EA032460B1

EA032460B1 - Способ получения сульфамидных производных пиримидина

Info

Publication number: EA032460B1
Application number: EA201790343A
Authority: EA
Inventors: Штефан Абеле; Жак-Алексис Фюнель; Иван Шиндельхольц
Original assignee: Актелион Фармасьютиклз Лтд
Priority date: 2014-02-14
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2019-05-31
Also published as: TW201613877A; NZ724273A; CA2937277C; MX2016010486A; MX368014B; KR102406358B1; JP6421209B2; SA516371640B1; CY1123319T1; KR20160122213A; PL3105220T3; WO2015121397A1; PT3105220T; AU2017202446B2; EP3214082B1; AU2017202446A1; KR102261695B1; BR112016018581A2; SG11201606667VA; CL2017000505A1

Abstract

Изобретение относится к вариантам способа получения соединения формулы Iв которой R означает н-пропил, или его соли, включая взаимодействие соединения формулы I-1в которой X означает бром, хлор или фтор, с соединением формулы I-2в которой R означает н-пропил, или солью указанного соединения формулы I-2, причем данную реакцию осуществляют в присутствии основания в полярном апротонном органическом растворителе или полярной смеси апротонных органических растворителей, и если X означает бром или хлор, в присутствии гидрата фторида тетра-н-бутиламмония или фторида цезия. Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы I-1 в способе получения соединения формулы I.

Description

Изобретение относится к вариантам способа получения соединения формулы I

032460 В1

032460 Β1

I в которой К означает н-пропил, или его соли, включая взаимодействие соединения формулы 1-1

в которой X означает бром, хлор или фтор, с соединением формулы 1-2

1-2 в которой К означает н-пропил, или солью указанного соединения формулы 1-2, причем данную реакцию осуществляют в присутствии основания в полярном апротонном органическом растворителе или полярной смеси апротонных органических растворителей, и если X означает бром или хлор, в присутствии гидрата фторида тетра-н-бутиламмония или фторида цезия. Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы Σ-1 в способе получения соединения формулы I.

032460 Β1

Настоящее изобретение относится к вариантам способа получения сульфамидных производных пиримидина формулы I

I в которой К представляет собой н-пропил, или его соли.

Соединения формулы I являются антагонистами эндотелиновых рецепторов, которые впервые были раскрыты в заявке ^О 02/053557. Среди этих соединений мацитентан (соединение формулы I, в которой К означает н-пропил, химические названия Н-[5-(4-бромфенил)-6-[2-[(5-бром-2пиримидинил)окси]этокси]-4-пиримидинил]-№-пропилсульфамид или диамид Н-[5-(4-бромфенил)-6-{2[(5-бромпиримидин-2-ил)окси]этокси}пиримидин-4-ил]-№-пропилсерной кислоты) является антагонистом эндотелиновых рецепторов, который, в частности, одобрен Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам и Европейской комиссией для лечения легочной артериальной гипертензии. Последняя стадия одного из возможных путей получения, описанная в ^О 02/053557, именуемая Возможность А и Возможность В, может быть резюмирована, как показано на схеме А1 ниже.

Схема А1

На схеме А1 О¹ представляет собой реакционноспособный остаток, и предпочтительно атом хлора.

К тому же получение мацитентана в соответствии с Возможностью В из ^О 02/053557 было описано в ВоШ е1 а1., I. Мей. Сйеш. (2012), 55, 7849-7861.

Таким образом,

КО1Ви добавляли к раствору большого избытка этиленгликоля в диметоксиэтане и к нему добавляли соединение формулы 1_Ь в которой О¹ означает С1 (см. схему А1 выше), после нагревания при 100°С в течение 70 ч обработки, включающей в себя экстракцию и очищение колоночной хроматографией, получали соединение формулы Ι₂ с выходом 86%;

соединение формулы Ι₂ добавляли к суспензии НаН в ТГФ, смесь перемешивали и разбавляли с ДМФА до добавления 5-бром-2-хлорпиримидина, после нагревания при 60°С и обработки, включающей в себя стадии экстракции и кристаллизации, получали мацитентан с выходом 88%.

- 1 032460

Тем не менее, способ получения мацитентана, описанный выше, не пригоден для получения мацитентана с достаточной чистотой, если только для удаления примесей из соединения формулы 1₂, включая этиленгликоль, не предпринять множество стадий очистки до того, как осуществлять стадию, соответствующую Возможности В из АО 02/053557. В этом отношении следует упомянуть, что этиленгликоль в действительности является вредным и его довольно трудно удалить дистилляцией вследствие высокой точки кипения.

Кроме того, соединение формулы I, в которой К означает Н, было раскрыто в АО 2009/024906. Последние стадии возможных способов получения, описанные в АО 2009/024906, могут быть объединены, как показано в схеме А2, в дальнейшем.

I (К = Н)

Схема А2

В схеме А2, О₂ представляет собой реакционноспособную группу, такую как атом галогена (предпочтительно атом хлора) и РО представляет собой защитную группу, такую как бензильная группа или 4-метокси- или 2,4-диметоксибензильная группа.

Согласно способу, описанному в АО 2009/024906 (см. схему А2), соединение формулы 1₀ может вступать в реакцию с этиленгликолем в присутствии основания, в присутствии или при отсутствии дополнительного растворителя и предпочтительно при повышенных температурах. Полученное промежуточное соединение может вступать в реакцию с 5-бром-2-хлорпиримидином или эквивалентной реакционноспособной единицей в присутствии сильного основания в растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, диоксан и т.д., или их смесях. Затем защитную группу РО можно удалить при помощи стандартных способов, чтобы получить соединение формулы I в которой К означает Н.

Способ получения, раскрытый в АО 2009/024906, который также можно попробовать с РО=Ттос или РО=Вос, также обладает недостатком, заключающимся в применении этиленгликоля в одной из его последних стадий.

Наряду с тем, что способы получения с применением этиленгликоля в одной из конечных стадий обладают известными недостатками, тем не менее, специалисту в данной области техники не будет известен любой действительно альтернативный способ, предлагающий приемлемый ожидаемый результат. В частности, специалист в данной области техники будет предполагать, что реакция, представленная на схеме 0 ниже, в которой X представляет собой атом галогена, такой как фтор, бром или хлор, и К представляет собой водород или алкил, скорее всего не будет протекать, потому что пиримидиновая кольцевая система соединения формулы 1-1 дезактивирована электронными воздействиями, делая, таким образом, нуклеофильное ароматическое замещение маловероятным.

- 2 032460

Ό'

1-1

Схема 0

В этом отношении можно сослаться, например, на руководство Магсй’з Адуапсед Огдашс Сйет1з1гу (см. раздел Кеасйуйу главы Аготайс ΛυΒ^ΙίΙυΙίοη, \ис1еор111Нс апд Огдапоте1а1йс в Магсй’з Адуапсед Огдашс СКепчзПу, Кеасйопз, Месйашзтз апд 81гис1игез, шестое издание (2007), 864-867). Таким образом, специалисту в данной области техники известно, что соединение формулы 1-1 деактивируется в отношении нуклеофильного ароматического замещения благодаря его алкокси боковой цепи. Кроме этого, специалисту в данной области техники в то же самое время также известно, что сульфамид или нпропиламиносульфонамид являются бедными нуклеофилами (мозомерный эффект приводит к делокализации \-неподеленной пары с серой).

