BR122017005939A2 - processo para a fabricação de derivados de sulfamida pirimidina - Google Patents

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Abstract

processo para a fabricação de derivados de sulfamida pirimidina a invenção refere-se a um processo para fabricar o composto da fórmula i, em que r é h, alquila (c1-c6) ou benzila, ou um sal do mesmo, o processo compreendendo a reação do composto da fórmula i-1 em que x é br, cl ou f, ou um sal do mesmo, com o composto da fórmula i-2 em que r é h, alquila (c1-c6) ou benzila, ou um sal do mesmo, na presença de uma base, e, quando x é br ou cl, na presença de hidrato de fluoreto de amônio tetra-n-butila ou fluoreto de césio. a invenção refere-se ainda ao composto da fórmula i-1 e usos do mesmo.

Description

[0001] A presente invenção se refere a um processo para a fabricação de derivados de sulfamida de pirimidina da fórmula I
I
Em que R presenta H, alquila (C1-C6) ou benzila.
[0002] Os compostos da fórmula I são antagonistas de receptor de endotelina que foram primeiramente revelados em WO 02/053557. Entre esses compostos, macitentano (composto da fórmula I em que R é npropila; nomes químicos: N-[5-(4-bromofenil)-6-[2-[(5bromo-2-pirimidinil)oxi]etoxi]4-pirimidinil]-N'-propil sulfamida ou N-[5-(4-bromofenil)-6-{2-[(5-bromopirimidina2-ila)oxi] etoxi} pirimidina-4-ila}-N'-diamida propilsulfúrico) é um antagonista de receptor de endotelina que é notavelmente aprovado pela US Food and Drug Administration e Comissão Europeia para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar. A última etapa de uma das vias de preparação em potencial descritas em WO 02/053557, chamada Possibilidade A” e Possibilidade B”, pode ser resumida como mostrado no Esquema A1 a seguir.
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Esquema A1 [0003]
No Esquema Al, G1 representa um resíduo reativo, e preferencialmente um átomo de cloro.
[0004] A preparação de macitentano de acordo com Possiblidade B” de WO 02/053557 foi adicionalmente descrita em Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012) 55, 78497861. Por conseguinte:
[0005] . KOtBu foi adicionado a uma solução de etileno glicol em excesso grande em dimetoxi etano e o composto da fórmula I1 onde G1 é Cl (vide o Esquema A1 acima) foi adicionado ao mesmo; após aquecer a 100°C por 70 h, trabalho envolvendo extração e purificação por cromatografia de coluna, o composto da fórmula I2 foi obtido em um rendimento de 86%; e [0006] . o composto da fórmula I2 foi adicionado a uma suspensão de NaH em THF, a mistura foi
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3/59 agitada e diluída com DMF antes da adição de 5-bromo-2cloropiridimina; após aquecimento a 60°C e trabalho envolvendo etapas de cristalização e extração, macitentano foi obtido em um rendimento de 88%.
[0007] Os métodos para fabricação de macitentano descrito acima, entretanto, não são apropriados para fabricar macitentano em uma pureza suficiente a menos que inúmeras etapas de purificação sejam realizadas para remover as impurezas, incluindo etileno glicol, a partir do composto da fórmula I2 antes de executar a etapa correspondendo à Possibilidade B” de WO 02/053557. A esse respeito, deve ser mencionado que etileno glicol é na realidade prejudicial e bem difícil de remover por destilação devido a um ponto de ebulição elevado.
[0008] Além disso, o composto da fórmula I onde R é H foi revelado em WO 2009/024906. As últimas etapas das vias de preparação em potencial descritas em WO 2009/024906 podem ser resumidas como mostrado no Esquema A2 a seguir.
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I (R = Η)
Esquema A2 [0009] No Esquema A2, G2 representa um grupo reativo como um átomo de halogênio (preferivelmente um
átomo de cloro) e PG representa um grupo de proteção como
um grupo de benzila ou um grupo de 4 -metoxi- ou 2,4-
dimetoxi benzila.
[0010] De acordo com a via revelada em . WO
2009/024906 (vide Esquema A2), o composto da fórmula I0 pode ser reagido com etileno glicol na presença de uma base, na presença ou ausência de um solvente adicional e preferivelmente em temperaturas elevadas. O intermediário resultante pode ser então reagido com 5-bromo-2cloropirimidina ou uma entidade reativa equivalente na presença de uma base forte em um solvente como THF, DMF, dioxano, etc., ou misturas dos mesmos. O grupo de proteção
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PG pode ser então removido por métodos padrão para fornecer o composto da fórmula I em que R é H.
[0011] A via de fabricação revelada em WO 2009/024906, que pode ser também tentada com PG = Fmoc ou PG = Boe, tem novamente a desvantagem de usar etileno glicol em um de seus estágios posteriores.
[0012] Embora as vias de fabricação usando etileno glicol em um dos estágios finais tenham desvantagens conhecidas, uma pessoa versada na técnica, entretanto, não conhece nenhuma via alternativa verdadeira que ofereça uma expectativa razoável de sucesso. Em particular, o técnico especializado esperaria que a reação mostrada no Esquema 0 abaixo, onde X representa um átomo de halogênio como flúor, bromo ou cloro e R representa hidrogênio ou alquila não é provável de prosseguir porque o sistema de anel de pirimidina do composto da fórmula I-1 é desativado por efeitos eletrônicos, desse modo tornando uma substituição aromática nucleofílica improvável.
1-1
I
Esquema 0 [0013] A esse respeito, pode-se, por exemplo, se referir ao livro March's Advanced Organic Chemistry (vide a seção Reatividade do capítulo Substituição aromática, nucleofílico e organometálico em March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and
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Structures, sexta edição (2007), 864-867). O técnico especializado desse modo sabia que o composto da fórmula I1 é desativado em direção a uma substituição aromática nucleofílica devido a sua cadeia secundária de alcoxi; além disso, o técnico especializado sabia ao mesmo tempo em que sulfamida ou n-propilamino sulfonamida são nucleófilos ruins (efeito mesomérico levando a uma deslocalização do par N-sozinho para o enxofre).
[0014] De acordo com a falha esperada da reação de substituição aromática nucleofílica os inventores poderiam desse modo observar que a reação do composto da fórmula I-1 em que X é cloro com agentes de fluoração padrão como KF ou NaF não forneceu o intermediário fluorado com rendimento e pureza suficientes. Além disso, foi também observado que a reação do composto da fórmula I-1 em que X é cloro com sulfamida não ocorreu a 70°C no DMSO. Essas descobertas confirmam o fato de que o composto da fórmula I-1 não é adequado para substituição aromática nucleofílica, em particular se o nucleófilo destinado a ser usado na substituição aromática nucleofílica é um nucleófilo ruim como sulfamida.
[0015] Foi surpreendentemente descoberto agora que uma via alternativa para os compostos da fórmula I era não obstante possível em que a função de sulfamida seria introduzida na última etapa por substituição nucleofílica no núcleo de pirimidina. A introdução da função de sulfamida através de substituição nucleofílica no núcleo de pirimidina foi, entretanto, somente possível em um modo satisfatório ao usar as condições de reação específicas encontradas pelos inventores e descritos a seguir.
[0016] Desse modo, via alternativa exigia a obtenção de um intermediário fluorado com alta pureza, cujo resultado poderia ser adequadamente obtido usando o agente
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7/59 de fluoração hidrato de fluoreto de amônio tetra-n-butila ou fluoreto de césio.
[0017]
Uma vantagem significativa dessa via alternativa é que permite o uso na última etapa de um derivado de pirimidina já possuindo uma cadeia secundária funcionalizada na posição 6 (isto é, a cadeia secundária de 2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi), que evita o uso de um excesso de etileno glicol (necessário em algum ponto para obter a cadeia secundária de 2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)etoxi - vide, por exemplo, WO 02/053557 ou Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012), 55, 7849 - 7861) em um estágio posterior do processo de fabricação. Além disso, essa via permite o uso de um intermediário único para preparar uma etapa única em qualquer composto da fórmula I em que R representa H, alquila (C1-C6) ou benzila.
Várias modalidades da invenção são apresentadas a seguir:
[0019]
1) a invenção primeiramente refere-se a um processo para fabricação do composto da fórmula I
I
Br
Em que R é H, sal do mesmo, alquila (C1-C6) ou benzila, ou um o processo compreendendo a reação do composto da fórmula I-1
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I-1
Em que X é bromo, cloro ou flúor (e em particular cloro ou flúor), com o composto da fórmula I-2
R
I-2
Em que R é H, alquila (C1-C6) ou benzila, ou um sal do composto da fórmula I-2, a reação sendo executada na presença de uma base em um solvente orgânico aprótico polar ou uma mistura polar de solventes orgânicos apróticos, e quando X é bromo ou cloro, na presença de hidrato de fluoreto de amônio tetra-n-butila ou fluoreto de césio.
