JP6421209B2 - ピリミジンスルファミド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
− KOtBuを、大過剰のエチレングリコールをジメトキシエタン中に溶解したものに添加し、G1がClである式I1の化合物(上記スキームA1参照。)をそこに添加した;100℃で70h加熱し、抽出及びカラムクロマトグラフィーによる精製を含む後処理の後に、式I2の化合物を86%の収率で得た;そして
− 式I2の化合物を、NaHをTHF中に懸濁したものに添加し、混合物を撹拌し、DMFで希釈した後、5−ブロモ−2−クロロピリミジンを添加した;60℃で加熱し、抽出及び結晶化工程を含む後処理の後に、マシテンタンを88%の収率で得た。
キームA2に示すように要約することができる。
。なぜならば、式I−1の化合物のピリミジン環系が電子効果(electronic effects)により不活性化され、求核芳香族置換が起こらないだろうからである。
1) 第1に、本発明は、式Iの化合物又はその塩の製造方法に関し、
に1.5〜5当量)の塩基を使用するものである。
15) 好ましくは、式I−1の化合物のXが臭素又は塩素である場合には、態様1)〜14)の方法は、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム水和物の存在下で行われる。
25) 態様24)の変形の1つによれば、式I−1の化合物又はその塩は、Xが塩素であるような化合物又は塩である。
法における、態様25)に従う式I−1の化合物又はその塩の使用に関する。
a) 式I−1Clの化合物
b) 工程a)で得られた式I−1Fの化合物を、式I−2の化合物
− 製造方法の工程a)が、式I−1Clの化合物をフッ化セシウムと反応させることにより行われ、かつ
− ジメチルスルフォキシドが、工程a)及びb)の両方において溶媒として使用されるような方法である。
1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+3+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7
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24、25+24、26+24、27+24、27+25+24、27+26+24、28+27+24、28+27+25+24、28+27+26+24、29+27+24、29+27+25+24、29+27+26+24、30+27+24、30+27+25+24、30+27+26+24、30+28+27+24、30+28+27+25+24、30+28+27+26+24、30+29+27+24、30+29+27+25+24、30+29+27+26+24、31+27+24、31+27+25+24、31+27+26+24、31+28+27+24、31+28+27+25+24、31+28+27+26+24、31+29+27+24、31+29+27+25+24、31+29+27+26+24、32+31+27+24、32+31+27+25+24、32+31+27+26+24、32+31+28+27+24、32+31+28+27+25+24、32+31+28+27+26+24、32+31+29+27+24、32+31+29+27+25+24、32+31+29+27+26+
24、33+27+24、33+27+25+24、33+27+26+24、33+28+27+24、33+28+27+25+24、33+28+27+26+24、33+29+27+24、33+29+27+25+24、33+29+27+26+24、34、35+34、36+35+34、37+36+35+34、38+36+35+34、39+35+34、
40+34、40+35+34、40+36+35+34、40+37+36+35+34、40+38+36+35+34、40+39+35+34、41+40+34、41+40+35+34、41+40+36+35+34、41+40+37+36+35+34、41+40+38+36+35+34、41+40+39+35+34、42+41+40+34、42+41+40+35+34、42+41+40+36+35+34、42+41+40+37+36+35+34、42+41+40+38+36+35+34、42+41+40+39+35+34、43+41+40+34、43+41+40+35+34、43+41+40+36+35+34、43+41+40+37+36+35+34、43+41+40+38+36+35+34、43+41+40+39+35+34、44+41+40+34、44+41+40+35+34、44+41+40+36+35+34、44+41+40+37+36+35+34、44+41+40+38+36+35+34、44+41+40+39+35+34、44+42+41+40+34、44+42+41+40+35+34、44+42+41+40+36+35+34、44+42+41+40+37+36+35+34、44+42+41+40+38+36+35+34、44+42+41+40+39+35+34、44+43+41+40+34、44+43+41+40+35+34、44+43+41+40+36+35+34、44+43+41+40+37+36+35+34、44+43+41+40+38+36+35+34、44+43+41+40+39+35+34、