В соответствии с ожидаемой неудачей осуществления реакции нуклеофильного ароматического замещения изобретатели смогли, таким образом, экспериментально обнаружить, что реакция соединения формулы 1-1, в которой X означает хлор со стандартными фторирующими средствами, такими как КВ или \аВ, не обеспечивала фторированное промежуточное соединение с достаточной чистотой и выходом. Кроме того, было также исследовано, что реакция соединения формулы 1-1, в которой X означает хлор, с сульфамидом не происходила при 70°С в ДМСО. Эти полученные данные подтверждают факт того, что соединение формулы 1-1 не пригодно для нуклеофильного замещения, в особенности если нуклеофил, который собираются использовать в нуклеофильном ароматическом замещении, представляет собой бедный нуклеофил, такой как сульфамид.

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что все же был возможен альтернативный способ получения соединений формулы I, в котором сульфамидная функция будет введена в последней стадии нуклеофильным замещением на пиримидиновом ядре. Тем не менее, введение сульфамидной функции вследствие нуклеофильного замещения на пиримидиновом ядре удовлетворительным образом возможно только при применении определенных условий реакции, обнаруженных изобретателями и описанных в дальнейшем.

Таким образом, указан альтернативный способ, требуемый получения фторированного промежуточного соединения с высокой чистотой, которой можно достичь надлежащим образом только используя фторирующее средство гидрат фторида тетра-н-бутиламмония или фторид цезия.

Существенное преимущество этого альтернативного способа состоит в том, что в последней стадии в нем допускается применение производного пиримидина, уже имеющего функционализированную боковую цепь в положении 6 (т.е. боковую цепь 2-(5-бром-пиримидин-2-илокси)-этокси), что позволяет избежать применения избытка этиленгликоля (требуемого в определенное время для получения боковой цепи 2-(5-бром-пиримидин-2-илокси)этокси, см., например, АО 02/053557 или ВоШ е! а1., I. Мед. СКет. (2012), 55, 7849-7861) в последней стадии способа получения. Кроме того, в этом способе допускается применение одного промежуточного соединения для получения за одну стадию любого соединения формулы I, в которой К представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил или бензил.

В дальнейшем представлены различные варианты осуществления изобретения.

1) В первую очередь изобретение относится к способу получения соединения формулы I

Вг

- 3 032460

в которой X означает бром, хлор или фтор (и в особенности хлор или фтор), с соединением формулы 1-2

в которой К означает н-пропил, или солью указанного соединения формулы 1-2, причем реакцию осуществляют в присутствии основания в полярном апротонном органическом растворителе или полярной смеси апротонных органических растворителей, и если X означает бром или хлор, в присутствии гидрата фторида тетра-н-бутиламмония или фторида цезия.

2) Предпочтительно основание, используемое в способе в соответствии с вариантом осуществления 1), будет выбрано из группы, которая включает ХаОН, КОН, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, триэтиламин, трет-бутилат калия, Ха₂СО₃, К₂СО₃ и Сз₂СО₃, а именно из группы, которая включает ХаОН, КОН, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, триэтиламин, трет-бутилат калия, Ха₂СО₃ и К₂СО₃.

3) В особенности основание, используемое в способе в соответствии с вариантом осуществления 1), будет представлять собой К2СО3.

4) Предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в способе согласно одному из вариантов осуществления от 1) до 3) следует осуществлять при температуре от 20 до 140°С.

5) Более предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в способе согласно одному из вариантов осуществления от 1) до 3) следует осуществлять при температуре от 60 до 80°С.

6) Также предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в способе согласно одному из вариантов осуществления от 1) до 5) будет таким, что от 0,9 до 4 эквивалентов (и в особенности от 0.9 до 1.5 эквивалентов) соединения формулы 1-2 используют на эквивалент соединения формулы 1-1.

7) Более предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в способе согласно одному из вариантов осуществления от 1) до 5) будет таким, что от 1 до 3 эквивалентов (например, от 1 до 1.5 эквивалентов, а именно от 1 до 1.2 эквивалентов) соединения формулы 1-2 используют на эквивалент соединения формулы 1-1.

8) Кроме того, взаимодействие соединения формулы 1-1, в которой X означает хлор, с соединением формулы 1-2 в способе согласно одному из вариантов осуществления от 1) до 7) предпочтительно будет таким, что от 1.1 до 10 эквивалентов гидрата фторида тетра-н-бутиламмония или фторида цезия используют на эквивалент соединения формулы 1-1.

9) В особенности взаимодействие соединения формулы 1-1, в которой X означает хлор с соединением формулы 1-2, в способе согласно одному из вариантов осуществления от 1) до 7) будет таким, что от 2 до 4 эквивалентов гидрата фторида тетра-н-бутиламмония или фторид цезия используют на эквивалент соединения формулы 1-1.

10) Также предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в способе согласно одному из вариантов осуществления от 1) до 9) будет таким, что от 1.5 до 10 эквивалентов (а именно от 1.5 до 5 эквивалентов) основания используют на эквивалент соединения формулы I1.

11) Более предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в способе согласно одному из вариантов осуществления от 1) до 9) будет таким, что от 2 до 7 эквивалентов (а именно от 2 до 4 эквивалентов) К₂СО₃ используют на эквивалент соединения формулы 1-1.

12) В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в способе согласно одному из вариантов осуществления от 1) до 11) будет таким, что полярный апротонный органический растворитель или полярную смесь апротонных органических растворителей выбирают из группы, которая включает МеСХ, хлорбензол, 1РгОАс, ТГФ, ХМР, диоксан, ОМАС, ΏΜΕ, ДМФА, ДМСО, сульфолан и смесь из двух растворителей, причем первый из этих двух растворителей выбирают из группы, которая включает

- 4 032460 толуол и ДХМ, и второй из этих двух растворителей выбирают из группы, которая включает МеСХ. хлорбензол, 1РгОЛе, ТГФ. ХМР. диоксан. ЭМЛС, ΌΜΕ. ДМФА. ДМСО. сульфолан и смесь толуола. ДХМ. и третий растворитель выбирают из группы. которая включает МеСХ. хлорбензол. 1РгОЛе. ТГФ. ХМР. диоксан. ЭМЛС. ЭМЕ. ДМФА. ДМСО и сульфолан.

13) Предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в способе в соответствии с вариантом осуществления 12) будет таким. что полярный апротонный органический растворитель или полярная смесь апротонных органических растворителей содержит диметилсульфоксид.

14) Более предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в способе в соответствии с вариантом осуществления 12) следует осуществлять с применением диметилсульфоксида в качестве растворителя.