[0020] 2) Preferivelmente, a base usada no
processo de acordo com a modalidade 1) será selecionada do
grupo que consiste em NaOH, KOH, 1, 8-
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietil amina, terc-butilato de potássio, Na2CO3, K2CO3 e Cs2CO3 (e notavelmente do grupo que consiste em NaOH, KOH, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietil amina, terc-butilato de potássio, Na2CO3 e K2CO3).
[0021] 3) Em particular, a base usada no
processo de acordo com a modalidade 1) será K2CO3.
[0 022] 4) Preferivelmente, a reação do
composto da fórmula I- 1 com o composto da fórmula I-2 no
processo de acordo com uma das modalidade s 1) a 3) será
realizada a uma temperatura de 20 a 140°C.
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9/59 [0023] 5) Mais preferivelmente, a reação do composto da fórmula I-1 com o composto da fórmula I-2 no processo de acordo com uma das modalidades 1) a 3) será realizada a uma temperatura de 60 a 80°C.
[0024] 6) Preferivelmente também, a reação do composto da fórmula I-1 com o composto da fórmula I-2 no processo de acordo com uma das modalidades 1) a 5) será tal que 0.9 a 4 equivalentes (e em particular 0.9 a 1.5 equivalentes) do composto da fórmula I-2 são usadas por equivalente do composto da fórmula I-1.
[0025] 7) Mais preferivelmente, a reação do composto da fórmula I-1 com o composto da fórmula I-2 no processo de acordo com uma das modalidades 1) a 5) será tal que 1 a 3 equivalentes (por exemplo, 1 a 1.5 equivalentes e notavelmente 1 a 1.2 equivalentes) do composto da fórmula I-2 são usadas por equivalente do composto da fórmula I-1.
[0026]
8) Além disso, a reação do composto da fórmula I-1 em que X é cloro com o composto da fórmula I-2 no processo de acordo com uma das modalidades 1) a 7) será preferivelmente tal que 1.1 a 10 equivalentes de hidrato de fluoreto de tetra-n-butil amônio são usados por equivalente do composto da fórmula I-1.
[0027] 9) Em particular, a reação do composto da fórmula I-1 em que X é cloro com o composto da fórmula I-2 no processo de acordo com uma das modalidades 1) a 7) será tal que 2 a 4 equivalentes de hidrato de fluoreto de amônio tetra-n-butil são usados por equivalente do composto da fórmula I-1.
[0028] 10) Preferivelmente também, a reação do composto da fórmula I-1 com o composto da fórmula I-2 no processo de acordo com uma das modalidades 1) a 9) será tal que 1.5 a 10 equivalentes (e notavelmente 1.5 a
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10/59 equivalentes) de base são usados por equivalente do composto da fórmula [0029]
11) Mais preferivelmente, a reação do composto da fórmula I-1 com o composto da fórmula I-2 no processo de acordo com uma das modalidades 1) tal que 2 a equivalentes (e notavelmente 2 equivalentes) de K2CO3 são usados por equivalente do composto da fórmula I-1.
[0030]
De acordo com uma modalidade preferida dessa invenção, a reação do composto da fórmula I-1 com o composto da fórmula I-2 no processo de acordo com uma das modalidades 1) a 11) será tal que solvente orgânico aprótico polar ou mistura polar de solventes orgânicos apróticos é selecionada do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano e uma mistura de dois solventes, pelo que o primeiro desses dois solventes é selecionado do grupo que consiste em tolueno e DCM e o Segundo desses dois solvente é selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano, e uma mistura de tolueno,
DCM e um terceiro solvente selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano,
DMAC, DME, DMF, DMSO e sulfolano.
[0031]
Preferivelmente, a reação do composto da fórmula I-1 com o composto da fórmula I-2 no processo de acordo com a modalidade 12) será tal que solvente orgânico aprótico polar ou mistura polar de solventes orgânicos apróticos compreende sulfóxido de dimetila.
[0032]
14) Mais preferivelmente, a reação do composto da fórmula I-1 com o composto da fórmula I-2 no processo de acordo com a modalidade 12) será realizada
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11/59 usando sulfóxido de dimetila como solvente.
[0033] 15) Preferivelmente, quando o composto da fórmula I-1 é tal que X é bromo ou cloro, o processo de modalidades 1) a 14) será realizado na presença de hidrato de fluoreto de amônio tetra-n-butila.
[0034] 16) Em uma modalidade preferida adicional, o processo das modalidades 1) a 15) será tal que X é cloro e a reação do composto da formula I-1 com o composto da fórmula I-2 é realizado na presença de hidrato de fluoreto de amônio tetra-n-butila e usando sulfóxido de dimetila como solvente.
[0035] 17) Alternativamente, quando o composto da formula I-1 é tal que X é bromo ou cloro, o processo das modalidades 1) a 14) será preferivelmente realizado na presença de fluoreto de césio.
[0036] 18) Preferivelmente, o processo da modalidade 16) será tal que 1.1 a 4 equivalentes (e notavelmente 1.1 a 1.5 equivalentes ou 1.1 a 1.3 equivalentes) de fluoreto de césio são usados por equivalente do composto da fórmula I-1.
[0037] 19) In particular, o processo da modalidade 16) será tal que 2.5 a 3.5 equivalentes de fluoreto de césio são usados por equivalente do composto da fórmula I-1.
[0038]
20) De acordo com uma variante do processo das modalidades 1) ou seu sal será tal que R é [0039] 21) De processo das modalidades 1) ou seu sal será tal que R é a 19), o composto da fórmula I H.
acordo com outra variante do a 19), o composto da fórmula I alquila (C1-Ce) .
[0040]
22) Preferivelmente, no processo de acordo com a modalidade 21), o composto da fórmula I ou seu sal será tal que R é n-propila.
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12/59 [0041]
23) De acordo ainda com outra variante do processo das modalidades
1) a 19), o composto da formula
I ou seu sal será tal que R é benzila.
[0042] invenção refere-se, ainda, a novos intermediários sintéticos úteis na preparação dos derivados de sulfamida pirimidina da formula
I, a saber os compostos da formula I-1
I-1 [0043]
Em que
X é bromo, cloro ou flúor, e a sais dos compostos.
[0044]
De acordo com uma variante da modalidade 24), o composto da fórmula
I-1 ou seu sal será tal que X é cloro.
[0045] acordo com a outra variante da modalidade 24), o composto da fórmula
I-1 ou seu sal será tal que X é flúor.
[0046] ainda ao uso de um composto da fórmula
I-1 de acordo com uma das modalidades 24) um sal do mesmo, em um processo de fabricar o composto da fórmula I como definido na modalidade 1) ou um sal do mesmo.
[0047]
28) De acordo com uma variante da modalidade 27), o composto da fórmula I-1 ou seu sal no uso de modalidade 27) será tal que X é cloro.
acordo com a outra variante da modalidade 27), o composto da fórmula I-1 ou seu sal no uso de modalidade 27) será tal que X é flúor.
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13/59 [0049] 30) De acordo com uma variante importante do uso de modalidades 27) a 29), o composto da fórmula I ou seu sal será tal que R é H.
[0050] 31) De acordo com outra variante importante do uso de modalidades 27) a 29), o composto da
fórmula I ou seu sal será tal que R é alquila (C1-C6) .
[0051] 32) Preferivelmente, no uso de acordo
com a modalidade 31), o composto da fórmula I ou seu sal
será tal que R é n-propila.
[0052] 33) De acordo ainda com outra variante
importante do uso das modalidades 27) a 29) , o composto da
fórmula I ou seu sal será tal que R é benzila .
[0053] 34) A invenção refere-se ainda ao uso
de um composto da formula I-1 de acordo com a
modalidade 25), ou um sal do mesmo, em um processo para
fabricar o composto da fórmul a I- 1 como definido na
modalidade 26) ou um sal do mesmo.
[0054] 35) Preferivelmente, o uso de acordo com a modalidade 34) será tal que o processo para fabricar o composto da fórmula I-1 como definido na modalidade 26) compreenderá a reação do composto da fórmula I-1 de acordo com a modalidade 25), ou de um sal do mesmo, com hidrato de fluoreto de amônio tetra-n-butila.
[0055] 36) De acordo com uma variante do uso de acordo com a modalidade 35), a reação do composto da fórmula I-1 de acordo com a modalidade 25), ou de um sal do mesmo com hidrato de fluoreto de amônio tetra-n-butila será realizada na presença de um base.
[0056] 37) Preferivelmente, o uso de acordo com a modalidade 36) será tal que a base é selecionada do grupo que consiste em
NaOH,
KOH, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietil amina, tercbutilato de potássio, Na2CO3, K2CO3 e Cs2CO3 (e em particular
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14/59 de modo que a base seja selecionada do grupo que consiste em NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietil amina, terc-butilato de potássio, Na2CO3 e K2CO3) .
