolvidos em tolueno (3 1) e DMF (400 ml) . A mistura de reação foi aquecida até 50 °C e foi removido por destilação tolueno (aprox. 400 ml) sob pressão reduzida. A mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado tBuOK (156 g, 3 eq., 1,38 mol) por porções. Foi agitada a 20 °C durante 1 h. Foi adicionada água (11) e o pH da solução foi ajustado a 3-5 utilizando HC1 aq. a 33%. A mistura foi aquecida até 50 °C e as camadas foram separadas. A fase org. foi tratada com carvão a 50 °C e filtrada sobre
Celite. 0 bolo de filtração foi enxaguado com tolueno. A 50 °C, foi adicionada água (1 1) à camada org. As camadas foram separadas. A camada org. foi concentrada sob pressão reduzida até um volume total de 1 1 e arrefecida até 0 °C. O sólido obtido foi removido por filtração. Foi enxaguado com tolueno e MeOH. O material em bruto foi suspenso em EA (1 1) e aquecido até 50 °C. Foram destilados 300 ml de EA e foi adicionado MeOH (400 ml) . A suspensão foi arrefecida até 0 °C. O sólido foi removido por filtração, enxaguado com MeOH e seco sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido branco (225 g; rendimento 83%) .
Exemplo de Referência 1: N-(5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il)propano-l-sulfamida:
Foi adicionado KOtBu (3,4 eq.) com cuidado (reação exotérmica) a uma solução do composto da Preparação A (1 eq.) em EG (4 ml por g de composto da Preparação A) . A mistura resultante foi aquecida até 100 °C durante 15 h. Foi arrefecida até 50 °C. Foram adicionados água (4 ml por g de composto da Preparação A utilizado) e MeOH (2 ml por g de composto da Preparação A utilizado). Após agitação durante 10 min, o pH da solução foi ajustado a 4 utilizando HC1 aq. a 32%. Foi arrefecida até 0 °C no prazo de 1,5 h e agitada a esta temperatura durante 30 min. Foi filtrada. O sólido foi suspenso em MeOH (4 ml por g de composto da Preparação A utilizado) a 20 °C durante 10 min. Foi removido por filtração e seco sob vácuo a 50 °C durante 15 h para render o composto do título como um sólido bege claro. A experiência foi realizada algumas vezes utilizando várias quantidades de composto da Preparação A. O produto teve dados de RMN equivalentes àqueles relatados em Bolli et ai., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861. Intervalo de rendimento: 79-96%. LC-MS2: tR = 8,04 min; intervalo de pureza: 93,7-97,4 % a/a. Etilenoglicol residual (cromatografia iónica): 650-4600 ppm.
Exemplos de Referência 2 e 3: N-(5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il)propano-l-sulfamida - processamento com solventes de cetona diferentes de MIBK:
Foi adicionado KOtBu (0,96 g, 8,6 mmol, 3,5 eq.) com cuidado (reação exotérmica) a uma solução do composto da Preparação A (1 g, 2,5 mmol) em EG (5 ml, 89,4 mol, 36 eq). A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 15 h. Foi arrefecida até 50 °C. Foram adicionados 10 ml do solvente seguido por HC1 2M (3 ml) . As camadas foram separadas e a fase org. foi lavada duas vezes com água (7 ml) e 20 a 50 °C. Foi concentrada uma aliquota (0,5 ml) da fase org. até à secura. A quantidade de EG residual foi analisada através de 1H-RMN em CDC13. O resto da fase org. foi concentrada até à secura a 50 °C sob vácuo para produzir o composto do titulo em bruto. Além disso, uma aliquota da fase org. foi submetida a um teste de tensão consistindo no aquecimento da mesma a 50 °C durante 15 h; a decomposição do produto foi medida utilizando LC-MS (LC-MS1).
Os resultados obtidos com MIPK e MEK são resumidos no Quadro 1 doravante.