15) Предпочтительно. если соединение формулы 1-1 является таким. что X означает бром или хлор. способ вариантов осуществления с 1) по 14) следует осуществлять в присутствии гидрата фторида тетран-бутиламмония.

16) В другом предпочтительном варианте осуществления способ вариантов осуществления с 1) по 15) будет таким. что X означает хлор. и взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 осуществляют в присутствии гидрата фторида тетра-н-бутиламмония и используя диметилсульфоксид в качестве растворителя.

17) Альтернативно если соединение формулы 1-1 является таким. что X означает бром или хлор. способ вариантов осуществления с 1) по 14) предпочтительно следует осуществлять в присутствии фторида цезия.

18) Предпочтительно способ варианта осуществления 16) будет таким. что от 1.1 до 4 эквивалентов (а именно от 1.1 до 1.5 эквивалентов или от 1.1 до 1.3 эквивалентов) фторида цезия используют на эквивалент соединения формулы 1-1.

19) В особенности способ варианта осуществления 16) будет таким. что от 2.5 до 3.5 эквивалентов фторида цезия используют на эквивалент соединения формулы 1-1.

22) Предпочтительно в способе в соответствии с вариантом осуществления 21) соединение формулы I или его соль будет таким. что К означает н-пропил.

в которой X означает бром. хлор или фтор. и его соли в способе получения соединения формулы I. как определено в варианте осуществления 1). или его соли.

28) В соответствии с одним вариантом варианта осуществления 27) соединение формулы 1-1 или его соль в применении варианта осуществления 27) будет таким. что X означает хлор.

29) В соответствии с другим вариантом варианта осуществления 27). соединение формулы 1-1 или его соль в применении варианта осуществления 27) будет таким. что X означает фтор.

35) Предпочтительно применение в соответствии с вариантом осуществления 26) будет включать в себя взаимодействие соединения формулы 1-1 или его соли с гидратом фторида тетра-н-бутиламмония.

36) В соответствии с одним вариантом применения в соответствии с вариантом осуществления 35) взаимодействие соединения формулы 1-1 в соответствии с вариантом осуществления 26) или его соли с гидратом фторида тетра-н-бутиламмония следует осуществлять в присутствии основания.

37) Предпочтительно применение в соответствии с вариантом осуществления 36) будет таким. что основание выбирают из группы. которая включает ХаОН. КОН. 1.8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. триэтиламин. трет-бутилат калия. Ха₂СО₃. К₂СО₃ и Сз₂СО₃ (и в особенности так. что основание выбирают из группы. которая включает ХаОН. КОН. 1.8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. триэтиламин. трет-бутилат калия. Ха₂СО₃ и К₂СО₃).

38) Более предпочтительно применение в соответствии с вариантом осуществления 36) будет таким. что основание представляет собой К₂СО₃.

39) В соответствии с другим вариантом применения в соответствии с вариантом осуществления 35) взаимодействие соединения формулы 1-1 в соответствии с вариантом осуществления 26) или его соли с гидратом фторида тетра-н-бутиламмония следует осуществлять при отсутствии основания.

40) Кроме того. изобретение относится к применению. как определено в одном из вариантов осуществления с 35) по 39). причем полученное таким образом соединение формулы 1-1 затем применяют для получения соединения формулы I как определено в варианте осуществления 1).

- 5 032460

41) Предпочтительно применение варианта осуществления 40) будет таким, что получение соединения формулы I, как определено в варианте осуществления 1), следует осуществлять путем взаимодействия полученного таким образом соединения формулы 1-1 или его соли с соединением формулы 1-2, как определено в варианте осуществления 2), или его соли в присутствии основания в полярном апротонном органическом растворителе или полярной смеси апротонных органических растворителей.

42) Предпочтительно основание, используемое в способе в соответствии с вариантом осуществления 41), будет выбрано из группы, которая включает ΝαΟΗ, КОН, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, триэтиламин, трет-бутилат калия, С§₂СО₃, №ьС.’О₃ и К₂СО₃.

43) В особенности основание, используемое в способе в соответствии с вариантом осуществления 41), будет представлять собой К₂СО₃.

44) В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления применения вариантов осуществления с 41) по 43) взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 будет таким, что полярный апротонный органический растворитель или полярную смесь апротонных органических растворителей выбирают из группы, которая включает МеСН хлорбензол, 1РгОЛс, ТГФ, ΝΜΡ, диоксан, ΌΜΑΟ ΌΜΕ, ДМФА, ДМСО, сульфолан и смесь из двух растворителей, причем первый из этих двух растворителей выбирают из группы, которая включает толуол и ДХМ, и второй из этих двух растворителей выбирают из группы, которая включает МеСН хлорбензол, гРгОАс, ТГФ, ΝΜΡ, диоксан, ΌΜΑί, ΌΜΕ, ДМФА, ДМСО, сульфолан и смесь толуола, ДХМ, и третий растворитель выбирают из группы, которая включает ΜеСN, хлорбензол, гРгОАс, ТГФ, ΝΜΡ, диоксан, ΌΜΑΟ ΌΜΕ, ДМФА, ДМСО и сульфолан.

45) Предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в применении в соответствии с вариантом осуществления 44) будет таким, что полярный апротонный органический растворитель или полярная смесь апротонных органических растворителей содержит диметилсульфоксид.

46) Более предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в применении в соответствии с вариантом осуществления 44) следует осуществлять, используя диметилсульфоксид в качестве растворителя.

47) В качестве альтернативного предпочтительного варианта осуществления применение в соответствии с вариантом осуществления 34) будет таким, что способ получения соединения формулы 1-1, как определено в варианте осуществления 26), будет включать в себя взаимодействие соединения формулы 1-1 или его соли с фторидом цезия в присутствии основания.

48) Предпочтительно применение в соответствии с вариантом осуществления 47) будет таким, что основание выбирают из группы, которая включает №ОН, КОН, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, триэтиламин, трет-бутилат калия, На₂СО₃, К₂СО₃ и С§₂СО₃.

49) Более предпочтительно применение в соответствии с вариантом осуществления 47) будет таким, что основание представляет собой К2СО3.

50) В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления применения вариантов осуществления с 47) по 49) взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 будет таким, что полярный апротонный органический растворитель или полярную смесь апротонных органических растворителей выбирают из группы, которая включает ΜеСN, хлорбензол, 1РгОАс, ТГФ, ΝΜΡ, диоксан, ΌΜΑ^ ΌΜΕ, ДМФА, ДМСО, сульфолан и смесь из двух растворителей, причем первый из этих двух растворителей выбирают из группы, которая включает толуол и ДХМ, и второй из этих двух растворителей выбирают из группы, которая включает ΜеСN, хлорбензол, гРгОАс, ТГФ, NΜΡ, диоксан, ΌΜΑΟ ΌΜΕ, ДМФА, ДМСО, сульфолан и смесь толуола, ДХМ, и третий растворитель выбирают из группы, которая включает ΜеСN, хлорбензол, ίΓιΌΑ^ ТГФ, NΜΡ, диоксан, ΌΜΑΟ ΌΜΕ, ДМФА, ДМСО и сульфолан.

51) Предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в применении в соответствии с вариантом осуществления 50) будет таким, что полярный апротонный органический растворитель или полярная смесь апротонных органических растворителей содержит диметилсульфоксид.

52) Более предпочтительно взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 в применении в соответствии с вариантом осуществления 50) следует осуществлять, используя диметилсульфоксид в качестве растворителя.

53) Помимо этого настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

- 6 032460

в которой К означает н-пропил или его соли, включающему следующие стадии: а) взаимодействие соединения формулы Т-1с1

1-1С1 или его соли с гидратом фторида тетра-н-бутиламмония или фторидом цезия в присутствии основания в полярном апротонном органическом растворителе или полярной смеси апротонных органических растворителей, чтобы получить соединение формулы 1-1_Р

1-1р

б) взаимодействие соединения формулы 1-1_Р, полученного в стадии а), с соединением формулы 1-2

в которой К означает н-пропил, или его солью в полярном апротонном органическом растворителе или полярной смеси апротонных органических растворителей с получением соединения формулы I или его соли.

54) Предпочтительно стадию а) способа получения варианта осуществления 53) следует осуществлять путем реакции соединения формулы 1-1_с1 с фторидом цезия.

55) Предпочтительно основание, используемое в стадии а) способа получения варианта осуществления 53) или 54), будет выбрано из группы, которая включает \аОН, КОН, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, триэтиламин, трет-бутилат калия, \а₂СО₃, К₂СО₃ и Сз₂СО₃.

56) Более предпочтительно основание, используемое в стадии а) способа получения варианта осуществления 53) или 54), будет представлять собой К₂СО₃.

57) Предпочтительно основание, используемое в стадии б) способа получения одного из вариантов осуществления с 53) по 56), будет выбрано из группы, которая включает \аОН, КОН, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, триэтиламин, трет-бутилат калия, \а₂СО₃, К₂СО₃ и Сз₂СО₃.

58) Более предпочтительно основание, используемое в стадии б) способа получения одного из вариантов осуществления с 53) по 56), будет представлять собой К₂СО₃.

59) В особенности К₂СО₃ будет использоваться в качестве основания в обеих стадиях а) и б) способа получения варианта осуществления 53) или 54).

60) В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления способа согласно одному из вариантов осуществления с 53) по 59) каждый из полярных апротонных органических растворителей или полярная смесь апротонных органических растворителей, используемых в стадии а) и стадии б), незави

- 7 032460 симо будут выбраны из группы, которая включает МеС\. хлорбензол, ϊΡγΘΆο, ТГФ, ΝΜΡ, диоксан, ΏΜΆϋ, ΏΜΕ, ДМФА, ДМСО, сульфолан и смесь из двух растворителей, причем первый из этих двух растворителей выбирают из группы, которая включает толуол и ДХМ, и второй из этих двух растворителей выбирают из группы, которая включает МеСН хлорбензол, 1РгОАе, ТГФ, ΝΜΡ, диоксан, ОМАС, ΏΜΕ, ДМФА, ДМСО, сульфолан и смесь толуола, ДХМ, и третий растворитель выбирают из группы, которая включает ΜеСN, хлорбензол, 1РгОАе, ТГФ, ΝΜΡ, диоксан, ΏΜΑ^ ΏΜΕ, ДМФА, ДМСО и сульфолан.

61) Предпочтительно способ в соответствии с вариантом осуществления 60) будет таким, что каждый из полярных апротонных органических растворителей или полярных смесей апротонных органических растворителей, используемых в стадии а) и стадии б), будет содержать диметилсульфоксид.

62) Более предпочтительно стадию а) и стадию б) способа в соответствии с вариантом осуществления 60) будут осуществлять, используя диметилсульфоксид в качестве растворителя.

63) В особенности способ в соответствии с вариантом осуществления 53) будет таким, что стадию а) способа получения следует осуществлять путем реакции соединения формулы 1-1_С с фторидом цезия, диметилсульфоксид будет использован в качестве растворителя в обеих стадиях а) и б).

64) Предпочтительно в каждой из стадий а) и б) способа получения варианта осуществления 63) основание независимо будет выбрано из группы, которая включает \аО11, КОН, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, триэтиламин, трет-бутилат калия, На₂СО₃, К₂СО₃ и С§₂СО₃.

65) Более предпочтительно основание будет представлять собой С§₂СО₃ в стадии а) способа получения варианта осуществления 63) или 64).

Таким образом, настоящее изобретение в особенности относится к способам получения, к применению, как определено в одном из вариантов осуществления 1), 27) и 53), или к этим способам получения и к применению, далее ограниченным при рассмотрении их соответствующих зависимостей характеристиками любого одного из вариантов осуществления от 2) до 22), от 28) до 29), от 35) до 39) и от 54) до 65).

Способы получения исходного соединения, т.е. соединения формул 1-1 и 1-2, как определено в варианте осуществления 1), в дальнейшем описаны в разделе получение исходных веществ, тогда как способы получения соединения формулы I из соединения формулы 1-1 и соединения формулы 1-2, как определено в варианте осуществления 1), в дальнейшем описаны в разделе Применения соединений формулы 1-1.

Получение исходных веществ

Соединение формулы 1-1 может быть получено, как представлено на схеме 1 ниже.

/ОН

1-1 (X = Вг, С1)

Схема 1

5-бром-2-хлорпиримидин (соединение 1_А) может вступать в реакцию (схема 1) с этиленгликолем в

- 8 032460 присутствии основания (например, (БиОК или ΌΒϋ), с получением 2-((5-бромпиримидин-2ил)окси)этанола (соединение Ι_Β). Другой способ получения соединения Ι_Β будет заключаться в осуществлении реакции 5-бром-2-хлорпиримидина с 2-(трет-бутокси)этанолом в присутствии основания, такого как (БиОК, и затем следует удаление защитной группы трет-бутил, или используя конц. водн. НС1, или используя муравьиную кислоту с последующим водн. МаОН. Еще один другой способ получения соединения Ι_Β можно осуществлять так, как описано в Кока!1а апй БакзИтап, Огд. Бей. (2010), 12, 4478-4481. Соединение Ι_Β затем может вступать в реакцию в полярном апротонном растворителе в присутствии основания с 5-(4-бромфенил)-4,6-дихлорпиримидином или 5-(4-бромфенил)-4,6-дибромпиримидином (соединение формулы 1_С, в которой X означает Βγ или С1), таким образом обеспечивая соединение формулы Ι-1, в которой X означает Βγ или С1. Для получения соединения формулы Ι-1, в которой X означает Б, соединение формулы Ι-1, в которой X означает Βγ или С1, может вступать в реакцию с гидратом ΤΒΑΕ в присутствии или при отсутствии основания в полярном апротонном растворителе. Соединение формулы Ι_ο, в которой X означает Βγ или С1, может быть получено способами, подобными или тем, которые описаны в Βο11ί е! а1., 1. Мей. СИет. (2012), 55, 7849-7861, или тем, которые описаны в АО 2010/091824.