[0057] 38) Mais preferivelmente, o uso de acordo com a modalidade 36) será tal que a base é K2CO3.
[0058] 39) De acordo com outra variante do uso de acordo com a modalidade 35) , a reação do composto da fórmula I-1 de acordo com a modalidade 25), ou de um sal do mesmo, com hidrato de fluoreto de amônio tetra-n-butila será realizada na ausência de uma base.
[0059] 40) A invenção refere-se ainda a um uso como definido em uma das modalidades 34) a 39), pelo que o composto da fórmula I-1 desse modo obtido é então usado para fabricar um composto da formula I como definido na modalidade 1).
[0060] 41) Preferivelmente, o uso da modalidade 40) será tal que a fabricação de um composto da formula I como definido na modalidade 1) será realizada pela reação do composto da fórmula I-1 desse modo obtido, ou um sal do mesmo, com um composto da formula I-2 como definido na modalidade 2), ou um sal do mesmo na presença de uma base em um solvente orgânico aprótico polar ou uma mistura polar de solventes orgânicos apróticos.
[0061] 42) Preferivelmente, a base usada no processo de acordo com a modalidade 41) será selecionada do grupo que consiste em NaOH, KOH, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietil amina, terc-butilato de potássio, Cs2CO3, Na2CO3 e K2CO3.
[0062] 43) Em particular, a base usada no processo de acordo com modalidade 41) será K2CO3.
[0063] 44) De acordo com uma modalidade preferida do uso de modalidades 41) a 43), a reação do composto da fórmula I-1 com o composto da fórmula I-2 será
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15/59 tal que o solvente orgânico aprótico polar ou mistura de solvente de solventes orgânicos apróticos é selecionada do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano e uma mistura de dois solventes, pelo que o primeiro desses solventes é selecionado do grupo que consiste em tolueno e DCM e o Segundo desses dois solventes é selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano, e uma mistura de tolueno, DCM e um terceiro solvente selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO e sulfolano.
[0064] 45) Preferivelmente, a reação do composto da formula I-1 com o composto da formula I-2 no uso de acordo com a modalidade 44) será tal que o solvente orgânico aprótico polar ou mistura polar de solventes orgânicos apróticos compreende sulfóxido de dimetila.
[0065] 46) Mais preferivelmente, a reação do composto da formula I-1 com o composto da formula I-2 no uso de acordo com a modalidade 44) será realizada usando sulfóxido de dimetila como solvente.
[0066] 47) Como uma modalidade preferida alternativa, o uso de acordo com a modalidade 34) será tal que o processo para fabricar o composto da formula I-1 como definido na modalidade 26) compreenderá a reação do composto da formula I-1 de acordo com a modalidade 25) , ou de um sal do mesmo, com fluoreto de césio na presença de uma base.
[0067] 48) Preferivelmente, o uso de acordo com a modalidade 47) será tal que a base é selecionada do grupo que consiste em NaOH, KOH, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietil amina, terc-butilato de potássio, Na2CO3, K2CO3 e Cs2CO3.
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16/59 [0068] 49) Mais preferivelmente, o uso de acordo com a modalidade 47) será tal que a base é K2CO3.
[0069] 50) De acordo com uma modalidade preferida do uso de modalidades 47) a 49), a reação do composto da formula I-1 com o composto da formula I-2 será tal que o solvente orgânico aprótico polar ou mistura polar de solventes orgânicos apróticos é selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano e uma mistura de dois solventes, pelo que o primeiro desses dois solventes é selecionado do grupo que consiste em tolueno e DCM e o Segundo desses dois solventes é selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano, e uma mistura de tolueno, DCM e um terceiro solvente selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO e sulfolano.
[0070] 51) Preferivelmente, a reação do composto da formula I-1 com o composto da formula I-2 no uso de acordo com a modalidade 50) será tal que o solvente orgânico aprótico polar ou mistura polar de solventes orgânicos apróticos compreende sulfóxido de dimetila.
[0071] 52) Mais preferivelmente, a reação do composto da formula I-1 com o composto da formula I-2 no uso de acordo com a modalidade 50) será realizada usando sulfóxido de dimetila como solvente.
[0072] 53) A presente invenção refere-se ainda a um processo para fabricar o composto da formula I
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I
Em que R é H, alquila (C1-Cg) ou benzila ou para fabricar um sal do mesmo, o processo compreendendo a reação do composto da fórmula I1, o processo compreendendo as seguintes etapas: a) A reação do composto da fórmula I-1cl
I-1cl
Ou um sal do mesmo, com hidrato de fluoreto de amônio tetra n-butila ou fluoreto de césio na presença de uma base em um solvente orgânico aprótico polar ou uma mistura polar de solventes orgânicos apróticos, para fornecer o composto da fórmula I-1F
I-1f
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b) A reação do composto da fórmula I-1F obtido na etapa a) com um composto da fórmula I-2
I-2
Onde R é H, alquila (C1-C6) ou benzila, ou um sal do mesmo, na presença de uma base em um solvente orgânico aprótico polar ou uma mistura polar de solventes orgânicos apróticos para fornecer o composto da fórmula I ou um sal do mesmo.
[0073]
54) Preferivelmente, a etapa a) do processo de fabricação da modalidade 53) será realizada por reagir o composto da fórmula I-1Cl com fluoreto de césio.
[0074]
55) Preferivelmente, a base usada na etapa a) do processo de fabricação da modalidade 53) ou 54) será selecionada a partir do grupo que consiste em NaOH,
KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietil amina, terc-butilato de potássio, Na2CO3, K2CO3 e
Cs2CO3.
[0075] 56) Mais preferivelmente, a base usada na etapa a) do processo de fabricação da modalidade 53) ou 54) será K2CO3.
[0076] 57) Preferivelmente, a base usada na etapa b) do processo de fabricação de uma das modalidades 53 a 56) será selecionada do grupo que consiste em NaOH, KOH, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietil amina, terc-butilato de potássio, Na2CO3, K2CO3 e Cs2CO3.
[0077] 58) Mais preferivelmente, a base usada na etapa b) do processo de fabricação de uma das modalidades 53) a 56) será K2CO3.
[0078] 59) Em particular, K2CO3 será usado como base nas duas etapas a) e b) do processo de fabricação 53)
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19/59 ou 54).
[0079] 60) De acordo com uma modalidade preferida do processo de acordo com uma das modalidades 53) a 59) , cada do solvente orgânico aprótico polar ou mistura polar de solventes orgânicos apróticos usados na etapa a) e etapa b) será independentemente selecionada do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano e uma mistura de dois solventes, pelo que o primeiro desses dois solventes é selecionado do grupo que consiste em tolueno e DCN e o segundo desses dois solventes é selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano, e uma mistura de tolueno, DCM e um terceiro solvente selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO e sulfolano.
[0080] 61) Preferivelmente, o processo de acordo com a modalidade 60) será tal que cada dos solventes orgânicos apróticos polares ou misturas polares de solventes orgânicos apróticos usados na etapa a) e etapa b) compreenderá sulfóxido de dimetila.
[0081] 62) Mais preferivelmente, a etapa a) e etapa b) do processo de acordo com a modalidade 60) serão individualmente executadas usando sulfóxido de dimetila como solvente.
[0082] 63) Em particular, o processo de acordo com a modalidade 53) será tal que:
A etapa a) do processo de fabricação será realizada por reagir o composto da fórmula I-1Cl com fluoreto de césio, e
Sulfóxido de dimetila será usado como solvente tanto na etapa a) como b).
[0083] 64) Preferivelmente, em cada das etapas
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a) e b) do processo de fabricação da modalidade 63) a base será independentemente selecionada do grupo que consiste em NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietil amina, terc-butilato de potássio, Na2CO3, K2CO3 e Cs2CO3.
[0084] 65) Mais preferivelmente, a base será Cs2CO3 na etapa a) do processo de fabricação da modalidade 63) ou 64).
[0085] 66) De acordo com uma variante preferida da invenção, o processo de fabricação de acordo com uma das modalidades 53) a 65) será tal que R é H.