45+44+41+40+34、45+44+41+40+35+34、45+44+41+40+36+35+34、45+44+41+40+37+36+35+34、45+44+41+40+38+36+35+34、45+44+41+40+39+35+34、45+44+42+41+40+34、45+44+42+41+40+35+34、45+44+42+41+40+36+35+34、45+44+42+41+40+37+36+35+34、45+44+42+41+40+38+36+35+34、45+44+42+41+40+39+35+34、45+44+43+41+40+34、45+44+43+41+40+35+34、45+44+43+41+40+36+35+34、45+44+43+41+40+37+36+35+34、45+44+43+41+40+38+36+35+34、45+44+43+41+40+39+35+34、
46+44+41+40+34、46+44+41+40+35+34、46+44+41+40+36+35+34、46+44+41+40+37+36+35+34、46+44+41+40+38+36+35+34、46+44+41+40+39+35+34、46+44+42+41+40+34、46+44+42+41+40+35+34、46+44+42+41+40+36+35+34、46+44+42+41+40+37+36+35+34、46+44+42+41+40+38+36+35+34、46+44+42+41+40+39+35+34、46+44+43+41+40+34、46+44+43+41+40+35+34、46+44+43+41+40+36+35+34、46+44+43+41+40+37+36+35+34、46+44+43+41+40+38+36+35+34、46+44+43+41+40+39+35+34、47+34、48+47+34、49+47+34、50+47+34、50+48+47+34、50+49+47+34、51+50+47+34、51+50+48+47+34、51+50+49+47+34、52+50+47+34、52+50+48+47+34、52+50+49+47+34、
53、54+53、55+53、55+54+53、56+53、56+54+53、57+53、57+54+53、57+55+53、57+55+54+53、57+56
+53、57+56+54+53、58+53、58+54+53、58+55+53、58+55+54+53、58+56+53、58+56+54+53、59+53、59+54+53、
60+53、60+54+53、60+55+53、60+55+54+53、60+56+53、60+56+54+53、60+57+53、60+57+54+53、60+57+55+53、60+57+55+54+53、60+57+56+53、60+57+56+54+53、60+58+53、60+58+54+53、60+58+55+53、60+58+55+54+53、60+58+56+53、60+58+56+54+53、60+59+53、60+59+54+53、61+60+53、61+60+54+53、61+60+55+53、61+60+55+54+53、61+60+56+53、61+60+56+54+53、61+60+57+53、61+60+57+54+53、61+60+57+55+53、61+60+57+55+54+53、61+60+57+56+53、61+60+57+56+54+53、61+60+58+53、61+60+58+54+53、61+60+58+55+53、61+60+58+55+54+53、61+60+58+56+53、61+60+58+56+54+53、61+60+59+53、61+60+59+54+53、
62+60+53、62+60+54+53、62+60+55+53、62+60+55+54+53、62+60+56+53、62+60+56+54+53、62+60+57+53、62+60+57+54+53、62+60+57+55+53、62+60+57+55+54+53、62+60+57+56+53、62+60+57+56+54+53、62+60+58+53、62+60+58+54+53、62+60+58+55+53、62+60+58+55+54+53、62+60+58+56+53、62+60+58+56+54+53、62+60+59+53、62+60+59+54+53、63+53、64+63+53、65+63+53、65+64+63+53、66+53、66+54+53、66+56+53、66+56+54+53、66+58+53、66+58+54+53、66+58+55+53、66+58+55+54+53、66+58+56+53、66+58+56+54+53、66+59+53、66+59+54+53、66+60+53、66+60+54+53、66+60+55+53、66+60+55+54+53、66+60+56+53、66+60+56+54+53、66+60+57+53、66+60+57+54+53、66+60+57+55+53、66+60+57+55+54+53、66+60+57+56+53、66+60+57+56+54+53、66+60+58+53、66+60+58+54+53、66+60+58+55+53、66+60+58+55+54+53、66+60+58+56+53、66+60+58+56+54+53、66+60+59+53、66+60+59+54+53、66+62+60+53、66+62+60+54+53、66+62+60+55+53、66+62+60+55+54+53、66+62+60+56+53、66+62+60+56+54+53、66+62+60+57+53、66+62+60+57+54+53、66+62+60+57+55+53、66+62+60+57+55+54+53、66+62+60+57+56+53、66+62+60+57+56+54+53、66+62+60+58+53、66+62+60+58+54+53、66+62+60+58+55+53、66+62+60+58+55+54+53、66+62+60+58+56+53、66+62+60+58+56+54+53、66+62+60+59+53、66+62+60+59+54+53、66+63+53、66+65+63+53、66+65+64+63+53、