Соединение формулы Ι-2 является или коммерчески доступным (если К означает Н), или может быть получено способами, подобными описанным в Βο11ί е! а1., 1. Мей. СИет. (2012), 55, 7849-7861 для получения соединения формулы Ι-2, в которой К означает н-пропил (если К означает (С1-С₆)алкил или бензил).

Применения соединений формулы Ι-1

Соединение формулы Ι-1, в которой X означает Βγ или С1, в особенности можно применять или для получения непосредственно соединения формулы Ι (см., например, вариант осуществления 1) выше), или для получения соединения формулы Ι при отсутствии основания. Соединение формулы Ι-1, в которой X означает Б, в особенности можно применять для получения соединения формулы Ι (см., например, вариант осуществления 1) выше).

Сокращения и термины, применяемые в настоящем тексте

Сокращения:

По всему описанию и в примерах используют нижеследующие сокращения:

Ас ацетил прибл. приблизительно водн. водный

ВОР гексафторфосфат 1Я-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония ϋΑϋ детектирование на диодной матрице

- 9 032460

ΌΒυ 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ДХМ дихлорметан

ОМАС диметилацетамид

ЭМЕ 1,2-диметоксиэтан

ДМФА диметилформамид

ДМСО диметилсульфоксид

ЭА этилацетат экв. эквивалент(ы)

Ршос 9-фторенилметоксикарбонил

ГХ газовая хроматография

Нерк гептан кРгОН изопропанол кРгОАс изопропилацетат

ВТ внутренняя температура

ЖХ-МС жидкостная хроматография - масс-спектроскопия

ΜεΟΝ ацетонитрил

МС масс-спектроскопия

ΝΜΡ А-метил-2-пирролидон орг. органический

КТ комнатная температура % а/а процент, определяющий отношение площадей

ТВАР фторид /77с/7?ра-//-бутиламмония

ТРА трифторуксусная кислота

ТГФ тетрагидрофуран

Ву время удерживания

Определения отдельных терминов, используемых в данном контексте

В нижеследующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений в соответствии с изобретением и предназначены для применения равным образом по всему описанию и в формуле изобретения, если только иное прямо изложенное определение не предусматривает более широкое или более узкое определение.

Понятие алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода. Понятие (С1-С_х)алкил (х означает целое число) относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до х атомов углерода. Например, (С1С₆)алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Показательные примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил.

Понятие галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду и предпочтительно к фтору или хлору.

Выражение полярный апротонный растворитель относится к растворителю, который не имеет кислотного водорода и имеет электрический дипольный момент по меньшей мере в 1.5 Дебай. Типичные примеры полярных апротонных растворителей включают МеСЧ, хлорбензол, ЭА, кРгОАс, ТГФ, ΝΜΡ, диоксан, ОМАС, ΌΜΕ, ДМФА, ДМСО или сульфолан.

Выражение полярная смесь апротонных растворителей относится к смеси растворителей, которые не имеют кислотного водорода, причем указанная смесь имеет электрический дипольный момент по меньшей мере в 1,5 Дебай. Типичные примеры смесей апротонных растворителей включают (но не ограничиваются) смесь из двух растворителей, причем первый из этих растворителей выбирают из группы, которая включает толуол и ДХМ, а второй из этих растворителей выбирают из группы, которая включает МеСЧ, хлорбензол, ЭА, кРгОАс, ТГФ, ΝΜΡ, диоксан, ОМАС, ΌΜΕ, ДМФА, ДМСО и сульфолан, или смесь толуола, ДХМ и растворитель, выбранный из группы, которая включает МеСЧ, хлорбензол, ЭА, кРгОАс, ТГФ, ЧМР, диоксан, ОМАС, ОМЕ, ДМФА, ДМСО и сульфолан.

Выражение комнатная температура, применяемое в данном контексте, относится к температуре от 20 до 30°С и предпочтительно к 25°С.

- 10 032460

Понятие приблизительно, которое находится перед числовым значением X, если только оно не использовано в отношении температур, в настоящей заявке относится к интервалу, простирающемуся от X минус 10 % X до X плюс 10 % X, предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5 % X до X плюс 5 % X. В конкретном случае температур понятие около, которое находится перед температурой Υ, в данной заявке относится к интервалу, простирающемуся от температуры Υ минус 10°С до Υ плюс 10°С, предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Υ минус 5°С до Υ плюс 5°С.

Конкретные варианты осуществления изобретения описаны в нижеследующих примерах, которые служат для иллюстрации изобретения более подробно, никоим образом не ограничивая объем его притязаний.

Примеры

Все указанные температуры являются внешними температурами и заданы в °С. Соединения были охарактеризованы посредством Ή-ЯМР (400 МГц) или ¹³С-ЯМР (100 МГц) (Вгикег; химические сдвиги δ приведены в ч./млн. Относительно применяемого растворителя мультиплетности: 8 = синглет, ά = дублет, ΐ = триплет; р = пентет, кех = гексет, кер! = гептет, т = мультиплет, шир. = широкий, константы взаимодействия приведены в Гц); посредством ГХ-МС; посредством ЖХ-МС (Ртшдап Ха\'1ца1ог с НР 1100 В1пагу Ритр и ΌΆΌ).

Параметры ЖХ-МС метода 1.

Объем впрыскивания: Колонка:

Скорость потока в колонке: Элюенты:

Градиент:

мкл

Κίηεΐεχ С18, 2.6 мкм, 2.1 х 50 мм мл/мин

Элюент А: вода + 0.08% ТРА

Элюент В: МеСИ + 0.012% ТРА

2.0 мин 95%В

2.8 мин 95%В

3.0 мин5% В

Температура:40°С

Длина волны детектора 210 нм

Параметры ЖХ-МС метода 2:

Объем впрыскивания: Колонка:

Скорость потока в колонке: Элюенты:

Градиент:

Температура:

Длина волны детектора

0.40 мкл

НурегзИ Οοΐά, 1.7 мкм, 3.0 х 50 мм 1.2 мл/мин

Элюент А: вода + 0.04% ТГА

Элюент В: ΜεΟΝ

мин	2% В
мин	90% В
мин	90% В
мин	2% В

40°С

210 нм

Параметры ЖХ-МС метода 3.

Оборудование	Система ВЭЖХ, Асциту иРЬС \Уа1егз с системой сбора данных (т.е. Ешром/ег)
Неподвижная фаза	\Уа1ег8 Асциту иРЬС ВЕН С18 (кат. № 186002350)
Колонка	50 мм х 2.1 мм, 1.7 мкм

- 11 032460

Температура колонки	20°С
Температура автодозатора	5°С
Длина волны детектирования	260 нм, разрешение 1.2 нм
Подвижная фаза	Градиентный режим Подвижная фаза Α: Η2Ο/ΑΟΝ/ΤΓΑ (95/5/0,1% об./об.) Подвижная фаза В: ΑΟΝ/Η2Ο/ΤΓΑ (95/5/0,1% об./об.)
Давление (для сведения)	прибл. 580 бар
Композиция градиента	Время (мин)	%А	%В	Поток (мл/мин)
0	90	10	0.6
5	40	60	0.6
7	0	100	0.6
7.5	0	100	0.6
7.6	90	10	0.6
9	90	10	0.6
Объем впрыскивания	1 мкл
Продолжительность	9 мин
Время хроматограммы	9 мин

Пример 1. 5-(4-бромфенил)-4-(2-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)этокси)-6-хлорпиримидин.