[0086] A presente invenção desse modo notavelmente refere-se aos processos de fabricação, os compostos e usos como definido em uma das modalidades 1), 24), 27), 34) e 53) ou a esses processos de fabricação, compostos e usos limitados adicionalmente em consideração de suas dependências respectivas pelas características de qualquer uma das modalidades 2) a 35), 25) e 26), 28) a 33) , 35) a 39) e 54) a 67) . Em particular, com base nas dependências das modalidades diferentes como revelado acima, as seguintes modalidades de processo de fabricação, composto e uso são desse modo possíveis e pretendidos e com presente especificamente revelado na forma individualizada:
1, 2+1, 3+1, 4+1, 4+2+1, 4+3+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 6+1, 6+3+1, 6+5+1,
6+5+2+1, 6+5+3+1, 7+1, 7+3+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+3+1, 8+1, 8+3+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+5+3+1, 8+7+1, 8+7+3+1, 8+7+5+1, 8+7+5+2+1, 8+7+5+3+1, 9+1, 9+3+1, 9+5+1, 9+5+2+1, 9+5+3+1, 9+7+1, 9+7+3+1,
9+7+5+1, 9+7+5+2+1, 9+7+5+3+1, 10+1, 10+3+1, 10+5+1, 10+5+2+1, 10+5+3+1, 10+7+1, 10+7+3+1, 10+7+5+1, 10+7+5+2+1, 10+7+5+3+1, 10+9+1,
10+9+3+1, 10+9+5+1, 10+9+5+2+1, 10+9+5+3+1, 10+9+7+1, 10+9+7+3+1,
10+9+7+5+1,
10+9+7+5+2+1, 10+9+7+5+3+1,
11+1, 11+3+1, 11+5+1,
11+5+2+1,
11+5+3+1, 11+7+1, 11+7+3+1,
11+7+5+1,
11+7+5+2+1,
11+7+5+3+1,
11+9+1,
11+9+3+1,
11+9+5+1,
11+9+5+2+1, 11+9+5+3+1,
11+9+7+1, 11+9+7+3+1,
11+9+7+5+1,
11+9+7+5+2+1, 11+9+7+5+3+1, 12+1,
12+3+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+5+3+1, 12+7+1, 12+7+3+1, 12+7+5+1,
12+7+5+2+1, 12+7+5+3+1, 12+9+1, 12+9+3+1, 12+9+5+1, 12+9+5+2+1,
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21/59
12+9+5+3+1, 12+9+7+1, 12+9+7+3+1, 12+9+7+5+1, 12+9+7+5+2+1, 12+9+7+5+3+1, 12+11+1, 12+11+3+1, 12+11+5+1, 12+11+5+2+1, 12+11+5+3+1, 12+11+7+1, 12+11+7+3+1, 12+11+7+5+1, 12+11+7+5+2+1, 12+11+7+5+3+1, 12+11+9+1, 12+11+9+3+1, 12+11+9+5+1, 12+11+9+5+2+1, 12+11+9+5+3+1, 12+11+9+7+1, 12+11+9+7+3+1, 12+11+9+7+5+1, 12+11+9+7+5+2+1,
12+11+9+7+5+3+1,
13+12+1,
13+12+3+1,
13+12+5+1,
13+12+5+2+1
13+12+5+3+1,
13+12+7+1,
13+12+7+3+1,
13+12+7+5+1,
13+12+7+5+2+1
13+12+7+5+3+1,
13+12+9+1, 13+12+9+3+1,
13+12+9+5+1,
13+12+9+5+2+1
13+12+9+5+3+1,
13+12+9+7+1,
13+12+9+7+3+1,
13+12+9+7+5+1
13+12+9+7+5+2+1
13+12+9+7+5+3+1,
13+12+11+1,
13+12+11+3+1
13+12+11+5+1,
13+12+11+5+2+1,
13+12+11+5+3+1,
13+12+11+7+1
13+12+11+7+3+1,
13+12+11+7+5+1,
13+12+11+7+5+2+1,
13+12+11+7+5+3+1
13+12+11+9+1,
13+12+11+9+3+1,
13+12+11+9+5+1,
13+12+11+9+5+2+1
13+12+11+9+5+3+1 , 13+12+11+9+7+1,
13+12+11+9+7+3+1,
13+12+11+9+7+5+1
13+12+11+9+7+5+2+1, 13+12+11+9+7+5+3+1, 14+12+1, 14+12+3+1, 14+12+5+1,
14+12+5+2+1,
14+12+7+5+2+1,
14+12+9+5+2+1,
14+12+9+7+5+1,
14+12+11+3+1,
14+12+11+7+1,
14+12+11+7+5+3+1,
14+12+11+9+5+2+1,
14+12+5+3+1,
14+12+7+5+3+1,
14+12+9+5+3+1,
14+12+9+7+5+2+1,
14+12+11+5+1,
14+12+11+7+3+1,
14+12+11+9+1,
14+12+11+9+5+3+1,
14+12+7+1,
14+12+9+1,
14+12+7+3+1,
14+12+9+3+1,
14+12+9+7+1,
14+12+9+7+5+3+1,
14+12+11+5+2+1,
14+12+11+7+5+1,
14+12+11+9+3+1,
14+12+11+9+7+1,
14+12+7+5+1,
14+12+9+5+1,
14+12+9+7+3+1,
14+12+11+1,
14+12+11+5+3+1,
14+12+11+7+5+2+1,
14+12+11+9+5+1,
14+12+11+9+7+3+1,
14+12+11+9+7+5+1,
14+12+11+9+7+5+2+1, 14+12+11+9+7+5+3+1, 15+1,
15+3+1, 15+5+1,
15+5+2+1, 15+5+3+1, 15+7+1, 15+7+3+1, 15+7+5+1,
15+7+5+2+1, 15+7+5+3+1, 15+9+1, 15+9+3+1, 15+9+5+1, 15+9+5+2+1,
15+9+5+3+1, 15+9+7+5+3+1, 15+11+7+1, 15+11+9+1, 15+11+9+7+1, 15+11+9+7+5+3+1, 15+14+12+5+2+1, 15+14+12+7+5+1,
15+9+7+1,
15+11+1,
15+11+7+3+1
15+9+7+5+1,
15+11+5+2+1,
15+9+7+3+1,
15+11+3+1, 15+11+5+1,
15+11+7+5+1,
15+11+9+5+1,
15+11+9+3+1,
15+11+9+7+3+1,
15+14+12+1,
15+14+12+5+3+1,
15+14+12+7+5+2+1,
15+11+7+5+2+1,
15+11+9+5+2+1,
15+11+9+7+5+1,
15+14+12+3+1,
15+14+12+7+1,
15+14+12+7+5+3+1,
15+9+7+5+2+1,
15+11+5+3+1,
15+11+7+5+3+1,
15+11+9+5+3+1, 15+11+9+7+5+2+1, 15+14+12+5+1, 15+14+12+7+3+1, 15+14+12+9+1,
15+14+12+9+3+1,
15+14+12+9+5+1, 15+14+12+9+5+2+1, 15+14+12+9+5+3+1,
15+14+12+9+7+1,
15+14+12+9+7+3+1,
15+14+12+9+7+5+1,
15+14+12+9+7+5+2+1,
15+14+12+9+7+5+3+1,
15+14+12+11+1,
15+14+12+11+3+1,
15+14+12+11+5+1,
15+14+12+11+5+2+1,
15+14+12+11+5+3+1,
15+14+12+11+7+1,
15+14+12+11+7+3+1,
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22/59
15+14+12+11+7+5+1,
15+14+12+11+9+1,
15+14+12+11+9+5+2+1,
15+14+12+11+9+7+3+1,
15+14+12+11+9+7+5+3+1,
16+7+1, 16+7+3+1,
16+7+5+1,
15+14+12+11+7+5+2+1,
15+14+12+11+9+3+1,
15+14+12+11+9+5+3+1,
15+14+12+11+9+7+5+1,
16+1, 16+3+1, 16+5+1,
16+7+5+2+1, 16+7+5+3+1,
15+14+12+11+7+5+3+1,
15+14+12+11+9+5+1,
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61+60+57+53,
61+60+57+54+53,
61+60+57+55+53
61+60+57+55+54+53,
61+60+57+56+53,
61+60+57+56+54+53,
61+60+58+53
61+60+58+54+53,
61+60+58+55+53,
61+60+58+55+54+53,
61+60+58+56+53
61+60+58+56+54+53, 61+60+59+53, 61+60+59+54+53, 62+60+53, 62+60+54+53,
62+60+55+53, 62+60+55+54+53, 62+60+56+53, 62+60+56+54+53, 62+60+57+53,
62+60+57+54+53,
62+60+57+55+53,
62+60+57+55+54+53,
62+60+57+56+53
62+60+57+56+54+53,
62+60+58+53,
62+60+58+54+53,
62+60+58+55+53
62+60+58+55+54+53,
62+60+58+56+53
62+60+58+56+54+53,
62+60+59+53
62+60+59+54+53,
63+53,
64+63+53
65+63+53,
65+64+63+53,
66+53
66+54+53, 66+56+53, 66+56+54+53,
66+58+53, 66+58+54+53,
66+58+55+53
66+58+55+54+53, 66+58+56+53, 66+58+56+54+53, 66+59+53,
66+59+54+53,
66+60+53, 66+60+54+53, 66+60+55+53, 66+60+55+54+53,
66+60+56+53,
66+60+56+54+53,
66+60+57+53,
66+60+57+54+53,
66+60+57+55+53,
66+60+57+55+54+53, 66+60+57+56+53, 66+60+57+56+54+53, 66+60+58+53,
66+60+58+54+53, 66+60+58+55+53, 66+60+58+55+54+53, 66+60+58+56+53,
66+60+58+56+54+53, 66+60+59+53, 66+60+59+54+53, 66+62+60+53,
66+62+60+54+53, 66+62+60+55+53, 66+62+60+55+54+53, 66+62+60+56+53,
66+62+60+56+54+53,
66+62+60+57+55+53,
66+62+60+57+56+54+53,
66+62+60+58+55+53,
66+62+60+57+53,
66+62+60+57+55+54+53,
66+62+60+58+53,
66+62+60+58+55+54+53,
66+62+60+57+54+53,
66+62+60+57+56+53,
66+62+60+58+54+53,
66+62+60+58+56+53,
66+62+60+58+56+54+53,
66+62+60+59+53, 66+62+60+59+54+53, 66+63+53,
66+65+63+53, 66+65+64+63+53, 67+53, 67+54+53, 67+56+53, 67+56+54+53, 67+58+53, 67+58+54+53, 67+58+55+53, 67+58+55+54+53, 67+58+56+53, 67+58+56+54+53, 67+59+53, 67+59+54+53, 67+60+53, 67+60+54+53, 67+60+55+53, 67+60+55+54+53, 67+60+56+53, 67+60+56+54+53, 67+60+57+53,
67+60+57+54+53, 67+60+57+55+53,
67+60+57+56+54+53, 67+60+58+53,
67+60+58+55+54+53, 67+60+58+56+53,
67+60+59+54+53, 67+62+60+53,
67+62+60+55+54+53, 67+62+60+56+53,