67+53、67+54+53、67+56+53、67+56+54+53、67+58+53、67+58+54+53、67+58+55+53、67+58+55+54+53、67+58+56+53、67+58+56+54+53、67+59+53、67+59+54+53、67+60+53、67+60+54+53、67+60+55+53、67+60+55+54+53、67+60+56+53、67+60+56
+54+53、67+60+57+53、67+60+57+54+53、67+60+57+55+53、67+60+57+55+54+53、67+60+57+56+53、67+60+57+56+54+53、67+60+58+53、67+60+58+54+53、67+60+58+55+53、67+60+58+55+54+53、67+60+58+56+53、67+60+58+56+54+53、67+60+59+53、67+60+59+54+53、67+62+60+53、67+62+60+54+53、67+62+60+55+53、67+62+60+55+54+53、67+62+60+56+53、67+62+60+56+54+53、67+62+60+57+53、67+62+60+57+54+53、67+62+60+57+55+53、67+62+60+57+55+54+53、67+62+60+57+56+53、67+62+60+57+56+54+53、67+62+60+58+53、67+62+60+58+54+53、67+62+60+58+55+53、67+62+60+58+55+54+53、67+62+60+58+56+53、67+62+60+58+56+54+53、67+62+60+59+53、67+62+60+59+54+53、67+63+53、67+65+63+53及び67+65+64+63+53。
式I−1の化合物は、下記のスキーム1に要約する通りに製造することができる。
lliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861に記載のもの又はWO2010/091824に記載のものと同様の方法により製造することができる。
XがBr又はClである式I−1の化合物は、特に、直接式Iの化合物を得るか(例えば、上記態様1)を参照。)、又は、(塩基の存在下又は非存在下、TBAFとの反応により)XがFである式I−1の化合物を得るために使用することができる。XがFである式I−1の化合物は、特に、式Iの化合物を得るために使用することができる(例えば、上記態様1)を参照。)。
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Ac アセチル
approx. 約
aq. 水溶液
BOP 1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート
DAD ダイオードアレイ検出
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DMAC ジメチルアセタミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
eq. 当量
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
GC ガスクロマトグラフィー
Hept ヘプタン
iPrOH イソプロパノール
iPrOAc 酢酸イソプロピル
IT 内部温度
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MeCN アセトニトリル
MS 質量分析
NMP N−メチル−2−ピロリドン
org. 有機
RT 室温
%a/a 面積比により決定された百分率
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
本明細書で使用する特定の用語の定義:
以下の段落は、本発明の化合物の種々の化学的部分並びに本明細書中で使用する他の特定の用語の定義を与えるものであり、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて一律に適用される:
「アルキル」なる用語は、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「(C1−Cx)アルキル」(xは整数である。)なる用語は、1〜x個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、(C1−C6)アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが挙げられる。
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化した:1H−NMR(400MHz)又は13C−NMR(100MHz)(Bruker;化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。);GC−MS;LC−MS(HP 1100 Binary Pump及びDADを備えたFinnigan Navigator)。