Quadro 1
Exemplo 1: N- (5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il)propano-l-sulfamida (processamento com MIBK):
Foi adicionado KOtBu (0,96 g, 8,6 mmol, 3,5 eq.) com cuidado (reação exotérmica) a uma solução do composto da Preparação A (1 g, 2,5 mmol) em EG (5 ml, 89,4 mol, 36 eq). A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 15 h. Foi arrefecida até 50 °C. Foi adicionado MIBK (10 ml) seguido por HC1 2M (3 ml). As camadas foram separadas e a fase org. foi lavada duas vezes com água (7 ml) e 20 a 50 °C. Foi concentrada uma alíquota (0,5 ml) da fase org. até à secura. A quantidade de EG residual foi analisada através de 1H-RMN em CDCI3. O resto da fase org. foi concentrada até à secura a 50 °C sob vácuo para produzir o composto do título em bruto (90% de rendimento). Além disso, uma alíquota da fase org. foi submetida a um teste de tensão consistindo no aquecimento da mesma a 50 °C durante 15 h; a decomposição do produto, medida utilizando LC-MS (LC-MS1), alcançou 26%. O produto teve dados de RMN equivalentes àqueles relatados em Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861. O teor de EG residual com base em RMN foi de cerca de 2000 ppm.
Exemplo 2: N- (5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il)propano-l-sulfamida (processamento com MIBK):
Foi adicionada uma solução de KOtBu (97,0 g, 0,86 mol, 3,5 eq.) em EG (200 ml, 3,6 mol, 14,5 eq.) gota a gota a uma solução do composto da Preparação A (100 g, 0,25 mol) em etilenoglicol (200 ml, 3,6 mol, 14,5 eq.) para que IT < 40 °C. A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 15 h. Após a conclusão da reação (controlo LC-MS), foi arrefecida até 20 °C. Foi adicionado MIBK (1 1). Foi adicionada uma solução de monoidrato de ácido cítrico a 40% (300 ml) até ser alcançado pH 4. As camadas foram separadas. A fase org. foi lavada com água (750 ml) e as camadas foram separadas. Foi adicionada água (750 ml) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 5 min. As camadas foram separadas. A fase org. foi concentrada sob vácuo a 50 °C até serem removidos 200 ml de MIBK. Foi adicionado hept (650 ml) gota a gota a 60-65 °C até ser observada turvação a 60-65 °C. A mistura foi semeada com uma amostra analiticamente pura de N-(5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il)propano-l-sulfamida e agitada a 60-65 °C durante 30 min. Foi deixada arrefecer até 5 °C no prazo de 3 h. Foi filtrada, enxaguada com uma mistura fria de MIBK/Hept (400 ml, 1:1) e seca sob vácuo a 50 °C para render o composto do titulo como um sólido branco (80 g; rendimento 75%). O produto teve dados de RMN equivalentes àqueles relatados em Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861. A pureza do produto com base no ensaio RMN foi de 99% p/p. [M+H ]+ = 431 e 433. LC-MS: tR = 1,46 min; pureza: 98,5% a/a. Etilenoglicol residual (GC-FID): 72 ppm.
Exemplo 3: N- (5-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il)propano-l-sulfamida (reação em e processamento com MIBK):
Foi adicionado EG (124 ml, 3,7 mol, 6,0 eq.) a uma suspensão quente (40-50 °C) do composto da Preparação A (150 g, 0,37 mol) em MIBK (600 ml) . Foi adicionado KOtBu sólido (114 g, 1,11 mol, 3,0 eq.) por porções para que IT < 60 °C. A mistura foi agitada durante 2-3 h a 100-105 °C. Após a conclusão da reação (controlo LC-MS), foi arrefecida até 50 °C. Foi adicionada uma solução de monoidrato de ácido cítrico a 40% (300 ml) até ser alcançado pH 4. As camadas foram separadas. A fase org. foi lavada com água (450 ml) e as camadas foram separadas. Foi adicionada água (450 ml) e a mistura foi aquecida até 50 °C. Foi agitada a 50 °C durante 5 min. As camadas foram separadas. A fase org. foi concentrada sob vácuo a 50 °C até serem removidos 200 ml de MIBK. Foi adicionado hept (800 ml) gota a gota a 70-75 °C até ser observada turvação. A mistura foi semeada com uma amostra analiticamente pura de N-(5-(4-bromofenil) -6-(2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il)propano-l-sulfamida e agitada a 60-65 °C durante 30 min. Foi deixada arrefecer até 5 °C no prazo de 5 h. Foi filtrada, enxaguada com uma mistura fria de MIBK/Hept (300 ml, 1:1) e seca sob vácuo a 50 °C para render o composto do título como um sólido branco (121 g; rendimento 76%). 0 produto teve dados de RMN equivalentes àqueles relatados em Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861. [M+H ]+ = 430 e 432. LC-MS: tR = 1,46 min; pureza: 98,4% a/a. Etilenoglicol residual (GC-FID): 530 ppm.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição WO 02053557 A [0002] [0004] [0007] [0014] [0016]
Documentos de não patente citados na descrição • BOLLI et al. J. Med. Chem., 2012, vol. 55, 7849-7861 [0004] [0014] [0016] [0026] [0030] [0032] [0034]

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1-1 em que G1 representa halogéneo, ou um sal do dito composto, com etilenoglicol na presença de uma base, CARACTERIZADO POR, após o composto da fórmula 1-2 ter sido obtido, é realizada uma extração líquido-líquido, pelo qual é utilizada metil iso-butil cetona para extrair o composto da fórmula 1-2 a partir de uma fase aquosa contendo os produtos da reação do composto da fórmula 1-1 com etilenoglicol.