67+60+57+55+54+53, 67+60+57+56+53,
67+60+58+54+53, 67+60+58+55+53,
67+60+58+56+54+53, 67+60+59+53,
67+62+60+54+53, 67+62+60+55+53,
67+62+60+56+54+53, 67+62+60+57+53,
Petição 870170019266, de 23/03/2017, pág. 46/72
42/59
67+62+60+57+54+53,
67+62+60+57+56+53,
67+62+60+58+54+53,
67+62+60+58+56+53,
67+62+60+57+55+53,
67+62+60+57+56+54+53,
67+62+60+58+55+53,
67+62+60+58+56+54+53,
67+62+60+57+55+54+53,
67+62+60+58+53,
67+62+60+58+55+54+53,
67+62+60+59+53,
67+62+60+59+54+53, 67+63+53, 67+65+63+53 and 67+65+64+63+53.
[0087] Na lista acima, os números se referem às modalidades de acordo com sua numeração fornecida acima ao passo que + indica a dependência a partir de outra modalidade. As modalidades individualizadas diferentes são separadas por vírgulas. Em outras palavras, 5+2+1, por exemplo, se refere à modalidade 5) dependendo da modalidade 2), dependendo da modalidade 1), isto é, a modalidade 5+2+1 corresponde à modalidade 1) adicionalmente limitada pelas características das modalidades 2) e 5). De modo semelhante, 9+7+3+1 se refere a modalidade 9) dependendo mutatis mutandis das modalidades 7) e 3) dependendo da modalidade 1), isto é, modalidade 9+7+3+' corresponde à modalidade 1) adicionalmente limitada pelas características da modalidade 3), adicionalmente limitada pelas características das modalidades 7) e 9).
[0088] Os métodos para preparar o composto de partida, isto é, os compostos das fórmulas I-1 e I-2 como definido na modalidade 1), são descritos na seção Preparação de materiais de partida a seguir, enquanto os
métodos par a obter o composto da fórmula I a partir do
composto da fórmula I- 1 e o composto da fórmula I-2 como
definido na modalidade 1) são descritos na seção Usos do
composto da fórmula I-1 a seguir.
PREPARAÇÃO DE MATERIAIS DE PARTIDA
[0 089] O composto da fórmula I-1 pode ser
preparado como resumido no Esquema 1 a seguir.
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43/59
1-1 (X = Br, Cl)
Esquema I [0090] 5-bromo-2 cloropirimidina (composto IA) pode ser reagido (Esquema 1) com etileno glicol na presença de uma base (por exemplo, tBuOK ou DBU) proporcionando 2((5-bromopirimidin-2-il)oxi) etanol (composto IB). Outro método para obter o composto IB seria executar a reação de 5-bromo-2-cloropirimidina com 2-(terc-butoxi)etanol na presença de uma base como tBuOK e então a remoção do grupo de proteção de terc-butila usando HCl aq. conc. Ou usando ácido fórmico seguido por NaOH aq.; ainda um método adicional para obter o composto IB seria prosseguir como descrito em Kokatla e Laksham, Org. Lett. (2010), 12, 4478Petição 870170019266, de 23/03/2017, pág. 48/72
44/59
4481. O composto IB pode ser então reagido, em um solvente aprótico polar na presença de uma base, com 5-(4bromofenil)-4,6-dicloropirimidina ou 5-(4-bromofenil)-4,6dibromopirimidina (composto da fórmula Ic onde X é Br ou Cl) desse modo fornecendo o composto da fórmula I-1 em que X é Br ou Cl. Para obter o composto da fórmula I-1 em que X é F, o composto da fórmula I-1 em que X é Br ou Cl pode ser reagido com hidrato TBAF na presença ou ausência de uma base em um solvente aprótico polar. O composto da fórmula Ic em que X é Br ou Cl pode ser preparado por métodos similares àqueles descritos em Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861 ou aqueles descritos em WO
2010/091824 .
[0091] O composto da fórmula I-2 é comercial (aquando R é H) ou pode ser preparado por métodos similares àqueles descritos em Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861 para obter o composto da fórmula I-2 em que R é n-propila (quando R é alquila (Ci-C6) ou benzila).
USOS DO COMPOSTO DA FÓRMULA I-1 [0092] O composto da fórmula I-1 onde X é Br ou Cr pode ser notavelmente usado para obter diretamente os compostos da fórmula 1 (vide, por exemplo, a modalidade 1) acima) ou para obter o composto da fórmula I-1 onde X é F (por reação com TBAF na presença ou ausência de uma base). O composto da fórmula I-1 onde X é F pode ser notavelmente usado para obter os compostos da fórmula I (vide, por exemplo, a modalidade 1) acima).
ABREVIATURAS E TERMOS USADOS NESSE TEXTO
Abreviaturas:
[0093] As seguintes abreviaturas são usadas em todo o relatório descritivo e exemplos:
[0094] Ac - acetila [0095] Aprox.. - aproximadamente
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[0096] Aq. - aquoso
[0097] BOP hexafluorofosfato de 1H-
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetil amino) fosfônio
[0098] DAD - detecção de conjunto de diodo
[0099] DBU - 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-
eno [0100] DCM - diclorometano
[0101] DMAC - dimetil acetamida
[0102] DME - 1,2-dimetoxi etano
[0103] DMF - dimetil formamida
[0104] DMSO - sulfóxido de dimetila
[0105] EA - acetato de etila
[0106] Eq. Equivalente(s)
[0107] Fmoc - 9-fluorenil metoxi carbonila
[0108] GC - cromatografia de gás
[0109] Hept - heptano
[0110] iPrOH - isopropanol
[0111] iPrOAc - acetato de isopropila
[0112] IT - temperatura interna
[0113] LC-MS - cromatografia de líquido -
espectroscopia de massa
[0114] MeCN - acetonitrila
[0115] MS - espectroscopia de massa
[0116] NMP - N-metil-2-pirrolidona
[0117] Org. - orgânico
[0118] RT - temperatura ambiente
[0119] % a/a - percentagem determinada por
razão de área
[0120] TBAF - fluoreto de tetra-n-butil amônio
[0121] TFA - ácido trifluoroacético
[0122] THF - tetraidrofurano
[0123] TR - tempo de retenção
Definições de termos específicos usados nesse
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46/59 texto :
[0124] Os seguintes parágrafos fornecem definições das várias frações químicas para os compostos de acordo com a invenção bem como outros termos específicos nesse texto e pretendem aplicar uniformemente por todo o relatório descritivo e reivindicações, a menos que uma definição de outro modo expressamente exposta forneça uma definição mais ampla ou mais estreita:
[0125] . o termo alquila se refere a um grupo de alquila de cadeia reta ou ramificado contendo um a seis átomos de carbono. O termo alquila (C1-Cx) (x sendo um número inteiro) se refere a um grupo de alquila de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a x átomos de carbono. Por exemplo, um grupo de alquila (C1-C6) contém um a seis átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos de alquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, nbutila, iso-butila, sec-butila e terc-butila.