変法I:
5−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジクロロピリミジン(26.7g;88.0mmol)及び2−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)エタノール(20g;91.3mmol;1.04eq.;Kokatla及びLakshman、Org.Lett.(2010)、12、4478−4481に記載の通りに製造。)をトルエン(266mL)中に懸濁した。KOtBu(11.3g、101mmol、1.15eq.)を10−20℃にて少しずつ添加した。得られた混合物(白色の懸濁液からオレンジ色の混合物へ)を20−25℃にて撹拌した。1.5h後、40%クエン酸水溶液(100mL)を、pHが2−3付近になるまで添加した。層を分離した。有機相を水(100mL)で3回洗浄し、濃縮乾固して、粗製の表題化合物をオレンジ色のオイル(46g)として得た。MeOH(65mL)を添加し、黄色の沈殿物が生成した。MeOH(160mL)をさらに添加し、得られた懸濁液を還流下で30minスラリー化した。それを20−25℃に冷却した。それをろ過し、MeOHでリンスし、真空下で乾固して、表題化合物を白色の粉末として得た(36.3g;収率85%)。1H−NMR(CDCl3) δ:8.54(s、1H);8.50(s、2H);7.55−7.51(m、2H);7.22−7.18(m、2H);4.78−4.74(m、2H);4.66−4.64(m、2H)。[M+1]+=485及び487。LC−MS(方法1):tR=1.97min;96.5%a/a。
5−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジクロロピリミジン(100g;329mmol)及び2−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)エタノール(72.1g;329mmol;1eq.;Kokatla及びLakshman、Org.Lett.(
2010)、12、4478−4481に記載の通りに製造。)をトルエン(1L)中に懸濁した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(73.6mL;493mmol;1.5eq.)を20−40℃にて滴下した。得られた混合物を80−85℃にて5h撹拌した。それを20−25℃に冷却した。水(1L)を添加した。層を分離した。有機相をクエン酸の10%水溶液(1L)で洗浄した。層を分離し、水相をトルエン(500mL)で再抽出した。有機抽出物を合わせたものを水で抽出した。トルエンを、真空下、50−55℃にて、iPrOHと交換した。得られた混合物を50−55℃にて2h撹拌した。それを2hに渡って20−25℃に冷却し、ろ過し、iPrOHでリンスして、表題化合物を白色の粉末(136g;収率85%)として得た。
変法I:
実施例1の化合物(20.0g;41.1mmol;1.0eq.)及びフッ化セシウム(7.5g;49.3mmol;1.2eq.)をDMSO(200mL)中に懸濁した。それを4hに渡って70−75℃に加熱した。茶色の反応混合物を20−25℃に冷却した。それをEA(140mL)で希釈し、水(140mL)、10%クエン酸水溶液(140mL)及び塩水(brine)(140mL)で洗浄した。それを濃縮乾固して、表題化合物を粗製の黄色の固体として得た。この物質をiPrOH(40mL)中に懸濁し、10min加熱還流した。THF(5mL)を添加し、得られた混合物を10min加熱還流し、透明な溶液を得た。IT=43℃にてシードしながら、それを放置して20−25℃に冷却した。それをろ過し、iPrOH(5mL)でリンスし、真空下で乾固して、表題の生成物を黄色の固体として得た(17.9g、収率93%)。1H−NMR(CDCl3) δ:8.52(s、2H);8.47(d、J=1.9Hz、1H);7.55−7.51(m、2H);7.36−7.33(m、2H);4.84−4.82(m、2H)、4.72−4.70(m、2H)。[M+1]+=471及び473。LC−MS(方法1):tR=1.92min;100%a/a。
実施例1の化合物(5.0g;10.3mmol;1.0eq.)及びTBAF.3H2O(5.4g;17.0mmol;1.7eq.)をDMSO(50mL)中に懸濁した。混合物を20−25℃にて6h撹拌した。EA(50mL)、次いでCaCl2の飽和水溶液(10mL)を添加した。層を分離し、有機相を塩水で3回(各回50mL)、次いで水で1回(25mL)洗浄した。有機相を減圧下で濃縮乾固した。残渣をiPrOH(10mL)及びTHF(1.25mL)から再結晶化して、表題の生成物を白色の粉末として得た(3.2g、収率66%)。
反応器に、実施例1の化合物(600g;1.23mol;1.0eq.)、フッ化セシウム(562g;3.69mol;3.0eq.)、DMSO(3L)及びトルエン(1.2L)を入れた。トルエンを溜去し、残った混合物を70℃にて2h撹拌した。RTに冷却した後、EA(2.4L)及び水(2.4L)を添加した。層を分離し、有機層を、順次、7.5%w/vのCaCl2溶液(2.4L)、塩水(2.4L)及び水(3L)で洗浄した。溶媒をiPrOH(2.4L)に交換し、THF(150mL)を添加し、スラリーを加熱還流した。得られた溶液をゆっくりと室温に冷却した。ろ過、iPrOH
(0.6L)による洗浄及び乾燥により、表題化合物を灰白色の固体として得た(526g、収率91%)。LC−MS(方法3):tR=5.27min;純度99.3%。