Вариант I.

5-(4-бромфенил)-4,6-дихлорпиримидин (26.7 г; 88.0 ммоль) и 2-((5-бромпиримидин-2ил)окси)этанол (20 г; 91.3 ммоль; 1.04 экв., полученный, как описано в Кока11а апй какзйтап, Огд. кеИ. (2010), 12, 4478-4481) суспендировали в толуоле (266 мл). КО1Вц (11.3 г, 101 ммоль, 1.15 экв.) добавляли порциями при 10-20°С. Полученную смесь (белая суспензия к оранжевой смеси) перемешивали при 2025°С. Через 1.5 ч добавляли 40% водн. лимонную кислоту (100 мл) до рН около 2-3. Слои разделяли. Орг. фазу промывали 3 раза водой (100 мл) и концентрировали досуха с получением сырого соединения, указанного в заголовке, в виде масла оранжевого цвета (46 г). Добавляли МеОН (65 мл), и образовывался осадок желтого цвета. Добавляли еще МеОН (160 мл) и полученную суспензию суспендировали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин. Ее охлаждали до 20-25°С. Отфильтровывали, ополаскивали посредством МеОН и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (36.3 г; 85% выход).

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ: 8.54 (з, 1Н); 8.50 (з, 2Н); 7.55-7.51 (т, 2Н); 7.22-7.18 (т, 2Н); 4.78-4.74 (т, 2Н); 4.66-4.64 (т, 2Н).

[М+1]⁺ = 485 и 487.

ЖХ-МС (метод 1):Ву = 1.97 мин; 96.5% а/а.

Вариант II.

5-(4-бромфенил)-4,6-дихлорпиримидин (100 г; 329 ммоль) и 2-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)этанол (72.1 г; 329 ммоль; 1 экв., полученный, как описано в Кока11а апй какзйтап, Огд. кеП. (2010), 12, 44784481) суспендировали в толуоле (1 л). 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (73.6 мл; 493 ммоль; 1.5 экв.) добавляли по каплям при 20-40°С. Полученную смесь перемешивали при 80-85°С в течение 5 ч. Ее оставляли охладиться до 20-25°С. Добавляли воду (1 л). Слои разделяли. Орг. фазу промывали посредством 10% водн. раствора лимонной кислоты (1 л). Слои разделяли и водн. фазу обратно экстрагировали толуолом (500 мл). Объединенные орг. экстракты промывали посредством воды. Толуол обменивали с 1РгОН под вакуумом при 50-55°С. Полученную смесь перемешивали при 50-55°С в течение 2 ч. Ее охлаждали до 20-25°С в течение 2 ч, отфильтровывали и ополаскивали посредством 1РгОН с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (136 г; 85% выход).

Продукт имел данные ЯМР, эквивалентные данным, полученным для продукта из варианта I.

Пример 2. 5-(4-бромфенил)-4-(2-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)этокси)-6-фторпиримидин.

Вариант I.

Соединение из примера 1 (20.0 г; 41.1 ммоль; 1.0 экв.) и фторид цезия (7.5 г; 49.3 ммоль; 1.2 экв.) суспендировали в ДМСО (200 мл). Его нагревали до 70-75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь коричневого цвета охлаждали до 20-25°С. Ее разбавляли с ЭА (140 мл), промывали посредством воды (140 мл), 10% водн. раствора лимонной кислоты (140 мл) и рассола (140 мл). Ее концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого твердого вещества желтого цвета. Это вещество суспендировали в 1РгОН (40 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 10 мин. Добавляли ТГФ (5 мл) и полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, причем получали светлый раствор.

Его оставляли охладиться до 20-25°С, в то время как затравливали при ВТ = 43°С. Его отфильтровывали, ополаскивали посредством 1РгОН (5 мл) и сушили под вакуумом с получением указанного в за

- 12 032460 головке продукта в виде твердого вещества желтого цвета (17.9 г, 93% выход).

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ: 8.52 (8, 2Н); 8.47 (4, 1 = 1.9 Гц, 1Н); 7.55-7.51 (т, 2Н); 7.36-7.33 (т, 2Н); 4.84-4.82 (т, 2Н), 4.72-4.70 (т, 2Н).

[М+1]⁺ = 471 и 473.

ЖХ-МС (метод 1):Ву = 1.92 мин; 100% а/а.

Вариант II.

Соединение из примера 1 (5.0 г; 10.3 ммоль; 1.0 экв.) и ТВЛГ.3Н₂О (5.4 г; 17.0 ммоль; 1.7 экв.) суспендировали в ДМСО (50 мл). Смесь перемешивали при 20-25°С в течение 6 ч. Добавляли ЭА (50 мл), после чего следовал нас. водн. раствор СаС1₂ (10 мл). Слои разделяли и орг. фазу промывали 3 раза рассолом (50 мл каждый раз), затем один раз водой (25 мл). Орг. фазу концентрировали под сниженным давлением досуха. Остаток перекристаллизовывали из гРгОН (10 мл) и ТГФ (1.25 мл) с получением указанного в заголовке продукта в виде порошка белого цвета (3.2 г , 66% выход).

ЖХ-МС (метод 1):Ву = 1.92 мин; 88% а/а.

Вариант III.

Реактор заполняли соединением из примера 1 (600 г; 1.23 моль; 1.0 экв.), фторидом цезия (562 г; 3.69 моль; 3.0 экв.), ДМСО (3 л) и толуолом (1.2 л). Толуол отгоняли и оставшуюся смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли ЭА (2.4 л) и воду (2.4 л). Слои разделяли и орг. слой последовательно промывали при помощи 7.5% мас./об. СаС1₂ раствора (2.4 л), рассола (2.4 л) и воды (3 л). Растворитель заменяли на гРгОН (2.4 л), добавляли ТГФ (150 мл) и суспензию нагревали с обратным холодильником. Полученный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры. После фильтрации, промывания при помощи гРгОН (0.6 л) и сушки получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (526 г, 91% выход).

ЖХ-МС (метод 3):Ву = 5.27 мин; 99.3% чистота.

Пример 3. Получение {5-(4-бром-фенил)-6-[2-(5-бром-пиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4ил}сульфамида:

Вариант I.