[0126] . o termo halogênio se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo, e preferivelmente a flúor ou cloro.
[0127] . a expressão solvente aprótico polar se refere a um solvente que não tem um hidrogênio ácido e tem um momento dipolo elétrico de pelo menos 1.5 Debye. Exemplos representativos de solventes apróticos polares incluem MeCN, clorobenzeno, EA, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO ou sulfolano.
[0128] . A expressão mistura polar de solventes apróticos se refere a uma mistura de solventes que não tem um hidrogênio ácido, pelo que a mistura tem um momento dipolo elétrico de pelo menos 1.5 Debye. Exemplos representativos de misturas de solventes apróticos incluem, porém não são limitados a: uma mistura de dois solventes, pelo que o primeiro desses solventes é selecionado do grupo
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47/59 que consiste em tolueno e DCM e o segundo desses solventes é selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, EA, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO e sulfolano; ou uma mistura de tolueno, DCM e um solvente selecionado do grupo que consiste em MeCN, clorobenzeno, EA, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO e sulfolano.
[0129] . A expressão temperatura ambiente” como usado aqui se refere a uma temperatura de 20 a 30°C, e preferivelmente 25°C.
[0130] . A menos que usado em relação a temperaturas, o termo cerca de” ou aproximadamente” colocado antes de um valor numérico X” se refere no pedido atual a um intervalo estendendo de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e preferivelmente a um intervalo estendendo de X menos 5% de X a X mais 5% de X. no caso específico de temperaturas, o termo aproximadamente” colocado antes de uma temperatura Y” se refere no pedido atual a um intervalo estendendo a partir da temperatura Y menos 10°C a
Y mais 10°C, e preferivelmente a um intervalo estendendo de
Y menos 5°C a Y mais 5°C.
[0131] Modalidades específicas da invenção são descritas nos Exemplos a seguir, que servem para ilustrar a invenção em mais detalhe sem limitar de modo algum seu escopo.
EXEMPLOS [0132] Todas as temperaturas dadas são temperaturas externas e são mencionadas em °C. Os compostos foram caracterizados por 1H-NMR (400 MHz) ou 13C-NMR (100 MHz) (Bruker; deslocamentos químicos δ são dados em ppm em relação ao solvente usado; multiplicidades: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto; p = penteto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, br. = largo,
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48/59 constantes de acoplamento são fornecidas em Hz); por GC-MS;
por LC-MS (Finnigan Navigator com Bomba binária HP 1100 e
DAD) .
Parâmetros do método LC-MS 1:
Volume de injeção: 2 pL
Coluna: Kinetex C18, 2.6 pm, 2.1 x 50 mm
Taxa de fluxo de coluna: 1 mL/min
Eluentes: Eluente A: água + 0. 08% TFA
Eluente B: MeCN + 0. 012% TFA
Gradiente 2.0 min 95% B
2.8 min 95% B
3.0 min 5% B
Temperatura: : 40°C
Comprimento de onda 210 nm
de detector
Parâmetros do método LC-MS 2 :
Volume de injeção: 0.40 pL
Coluna: Hypersil Gold, 1.7 pm,
3.0 x 50 mm
Taxa de fluxo de 1.2 mL/min
coluna:
Eluentes: Eluente A: água + 0. 04% TFA
Eluente B: MeCN
Gradiente : 0.0 min 2%
B
4.5 min 90% B
5.7 min 90% B
6.0 min 2% B
Temperatura: 40°C
Comprimento de onda 210 nm
de detector
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Parâmetro do método LC-MS 3:
Equipamento Sistema HPLC, Acquity UPLC Waters com sistema de aquisição de dados (isto é, Empower)
Fase estacionária Waters Acquity UPLC BEH C18 (Parte No. 186002350)
Coluna 50 mm x 2.1 mm, 1.7 pm
Temperatura da coluna 20°C
Auto-amostrador de temperatura 5°C
Comprimento de onda de detecção 260 nm, resolução 1.2 nm
Fase móvel Modo de Gradiente Fase móvel A: H2O/ACN/TFA (95/5/0,1%v/v) Fase móvel B: ACN/H2O/TFA (95/5/0,1%v/v)
Pressão (para informação) Cerca de 580 bar
Composição de gradiente Tempo (min) %A %B Fluxo (mL/min)
0 90 10 0.6
5 40 60 0.6
7 0 100 0.6
7.5 0 100 0.6
7.6 90 10 0.6
9 90 10 0.6
Volume de injeção 1 pL
Tempo de operação 9 min
Tempo de Cromatograma 9 min
Exemplo 1:
5-(4-bromofenil)-4-(2-((5Petição 870170019266, de 23/03/2017, pág. 54/72
50/59 bromopirimidin-2-il)oxi)etoxi-6-cloropirimidina: Variante I:
[0133] 5-(4-bromofenil)-4,6-dicloropirimidina (26,7 g; 88,0 mmol) e 2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi) etanol (20 g; 91,3 mmol; 1,04 eq.; preparado como descrito em Kokatla e Lakshman, Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481) foram suspensos em tolueno (266 mL) . KOtBu (11,3 g, 101 mmol, 1,15 eq.) foi adicionado em poções a 10-20°C. A mistura resultante (suspensão branca à mistura laranja) foi agitada a 20-25°C. Após 1,5 h, 40% de ácido cítrico aq. (100 mL) foi adicionado até que o pH estava em torno de 2-3. As camadas foram separadas. A fase org. foi lavada 3 vezes com água (100 mL) e concentrada até secura para fornecer composto título bruto como um óleo laranja (46 g). MeOH (65
mL) foi adicionado e um precipitado amarelo foi formado.
Mais MeOH (160 mL) foi adicionado e a suspensão resultante
foi formada em pasta sob refluxo por 30 min. Foi resfriada
a 20 -25°C. Foi filtrada, enxaguada com MeOH e seca a vácuo
para fornecer o composto título como um pó branco (36,3 g;
85% de rendimento).
[0134] 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H); 8.50 (s,
2H); 7.55-7.51 (m, 2H) ; 7.22-7.18 ( m, 2H); 4.78-4.74 (m,
2H); 4.66-4.64 (m, 2H).
[0135] [M+1]+ = 485 e 487.
[0136] LC-MS (método 1): tR = 1.97 min; 96.5%
a/a,
Variante II:
[0137] 5- (4- bromofenil) -4,6-dicloropirimidina
(100 g; 329 mmol) e 2-( 1 5-bromopirimidin-2-il)oxi) etanol
(72,1 g; 329 mmol; 1 eq.; preparado como descrito em Kokatla e Lakshman, Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481) foram suspensos em tolueno (1 L). 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno (73,6 mL; 493 mmol; 1,5 eq.) foi adicionado em gotas a
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20-40°C. A mistura resultante foi agitada a 80-85°C por 5 h. Foi deixada resfriar a 20-25°C. Água (1 L) foi adicionada. As camadas foram separadas. A fase org. foi lavada com uma solução aq. a 10% de ácido cítrico (1 L). As camadas foram separadas e a fase aq. foi contra-extraída com tolueno (500 mL) . Os extratos org. combinados foram lavados com água. O tolueno foi permutado com iPrOH a vácuo a 50-55°C. A mistura resultante foi agitada a 50-55°C por 2 h. Foi resfriada a 20-25°C durante 2 h, filtrada e enxaguada com iPrOH para fornecer o composto título como um pó branco (136 g; 85% de rendimento). O produto tinha dados NMR equivalentes àqueles obtidos para o produto da Variante I .
Exemplo 2: 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5bromopirimidin-2-il)oxi)etoxi)-6fluoropirimidina:
Variante I:
[0138] O composto do exemplo 1 (20,0 g; 41,1 mmol; 1.0 eq.) e fluoreto de césio (7,5 g; 49,3 mmol; 1.2 eq.) foram suspensos em DMSO (200 mL). Foi aquecido a 7075°C durante 4 h. A mistura de reação marrom foi resfriada a 20-25°C. Foi diluída com EA (140 mL), lavada com água (140 mL), uma solução de ácido cítrico aq. a 10% (140 mL) e salmoura (140 mL). Foi concentrada até secura para fornecer o composto título como um sólido amarelo bruto. Esse material foi suspenso em iPrOH (40 mL) e aquecido até refluxo por 10 min. THF (5 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida até refluxo por 10 min., pelo que uma solução clara foi obtida. Foi deixada sozinha a 20-25°C enquanto sendo semeada a IT = 43°C. Foi filtrada, enxaguada com iPrOH (5 mL) e seca a vácuo para fornecer o produto título como um sólido amarelo (17,9 g, 93% de rendimento).
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52/59 [0139] 1H-NMR (CDCI3) δ: 8.52 (s, 2H); 8.47 (d,
J = 1.9 Hz, 1H); 7.55-7.51 (m, 2H); 7.36-7.33 (m, 2H);
4.84-4.82 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 2H).