変法I:
実施例1の化合物(25g;51.4mmol)、スルファミド(5.4g;56.5mmol;1.1eq.)、TBAF.3H2O(48.6g、154mmol、3eq.)及び炭酸カリウム(21.3g、154mmol、3eq.)を、20−25℃にてDMSO(250mL)中に懸濁した。混合物を70−75℃に1h加熱した。この点でLC−MSは完全な変換を示した。反応混合物を10−15℃に冷却した。水(200mL)及びDCM(350mL)を添加した(注意:発熱)。層を分離し、有機相を水(200mL)で2回洗浄した。それを20%クエン酸水溶液(200mL)及び水(200mL;pH3−4付近)で洗浄した。有機相を濃縮乾固して、粗製の表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。この物質を、DCMを用いてIsolute(30g)上に吸着させた。この残渣を、EAを溶媒(600mL)として用いて、シリカゲル(300g)上で精製して、白色のフォーム(26g)を得た。後者をEA(50mL)中に溶解し、加熱還流した。自発的な結晶化が観察された。それを10min加熱還流した。EA(50mL)をさらに添加した。それを20−25℃に冷却し、ろ過し、EAでリンスし、真空下で乾固して、表題化合物を白色の粉末として得た(12.6g;収率45%)。
実施例1の化合物(10g;20.6mmol)、スルファミド(2.2g;56.5mmol;1.1eq.)、TBAF.3H2O(16.2g、51.4mmol、2.5eq.)及び炭酸カリウム(7.1g;51.4mmol;2.5eq.)を20−25℃にてDMSO(50mL)中に懸濁した。混合物を70−75℃に1h加熱した。この点でLC−MSは完全な変換を示した。反応混合物を10−15℃に冷却した。水(100mL)及びDCM(100mL)を添加した(注意:発熱)。層を分離し、有機相を、塩水(pH=11に;100mL)で、40% aq.クエン酸(pH=3に;100mL)で、塩水(100mL)で2回、そして最後に水(50mL)で洗浄した。混合物を約50mLの残渣体積まで濃縮した。それを20−25℃にてシードした。結晶化が20−25℃にてゆっくりと起こった。それを4℃に冷却し、1h撹拌した。それをろ過し、冷DCM(10mL)で洗浄し、真空下で乾固して、表題化合物を白色の固体として得た(7.1g、収率63%)。
実施例1の化合物(100g;206mmol)、スルファミド(21.7g;226mmol;1.1eq.)、TBAF.3H2O(162g;514mmol;2.5eq.)及び炭酸カリウム(71g;514mmol;2.5eq.)を20−25℃にてDMSO(500mL)中に懸濁した。混合物を70−75℃に2h加熱した。この点でLC−MSは完全な変換を示した。反応混合物を10−15℃に冷却した。水(1L)及びEA(1L)を添加した(注意:発熱)。層を分離し、有機相を塩水(1L)で洗浄した。それを、飽和CaCl2溶液(1L)、次いで40% aq.クエン酸(1L)、塩水(1L)で3回、そして最後に水(0.5L)で洗浄した。混合物をRTにてシードし、
15hに渡って0℃に冷却した。それをろ過し、冷EA(100mL)で洗浄し、真空下で乾固して、表題化合物を白色の固体(52g;収率46%)として得た。
実施例2の化合物(2g;4.25mmol)、スルファミド(0.45g;4.68mmol;1.1eq.)及び炭酸カリウム(1.5g;10.6mmol;2.5eq.)をDMSO(10mL)中に懸濁した。それを70℃に15h加熱した。混合物を20−25℃に冷却した。40%クエン酸水溶液、次いでDCM(20mL)を滴下した。層を分離し、有機相を塩水(20mL)及び水(10mL)で洗浄した。有機層を合わせたものを約20mLの残渣体積にまで減圧下で濃縮した。それを0−5℃に冷却し、冷DCM(5mL)で洗浄し、ろ過し、減圧下で乾燥して(40℃、10mbar)、表題化合物を白色の固体として得た(1.51g、収率65%)。
実施例2の化合物(2g;4.25mmol)、スルファミド(0.58g;6.0mmol;1.4eq.)、フッ化セシウム(1.6g;10.4mmol;1.5eq.)及び炭酸カリウム(1.8g;12.7mmol;3eq.)を20−25℃にてDMSO(10mL)中に懸濁した。混合物を70−75℃に15h加熱した。この点でLC−MS(方法1)は完全な変換を示した。反応混合物を10−15℃に冷却し、DCM(20mL)及び30%クエン酸水溶液(20mL)を添加した。層を分離し、有機相を30% aq.クエン酸で2回洗浄した後、濃縮乾固した。残渣をDCM(10mL)中に取り、30minスラリー化し、ろ過して、表題化合物を白色の固体として得た(400mg;収率17%)。
実施例2の化合物(100g;0.213mol;1.0eq.)、スルファミド(40.9g;0.425mol;2.0eq.)、K2CO3(147g)及びDMSO(500mL)の混合物を70℃に3h加熱した。RTに冷却した後、混合物をろ過し、フィルターケークをEA/iPrOAc 1:1(300mL)で洗浄した。溶液を木炭で処理し、EA/iPrOAc 1:1(300mL)でリンスし、次いで1M NaOAc水溶液(500mL)を添加した。水相をEtOAc/iPrOAc 1:1(500mL)で洗浄した。1M H2SO4(200mL)をゆっくりと添加することにより、粗生成物が結晶化し、それを水で2回(2x1L)洗浄した。粗製物質を水(1L)中でRTにて3hスラリー化した。ろ過し、水(1L)で洗浄した後、上記物質を乾燥して、表題化合物を灰白色の固体として得た(75g、収率65%)。