Соединение из примера 1 (25 г; 51.4 ммоль), сульфамид (5.4 г; 56.5 ммоль; 1.1 экв.), ТВЛГ.3Н₂О (48.6 г, 154 ммоль, 3 экв.) и карбонат калия (21.3 г, 154 ммоль, 3 экв.) суспендировали в ДМСО (250 мл) при 20-25°С. Смесь нагревали до 70-75°С в течение 1 ч. На этой стадии ЖХ-МС указывала полное превращение. Реакционную смесь охлаждали до 10-15°С. Добавляли воду (200 мл) и ДХМ (350 мл) (предупреждение: экзотермический эффект). Слои разделяли и орг. фазу промывали два раза водой (200 мл). Ее промывали посредством 20% водн. лимонной кислоты (200 мл) и воды (200 мл; рН около 3-4). Орг. фазу концентрировали досуха с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета. Это вещество адсорбировали на ЕойЦе (30 г) с ДХМ. Этот остаток очищали через силикагель (300 г), используя ЭА в качестве растворителя (600 мл) с получением пены белого цвета (26 г). Ее растворяли в ЭА (50 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником. Наблюдали самопроизвольную кристаллизацию. Нагревали это с обратным холодильником в течение 10 мин. Добавляли еще ЭА (50 мл). Ее оставляли охладиться до 20-25°С, фильтровали, ополаскивали посредством ЭА и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (12.6 г; 45% выход).

Продукт имел данные ЯМР, эквивалентные данным, о которых сообщалось в подтверждающихся сведениях, связанных с ВоШ е! а1., 1. Меб. Сйет. (2012), 55, 7849-7861.

Вариант II.

Соединение примера 1 (10 г; 20.6 ммоль), сульфамид (2.2 г; 56.5 ммоль; 1.1 экв.), ТВЛГ.3Н₂О (16.2 г, 51.4 ммоль, 2.5 экв.) и карбонат калия (7.1 г; 51.4 ммоль; 2.5 экв.) суспендировали в ДМСО (50 мл) при 20-25°С. Смесь нагревали до 70-75°С в течение 1 ч. На этой стадии ЖХ-МС указывала полное превращение. Реакционную смесь охлаждали до 10-15°С. Добавляли воду (100 мл) и ДХМ (100 мл) (предупреждение: экзотермический эффект). Слои разделяли и орг. фазу промывали посредством рассола (до рН = 11; 100 мл) с 40% водн. лимонной кислоты (до рН = 3; 100 мл), два раза рассолом (100 мл) и в заключение водой (50 мл). Смесь концентрировали до остаточного объема приблизительно в 50 мл. Ее затравливали при 20-25°С. Кристаллизация происходила медленно при 20-25°С. Ее охлаждали до 4°С и перемешивали в течение 1 ч. Отфильтровывали, промывали посредством холодного ДХМ (10 мл) и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (7.1 г, 63% выход).

Вариант III.

Соединение из примера 1 (100 г; 206 ммоль), сульфамид (21.7 г; 226 ммоль; 1.1 экв.), ТВЛГ.3Н₂О (162 г; 514 ммоль; 2.5 экв.) и карбонат калия (71 г; 514 ммоль; 2.5 экв.) суспендировали в ДМСО (500 мл) при 20-25°С. Смесь нагревали до 70-75°С в течение 2 ч. На этой стадии, ЖХ-МС указывала полное превращение. Реакционную смесь охлаждали до 10-15°С. Добавляли воду (1 л) и ЭА (1 л) (предупреждение:

- 13 032460 экзотермический эффект). Слои разделяли и орг. фазу промывали посредством рассола (1 л). Промывали это посредством нас. раствора СаС1₂ (1 л), после чего следовала 40% водн. лимонная кислота (1 л), 3 раза рассолом (1 л) и в заключение водой (0.5 л). Смесь затравливали при КТ и оставляли охладиться до 0°С в течение 15 ч. Ее отфильтровывали, промывали посредством холодного ЭА (100 мл) и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (52 г; 46% выход).

Продукт имел данные ЯМР, эквивалентные данным, о которых сообщалось в подтверждающихся сведениях, связанных с ВоШ е! а1., 1. Меб. СЕет. (2012), 55, 7849-7861.

ЖХ-МС (метод 2):Ву = 2.80 мин; 98.5% а/а.

Вариант IV.

Соединение из примера 2 (2 г; 4.25 ммоль), сульфамид (0.45 г; 4.68 ммоль; 1.1 экв.) и карбонат калия (1.5 г; 10.6 ммоль; 2.5 экв.) суспендировали в ДМСО (10 мл). Нагревали это до 70°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до 20-25°С. 40% водн. раствор лимонной кислоты добавляли по каплям (20 мл), после чего следовал ДХМ (20 мл). Слои разделяли и орг. фазу промывали посредством рассола (20 мл) и воды (10 мл). Объединенные орг. слои концентрировали под сниженным давлением до остаточного объема приблизительно 20 мл. Охлаждали это до 0-5°С, промывали посредством холодного ДХМ (5 мл), фильтровали и сушили под сниженным давлением (40°С, 10 мбар) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1.51 г, 65% выход).

ЖХ-МС (метод 1):Ву = 1.59 мин; 99.0% а/а.

Вариант V.

Соединение из примера 2 (2 г; 4.25 ммоль), сульфамид (0.58 г; 6.0 ммоль; 1.4 экв.), фторид цезия (1.6 г; 10.4 ммоль; 1.5 экв.) и карбонат калия (1.8 г; 12.7 ммоль; 3 экв.) суспендировали в ДМСО (10 мл) при 20-25°С. Смесь нагревали до 70-75°С в течение 15 ч. На этой стадии ЖХ-МС (метод 1) указывала полное превращение. Реакционную смесь охлаждали до 10-15°С, ДХМ (20 мл) и добавляли 30% водн. раствор лимонной кислоты (20 мл). Слои разделяли и орг. фазу промывали два раза при помощи 30% водн. лимонной кислоты до концентрации досуха. Остаток ресуспендировали в ДХМ (10 мл), суспендировали в течение 30 мин и отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. (400 мг; 17% выход).

ЖХ-МС (метод 1):Ву = 1.57 мин; 98.4% а/а.

Вариант VI.

Смесь соединения из примера 2 (100 г; 0.213 моль; 1.0 экв.), сульфамид (40.9 г; 0.425 моль; 2.0 экв.), К₂СО₃ (147 г) и ДМСО (500 мл) нагревали до 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали посредством ЭАДРгОАс 1:1 (300 мл). Раствор обрабатывали углем и промывали посредством ЭАДРгОАс 1:1 (300 мл), после чего добавляли раствор 1М водн. \аОАс (500 мл). Водн. фазу промывали посредством ЕЮАсбРгОАс 1:1 (500 мл). Медленное добавление 1М Н₂8О₄ (200 мл) привело к кристаллизации сырого продукта, который промывали два раза водой (2x1 л). Сырое вещество суспендировали в воде (1 л) при КТ в течение 3 ч. После фильтрации и промывания водой (1 л), вещество сушили до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (75 г, 65% выход).

ЖХ-МС (метод 3):Ву = 3.77 мин; 99.5% чистота.

Вариант VII.