[0140] [M+1]+ = 471 e 473.
[0141] LC-MS (método 1): tR = 1.92 min; 100% a/a,
Variante II:
[0142] O composto do exemplo 1 (5,0 g; 10.3 mmol; 1.0 eq.) e TBAF.3H2O (5,4 g; 17.0 mmol; 1.7 eq.) foram suspensos em DMSO (50 mL) . A mistura foi agitada a 20-25°C por 6 h. EA foi adicionado (50 mL), seguido por uma solução aq. sat. De CaCl2 (10 mL) . As camadas foram separadas e a fase org. foi lavada 3 vezes com salmoura (50 mL cada vez) , a seguir uma vez com água (25 mL) . A fase org. foi concentrada sob pressão reduzida até secura. O resíduo foi recristalizado de iPrOH (10 mL) e THF (1,25 mL) para fornecer o composto título como um pó branco (3,2 g, 66% de rendimento).
[0143] O produto tinha dados NMR equivalentes àqueles obtidos para o produto da variante I.
[0144] LCM-MS (método 1); tR = 1.92 min; 88% a/a.
Variante III:
[0145] Um reator foi carregado com o composto do exemplo 1 (600 g; 1,23 mol; 1.0 eq.), fluoreto de césio (562 g; 3,69 mol; 3.0 eq.), DMSO (3 L) e tolueno (1,2 L). O tolueno foi destilado e a mistura restante foi agitada a 70°C por 2 h. Após resfriar a RT, EA (2.4 L) e água (2.4 L) foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camada org. foi sucessivamente lavada com 7,5% peso/v de solução de CaCl2 (2.4 L), salmoura (2,4 L) e água (3 L). O solvente foi permutado com iPrOHO (2.4 L), THF (150 mL) foi adicionado, e a pasta foi aquecida até refluxo. A solução
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53/59 resultante foi lentamente resfriada até a temperatura ambiente. Filtração, lavagem com iPrOH (0.6 L) e secagem forneceram o composto título como um sólido quase branco (526 g, 91% de rendimento).
[0146] LC-MS (método 3): tR = 5,27 min; 99,3% de pureza.
Exemplo 3: preparação de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4ila}-sulfamida:
Variante I:
[0147] O composto do exemplo 1 (25 g; 51.4 mmol), sulfamida (5,4 g; 56.5 mmol; 1.1 eq.), TBAF.3H20 (48,6 g, 154 mmol, 3 eq.) e carbonato de potássio (21,3 g, 154 mmol, 3 eq.) foram suspensos em DMSO (250 mL) a 2025°C. A mistura foi aquecida a 70-75°C por 1 h. Nesse ponto, LC-MS indicou conversão completa. A mistura de reação foi resfriada a 10-15°C. Água (200 mL) e DCM (350 mL) foram adicionados (cuidado: exotermia). As camadas foram separadas e a fase org. foi lavada duas vezes com água (200 mL). Foi lavada com ácido cítrico aq. a 20% (200 mL) e água (200 mL; pH em torno de 3-4). A fase org. foi concentrada até secura para fornecer o composto título bruto como um óleo laranja. Esse material foi adsorvido em Isolute (30 g) com DCM. Esse resíduo foi purificado sobre sílica gel (300 g) usando EA como solvente (600 mL) para fornecer uma espuma branca (26 g). O último foi dissolvido em EA (50 mL) e aquecido até refluxo. Cristalização espontânea foi observada. Foi aquecida até refluxo por 10 min. Mais EA (50 mL) foi adicionado. Foi deixado resfriar até 20-25°C, filtrado, enxaguado com EA e seco a vácuo para fornecer o composto título como um pó branco (12,6 g; 45% de rendimento).
[0148] O produto tinha dados NMR equivalentes
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54/59
àqueles reportados na informação de suporte associada a
Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012 ), 55, 7849- 7861.
Variante II:
[0149] O composto do exemplo 1 (10 g; 20,6
mmol), sulfamida ( (2,2 g; 56,5 mmo l; 1.1 eq. ) , TBAF . 3H2O
(16,2 g , 51.4 mmol , 2.5 eq.) e carbonato de potássio (7,1
g; 51.4 mmol; 2.5 eq.) foram suspensos em DMSO (50 mL) a 20-25°C. A mistura foi aquecida até 70-75°C por 1 h. Nesse ponto, LC-MS indicou conversão completa. A mistura de reação foi resfriada até 10-15°C. Água (100 mL) e DCM (100 mL) foram adicionados (cuidado: exotermia). As camadas foram separadas e a fase org. foi lavada com salmoura (até pH = 11; 100 mL), com ácido cítrico aq. a 40% (até pH = 3; 100 mL), duas vezes com salmoura (100 mL) e finalmente com água (50 mL). A mistura foi concentrada até um volume residual de aprox.. 50 mL. Foi semeada a 20-25°C. Cristalização ocorreu lentamente a 20-25°C. Foi resfriada até 4°C e agitada por 1 h. Foi filtrada, lavada com DCM frio (10 mL) e seca a vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco (7,1 g, 63% de rendimento).
[0150] O produto tinha dados NMR equivalentes àqueles reportados na informação de suporte associada a
Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861. 206
Variante [0151] III O composto do exemplo 1 (100 g;
mmol), sulfamida (21, 7 g; 22 6 mmo l; 1.1 eq.), TBAF.3H2O
(162 g ; 514 mmol; 2.5 eq.) e carbonato de potássio (71 g;
514 mmol; 2.5 eq. ) foram suspensos em DMSO (500 mL) a 20-
25°C. A mistura foi aquecida a 70-75°C por 2 h. Nesse
ponto, LC-MS indicou conversão completa. A mistura de
reação foi resfriada até 10-15°C. Água (1 L) e EA (1 L)
foram adicionados (cuidado: exotermia). As camadas foram separadas e a fase org. foi lavada com salmoura (1 L). Foi
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55/59 lavada com uma solução de CaCl2 sat. (1 L) seguida por ácido cítrico aq. a 40% (1 L), 3 vezes com salmoura (1 L) e finalmente com água (0,5 L). A mistura foi semeada em RT e deixada resfriar a 0°C durante 15 h. Foi filtrada, lavada com EA frio (100 mL) e seca a vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco (52 g; 46% de rendimento.
[0152] O produto tinha dados NMR equivalentes
àqueles reportados na informação de suporte associada a
Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012 ), 55, 7849- -7861.
[0153] LC-MS (Método 2 ); tR = 2.80 min; 98,5%
a/a.
Variante IV:
[0154] O composto do exemplo 2 (2 g; 4.25
mmol), sulfamida ( 0,45 g; 4.68 mmol; 1.1 eq.) e carbonato
de potá ssio (1,5 g ; 10.6 mmol; 2.5 eq.) foram suspensos em
DMSO (10 mL) . Foi aquecido a 70°C por 15 h. A mistura foi resfriada a 20-25°C. Uma solução aq. a 40% de ácido cítrico foi adicionada em gotas (20 mL), seguido por DCM (20 mL). As camadas foram separadas e a fase org. foi lavada com salmoura (20 mL) e água (10 mL). As camadas org. combinadas foram concentradas sob pressão reduzida até um volume residual de aprox.. 20 mL. Foi resfriada a 0-5°C, lavada com DCM frio (5 mL), filtrada e seca sob pressão reduzida (40°C, 10 mbar) para fornecer o composto título como um sólido branco (1,51 g, 65% de rendimento).
[0155] O produto tinha dados NMR equivalentes àqueles reportados na informação de suporte associada a Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
[0156] LC-MS (método 1); tR = 1,59 min.; 99,0% a/a.
Variante V:
[0157] O composto do exemplo 2 (2 g; 4.25
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56/59 mmol), sulfamida (0,58 g; 6.00 mmol; 1.4 eq.), fluoreto de césio (1,6 g; 10.4 mmol; 1.5 eq.) e carbonato de potássio (1,8 g; 12,7 mmol; 3 eq.) foram suspensos em DMSO (10 mL) a 20-25°C. A mistura foi aquecida a 70-75°C por 15 h. Nesse ponto, LC-MS (método 1) indicou conversão completa. A mistura de reação foi resfriada a 10-15°C, DCM (20 mL) e solução de ácido cítrico aq. a 30% (20 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase org. foi lavada duas vezes com ácido cítrico aq. a 30% antes de serem concentradas até secura. O resíduo foi absorvido em DCM (10 mL), formado em pasta por 30 min. e filtrado para fornecer o composto título como um sólido branco. (400 mg, 17% de rendimento).
[0158] O produto tinha dados NMR equivalentes àqueles reportados na informação de suporte associada a Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
[0159] LC-MS (método 1); tR = 1,57 min.; 98,4% a/a.