LC−MS(方法3):tR=3.77min;純度99.5%。
実施例1の化合物(10.00g;20.6mmol;1.0eq.)、フッ化セシウム(9.378g;61.7mmol;3.0eq.)及びDMSO(25mL)の混合物を70℃に2.5h加熱した。炭酸カリウム(14.2g;103mmol;5.0eq.)及びスルファミド(3.95g;41.1mmol;2.0eq.)を添加し、加熱をさらに3h続けた。RTに冷却した後、混合物をろ過し、フィルターケークをEA/iPrOAc 1:1(50mL)で洗浄した。ろ液を合わせたものを1M H2SO4(10mL)で酸性化して、曇った溶液を得た。水(50mL)の添加により、懸濁液が生成した。固形物をろ過し、水で2回(2x100mL)洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色の粉末として得た(8.6g;収率77%)。
変法I:
実施例1の化合物(10g;20.6mmol)、プロピルスルファミド(3.1g;22.6mmol;1.1eq.;Bolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861に記載の通りに製造。)、TBAF.3H2O(19.5g;61.7mmol;3eq.)及び炭酸カリウム(8.5g;61.7mmol;3eq.)をDMSO(100mL)中に懸濁した。混合物を100℃に1h加熱し、次いで20−25℃に冷却した。水(100mL)及びDCM(100mL)を添加した。有機層を、水で3回(各回100mL)、20% aq.クエン酸(100mL)及び水(100mL)で洗浄した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をEA(15mL)中に懸濁し、加熱還流した。Hept(30mL)を添加した。混合物を放置して20−25℃に冷却した。沈殿物をろ過し、Hept(10mL)でリンスした。このようにして集めたベージュ色の固体(11.0g)をEA(30mL)及びHept(25mL)から再結晶化して、表題化合物を白色の固体として得た(6.4g;収率53%)。
実施例2の化合物(2g;4.25mmol)、プロピルスルファミド(735mg;5.32mmol;1.2eq.;Bolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861に記載の通りに製造。)、フッ化セシウム(2.0g;12.8mmol;3eq.)及び炭酸カリウム(1.7g;12.8mmol;3eq.)を20−25℃にてDMSO(20mL)中に懸濁した。混合物を70−75℃に15h加熱した。水(20mL)及びDCM(20mL)を添加した。層を分離し、有機相を30% aq.クエン酸(20mL)で洗浄した後、濃縮乾固した。残渣をトルエンから再結晶化して、表題化合物を白色の粉末として得た(600mg;収率24%)。
実施例2の化合物(14g;28.7mmol)、ベンジルスルファミドカリウム塩(7.09g;31.6mmol;1.1eq.;Bolliら、J.Med.Chem.(2012)、55、7849−7861に記載の通りに製造。)、TBAF.3H2O(27.2g;86.2mmol;3eq.)及び炭酸カリウム(15.9g;115mmol;4eq.)を20−25℃にてDMSO(140mL)中に懸濁した。混合物を100−105℃に1h加熱した。この点でLC−MS(方法1)は完全な変換を示した。反応混合物を10−15℃に冷却した。水(140mL)及びDCM(140mL)を添加した。層を分離し、有機層を、水(140mL)で2回、10% aq.クエン酸(140mL)及び水(140mL)で洗浄した。それを減圧下で濃縮した。油性残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:Hept/EA)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た(4.75g、収率26%)。
Claims (9)
- 前記塩基が、NaOH、KOH、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、トリエチルアミン、カリウム tert−ブトキシド、Na2CO3、K2CO3及びCs2CO3からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基がK2CO3である、請求項2に記載の方法。
- 極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物がジメチルスルフォキシドを含む、請求項1〜3の1項に記載の方法。
- ジメチルスルフォキシドを溶媒として用いて行われる、請求項4の方法。
- Xが塩素であり、式I−1の化合物の式I−2の化合物との反応が、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム水和物の存在下にて、ジメチルスルフォキシドを溶媒として用いて行われる、請求項1〜5の1項に記載の方法。
- 式Iの化合物の製造方法又はその塩の製造方法であって、
下記の工程を有する、方法:
a) 式I−1Clの化合物
b) 工程a)で得られた式I−1Fの化合物を、式I−2の化合物
- 工程a)が、式I−1Clの化合物をフッ化セシウムと反応させることにより行われる、請求項8の方法。
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