Смесь соединения из примера 1 (10.00 г; 20.6 ммоль; 1.0 экв.), фторида цезия (9.378 г; 61.7 ммоль; 3.0 экв.) и ДМСО (25 мл) перемешивали при 70°С в течение 2.5 ч. Добавляли карбонат калия (14.2 г; 103 ммоль; 5.0 экв.) и сульфамид (3.95 г; 41.1 ммоль; 2.0 экв.) и нагревание продолжали в течение еще 3 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали посредством ЭА/1РгОАс 1: 1 (50 мл). Объединенный фильтрат подкисляли при помощи 1М Н₂8О₄ (10 мл) с получением мутного раствора. Добавление воды (50 мл) привело к образованию суспензии. Твердое вещество фильтровали, два раза промывали водой (2x100 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (8.6 г; 77% выход).

Пример 4. Получение {5-(4-бром-фенил)-6-[2-(5-бром-пиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4ил}амида пропил-сульфаминовой кислоты (мацитентан).

Вариант I.

Соединение из примера 1 (10 г; 20.6 ммоль), пропилсульфамид (3.1 г; 22.6 ммоль; 1.1 экв., полу

- 14 032460 ченный, как описано в Βοϊϊί е£ а1., 1. Μеά. Сйеш. (2012), 55, 7849-7861), ТБАР.3Н₂О (19.5 г; 61.7 ммоль; 3 экв.) и карбонат калия (8.5 г; 61.7 ммоль; 3 экв.) суспендировали в ДМСО (100 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч и затем охлаждали до 20-25°С. Добавляли воду (100 мл) и ДХМ (100 мл). Орг. слой промывали 3 раза водой (100 мл каждый раз), 20% водн. лимонной кислотой (100 мл) и водой (100 мл) до концентрации под сниженным давлением досуха. Остаток суспендировали в ЭА (15 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником. Добавляли Нер£ (30 мл). Смесь оставляли охладиться до 20-25°С саму по себе. Осадок отфильтровывали и ополаскивали посредством Нер£ (10 мл). Собранное таким образом твердое вещество бежевого цвета (11.0 г) перекристаллизовывали из ЭА (30 мл) и Нер£ (25 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (6.4 г; 53% выход).

Продукт имел данные МС и ЯМР, эквивалентные данным, о которых сообщалось в Βοϊϊί е£ а1., 1. Μβά. Сйеш. (2012), 55, 7849-7861.

ЖХ-МС (метод 1):Бу = 1.89 мин; 100% а/а.

Вариант II.

Соединение примера 2 (2 г; 4.25 ммоль), пропилсульфамид (735 мг; 5.32 ммоль; 1.2 экв., полученный, как описано в Βοϊϊί е£ а1., 1. Μеά. Сйеш. (2012), 55, 7849-7861), фторид цезия (2.0 г; 12.8 ммоль; 3 экв.) и карбонат калия (1.7 г; 12.8 ммоль; 3 экв.) суспендировали в ДМСО (20 мл) при 20-25°С. Смесь нагревали до 70-75°С в течение 15 ч. Добавляли воду (20 мл) и ДХМ (20 мл). Слои разделяли и орг. фазу промывали посредством 30% водн. лимонной кислоты (20 мл) до концентрации досуха. Остаток перекристаллизовывали из толуола с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (600 мг; 24% выход).

ЖХ-МС (метод Ц^у = 1.83 мин; 96.7% а/а.

Пример 5. Получение {5-(4-бром-фенил)-6-[2-(5-бром-пиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4ил}амида бензил-сульфаминовой кислоты.

Соединение из примера 2 (14 г; 28.7 ммоль), бензилсульфамидная калиевая соль (7.09 г; 31.6 ммоль; 1.1 экв., полученная, как описано в Βοϊϊί е£ аР, 1. Μеά. Сйеш. (2012), 55, 7849-7861), ТΒΑΡ.3Н₂О (27.2 г; 86.2 ммоль; 3 экв.) и карбонат калия (15.9 г; 115 ммоль; 4 экв.) суспендировали в ДМСО (140 мл) при 2025°С. Смесь нагревали до 100-105°С в течение 1 ч. На этой стадии ЖХ-МС (метод 1) указывала полное превращение. Реакционную смесь охлаждали до 10-15°С. Добавляли воду (140 мл) и ДХМ (140 мл). Слои разделяли и орг. слой промывали два раза водой (140 мл), 10% водн. лимонной кислотой (140 мл) и водой (140 мл). Ее концентрировали под сниженным давлением. Маслянистый остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: Нер£ / ЭА) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (4.75 г, 26% выход).

Продукт имел данные ЯМР, эквивалентные данным, о которых сообщалось в Βοϊϊί е£ аР, 1. Μеά. (йеш. (2012), 55, 7849-7861.

[Μ+1]⁺ = 635 и 637.

ЖХ-МС (метод 1): Βу = 1.94 мин; 81.0% а/а.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы I

I в которой К означает н-пропил, или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы I1

- 15 032460

1-1 в которой X означает бром. хлор или фтор. с соединением формулы 1-2 °х°

Ν ΝΗ₂

Н

1-2 в которой К означает н-пропил. или солью указанного соединения формулы 1-2. причем данную реакцию осуществляют в присутствии основания в полярном апротонном органическом растворителе или полярной смеси апротонных органических растворителей и. если X означает бром или хлор. в присутствии гидрата фторида тетра-н-бутиламмония или фторида цезия.
2. Способ по п.1. в котором основание выбирают из группы. включающей ХаОН. КОН. 1.8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. триэтиламин. трет-бутилат калия. Ха₂СО₃ К₂СО₃ и Сз₂СО₃.
3. Способ по п.2. в котором основание представляет собой К₂СО₃.
4. Способ по любому из пп.1-3. в котором полярный апротонный органический растворитель или полярная смесь апротонных органических растворителей содержит диметилсульфоксид.
5. Способ по п.4. который осуществляют. используя диметилсульфоксид в качестве растворителя.
6. Способ по любому из пп. 1-5. где X означает хлор и взаимодействие соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2 осуществляют в присутствии гидрата фторида тетра-н-бутиламмония. используя диметилсульфоксид в качестве растворителя.
7. Применение соединения формулы 1-1

1-1 в которой X означает бром. хлор или фтор. или его соли в способе получения соединения формулы I. как определено в п.1. или его соли.

в котором К означает н-пропил. или его соли. включающий следующие стадии: а) взаимодействие соединения формулы ^1_С1

- 16 032460 или его соли с гидратом фторида тетра-н-бутиламмония или фторидом цезия в присутствии основания в полярном апротонном органическом растворителе или полярной смеси апротонных органических растворителей, чтобы получить соединение формулы 1-1_Р

б) взаимодействие соединения формулы 1-1_Р, полученного на стадии а), с соединением формулы 1-2 в которой К означает н-пропил, или его солью в присутствии основания в полярном апротонном органическом растворителе или полярной смеси апротонных органических растворителей с получением соединения формулы I или его соли.
9. Способ по п.8, в котором стадию а) осуществляют путем реакции соединения формулы 1-1_С1 с фторидом цезия.