Variante VI:
[0160] Uma mistura do composto do exemplo 2 (100 g; 0,213 mol; 1.0 eq.), sulfamida (40,9 g; 0,425 mol; 2.0 eq.), K2CO3 (147 g) e DMSO (500 mL) foi aquecida a 70°C por 3 h. após resfriar até RT, a mistura foi filtrada e a massa de filtro lavada com EA/iPrOAc 1:1 (300 mL). A solução foi tratada com carvão e enxaguada com EA/iPrOAc 1:1 (300 mL), seguida por adição de 1 M solução NaOAc aq.
(500 mL). A fase aq. foi lavada com EtOAc/iPrOAc (1:1 (500 mL) . A adição lenta de 1 M H2SO4 (200 mL) levou à cristalização do produto bruto, que foi lavado duas vezes com água (2 x 1 L). o material bruto foi formado em pasta em água (1 L) em RT por 3 h. Após filtração e lavagem com água (1 L), o material foi seco para fornecer o composto título como um sólido quase branco (75 g, 65% de
Petição 870170019266, de 23/03/2017, pág. 61/72
57/59 rendimento).
[0161] O produto tinha dados NMR equivalentes àqueles reportados na informação de suporte associada a Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
[0162] LC-MS (método 3): tR = 3,77 min; 99,5% de pureza.
Variante VII:
[0163] Uma mistura do composto do exemplo 1 (10,00 g; 20,6 mmol; 1,0 eq.), fluoreto de césio (9,378 g; 61,7 mmol; 3.0 eq.) e DMSO (25 mL) foi agitada a 70°C por 2.5 h. Carbonato de potássio (14,2 g; 103 mmol; 5.0 eq.) e sulfamida (3,95 g; 41,1 mmol; 2.0 eq.) foram adicionados e o aquecimento continuou por mais 3 h. Após resfriar até RT, a mistura foi filtrada e a massa de filtro lavada com EA/iPrOAc 1:1 (50 mL). O filtrado combinado foi acidificado com 1 M H2SO4 (10 mL) para fornecer uma solução turva. A adição de água (50 mL) levou à formação de uma suspensão. O sólido foi filtrado, lavado duas vezes com água (2 x 100 mL) e seco para fornecer o composto título como um pó branco (8,6 g; 77% de rendimento.
[0164] O produto tinha dados NMR equivalentes àqueles reportados na informação de suporte associada a Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
Exemplo 4: preparação de ácido propil-sulfâmico {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2iloxi)-etoxi]-pirimidina-4-ila}-amida (macitentano):
Variante I:
[0165] O composto do exemplo 1 (10 g; 20,6 mmol), propil sulfamida (3,1 g; 22,6 mmol; 1.1 eq.,;
preparado como descrito em Bolli e outros, J. Med. Chem.
(2012), 55, 7849-7861), TBAF.3H2O (19,5 g; 61.7 mmol; 3 eq.) e carbonato de potássio (8,5 g; 61,7 mmol; 3 eq.)
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58/59 foram suspensos em DMSO (100 mL). A mistura foi aquecida a 100°C por 1 h e então resfriada a 20-25°C. Água (100 mL) e DCM (100 mL) foram adicionadas. A camada org. foi lavada 3 vezes com água (100 mL cada vez), ácido cítrico aq. a 20% (100 mL) e água (100 mL) antes de ser concentrada sob pressão reduzida até secura. O resíduo foi suspenso em EA (15 mL) e aquecido até refluxo. Hept (30 mL) foi adicionado. A mistura foi deixada resfriar até 20-25°C sozinha. O precipitado foi filtrado e enxaguado com Hept (10 mL) . O sólido bege desse modo coletado (11,0 g) foi recristalizado a partir de EA (30 mL) e Hept (25 mL) para
fornecer o composto título como um sólido branco (6,4 g;
53% de rendimento).
[0166] O produto tinha dados NMR e MS
equivalentes àqueles reportados em Bolli e outros, J. Med.
Chem. (2012), 55, 7849-7861.
[0167] LC-MS (método 1): tR = 1,89 min; 100% a/a.
Variante II:
[0168] O composto do exemplo 2 (2 g; 4,25 mmol), propil sulfamida (735 mg; 5.32 mmol; 1.2 eq.; preparado como descrito em Bolli e outros, J. Med. Chem.
(2012), 55, 7849-7861), fluoreto de césio (2,0 g; 12,8 mmol; 3 eq.) e carbonato de potássio (1,7 g; 12.8 mmol; 3 eq.) foram suspensos em DMSO (20 mL) a 20-25°C. A mistura foi aquecida a 70-75°C por 15 h. Água (20 mL) e DCM (20 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase org. foi lavada com ácido cítrico aq. a 30% (20 mL) antes de serem concentradas até secura. O resíduo foi recristalizado de tolueno para fornecer o composto título como um pó branco (600 mg; 24% de rendimento).
[0169] O produto tinha dados MS e NMR equivalentes àqueles reportados em Bolli e outros, J. Med.
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59/59
Chem. (2012), 55, 7849-7861.
[0170] LC-MS (método 1); tR = 1.83 min; 96,7% a/a.
Exemplo 5: preparação de ácido benzil-sulfâmico {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2iloxi)-etoxi]-pirimidina-4-ila}-amida:
[0171] O composto do Exemplo 2 (14 g; 28,7 mmol), sal de potássio de benzil sulfamida (7,09 g; 31.6 mmol; 1.1 eq.; preparado como descrito em Bolli e outros, J.Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861), TBAF.3H2O (27,2 g;
86,2 mmol; 3 eq.) e carbonato de potássio (15,9 g, 115 mmol; 4 eq.) foram suspensos em DMSO (140 mL) a 20-25°C. A mistura foi aquecida a 100-105°C por 1 h. Nesse ponto, LCMS (Método 1) indicou conversão completa. A mistura de reação foi resfriada a 10-15°C. Água (140 mL) e DCM (140 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada org. foi lavada duas vezes com água (140 mL), ácido cítrico aq. a 10% (140 mL) e com água (140 mL) . Foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (eluente: Hept/EA) para fornecer o composto título como um sólido branco (4,75 g, 26% de rendimento).
[0172] O produto tinha dados NMR equivalentes àqueles reportados em Bolli e outros, J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
[0173] [M+1]+ = 635 e 637.
[0174] LC-MS (método 1): tR = 1.94 min; 81.0% a/a.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para fabricar o composto de fórmula I:
    I em que R é n-propila, ou um sal do mesmo, o processo caracterizado por compreender a reação do composto de fórmula I-1:
    em que com o composto de fórmula I-2:
    I-2 em que n-propila, ou um sal do composto de fórmula I-2, a reação sendo realizada na presença de uma base em um solvente orgânico polar aprótico ou uma mistura polar de solventes orgânicos apróticos e, quando X é bromo ou cloro, na presença de hidrato de fluoreto de tetra-nbutil amônio ou fluoreto de césio.
  2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada do
    Petição 870170019266, de 23/03/2017, pág. 65/72
    2/4 grupo que consiste em NaOH, KOH, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietil amina, tercbutilato de potássio, Na2CO3, K2CO3 e CS2CO3.
  3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a base é K2CO3.
  4. 4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico polar aprótico ou mistura polar de solventes orgânicos apróticos compreende sulfóxido de dimetila.
  5. 5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser realizado usando sulfóxido de dimetila como solvente.
  6. 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X é cloro e a reação do composto de fórmula I-1 com o composto
    de fórmula I -2 é realizada na presença de hidrato de fluoreto de tetra-n-butil amônio e usando sulfóxido de dimetila como solvente. 7 . Uso de um composto de fórmula I-1:
    em que X é bromo, cloro ou flúor, ou um sal do mesmo, caracterizado por ser em um processo para a fabricação do composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo.
  7. 8. Processo para fabricar o composto de fórmula
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    3/4
    I em que R é n-propila, ou para fabricar um sal do mesmo, o processo caracterizado por compreender a reação do composto de fórmula I-1, o processo compreendendo as seguintes etapas:
    a) A reação do composto de fórmula I-1cl:
    ou um sal do mesmo, com hidrato de fluoreto de tetra n-butil amônio ou fluoreto de césio na presença de uma base em um solvente orgânico polar aprótico ou uma mistura polar de solventes orgânicos apróticos, para fornecer o composto de fórmula I-1F:
    Petição 870170019266, de 23/03/2017, pág. 67/72
    4/4
    b) A reação do composto de fórmula I-1F obtido na etapa a) com um composto de fórmula I-2:
    em que R é n-propila, ou um sal do mesmo, na presença de uma base em um solvente orgânico polar aprótico ou uma mistura polar de solventes orgânicos apróticos para fornecer o composto de fórmula I ou um sal do mesmo.
  8. 9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa a) é realizada por reação do composto de fórmula I-1cl com fluoreto de césio.
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