1-2 o dito processo compreendendo a reação do composto da fórmula 1-1
1. Um processo para o fabrico do composto da fórmula 1-2
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula 1-1 é tal que G1 representa cloro.
3. um sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a base é terc-butilato de potássio.
4. Um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que são utilizados 20 a 50 equivalentes de etilenoglicol por equivalente de composto da fórmula 1-1.
5. Um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que o pH da fase aquosa a partir da qual o composto da fórmula 1-2 é extraído é entre 3 e 5.
6. Um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que a reação do composto da fórmula 1-1 com etilenoglicol é realizada em metil iso-butil cetona.
7. Um processo de acordo com a reivindicação 6, em que o volume de metil iso-butil cetona utilizado para realizar a reação do composto da fórmula 1-1 com etilenoglicol é de desde 3 até 7 vezes o volume de etilenoglicol.
8. um sal de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que são utilizados 5 a 20 equivalentes de etilenoglicol por equivalente de composto da fórmula 1-1.
9. Um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, em que a mistura da fase aquosa e da fase orgânica é aquecida até uma temperatura desde 35 até 60 °C antes de as fases serem separadas.
10. Um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, em que o composto da fórmula 1-2 obtido após a reação do composto da fórmula 1-1 com etilenoglicol e a extração líquido-líquido é cristalizada através de evaporação parcial de metil iso-butil cetona a partir da fase orgânica recolhida, adição de um solvente orgânico aprótico apoiar ou de uma mistura de solventes orgânicos apróticos apoiares à dita fase orgânica, aquecimento da mistura consequentemente obtida até ser obtida dissolução completa do sólido e arrefecimento da mistura para obter cristalização do composto da fórmula 1-2.
11. Um processo de acordo com a reivindicação 10, em que o composto da fórmula 1-2 obtido após a reação do composto da fórmula 1-1 com etilenoglicol e a extração líquido-líquido é cristalizada através de evaporação parcial de metil iso-butil cetona a partir da fase orgânica recolhida, adição de heptano à dita fase orgânica, aquecimento da mistura consequentemente alcançada até ser alcançada dissolução completa do sólido e arrefecimento da mistura para obter cristalização do composto da fórmula 1-2.
12. Um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, em que a proporção de etilenoglicol residual no composto da fórmula 1-2 obtido é inferior a 500 ppm.
13. Utilização de metil iso-butil cetona para remover etilenoglicol a partir do composto da fórmula 1-2 conforme definido na reivindicação 1 quando o dito composto é obtido através da reação do composto da fórmula 1-1 conforme definido na reivindicação 1 com etilenoglicol na presença de uma base.
14. Utilização de metil iso-butil cetona para remover etilenoglicol a partir do composto da fórmula 1-2 conforme definido na reivindicação 1 quando o dito composto é obtido através da reação do composto da fórmula 1-1 conforme definido na reivindicação 2 com etilenoglicol na presença de uma base.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que a proporção de etilenoglicol residual no composto da fórmula 1-2 obtido após a dita utilização é inferior a 500 ppm.
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