ES2906458T3 - Procedimiento para fabricar derivados de pirimidina sulfamida - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para fabricar el compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R es n-propilo, o una sal del mismo, comprendiendo dicho procedimiento la reacción del compuesto de fórmula I-1 **(Ver fórmula)** en donde X es bromo o cloro, con el compuesto de fórmula I-2 **(Ver fórmula)** en donde R es n-propilo, o una sal de dicho compuesto de fórmula I-2, realizándose dicha reacción en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, con lo cual dicho disolvente orgánico aprótico polar o mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos comprende dimetilsulfóxido y en presencia de fluoruro de tetra-n-butilamonio hidrato o fluoruro de cesio.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para fabricar derivados de pirimidina sulfamida
La presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar derivados de pirimidina sulfamida de fórmula I
Figure imgf000002_0001
en donde R representa n-propilo.
El compuesto de fórmula I es un antagonista de los receptores de endotelina que se ha descrito por primera vez en el documento WO 02/053557. Macitentan (compuesto de fórmula I; nombres químicos: W-[5-(4-bromofenil)-6-[2-[(5-bromo-2-pirimidinil)oxi]etoxi]-4-pirimidinil]-A/'-propilsulfamida o diamida del ácido W-[5-(4-bromofenil)-6-{2-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]etoxi}pirimidin-4-il]-A/’-propilsulfúrico) es un antagonista de los receptores de la endotelina que está especialmente aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos y la Comisión Europea para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. La última etapa de una de las rutas de preparación potenciales descritas en el documento WO 02/053557, denominada "Posibilidad A" y "Posibilidad B", se puede resumir como se muestra en el Esquema A1 que figura a continuación.
Figure imgf000002_0002
En el Esquema A1, G1 representa un residuo reactivo y preferentemente un átomo de cloro.
La preparación de macitentan de acuerdo con la "Posibilidad B" del documento WO 02/053557 se ha descrito, además, en Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861 .
Por consiguiente:
• KOtBu se añadió a una solución de un gran exceso de etilenglicol en dimetoxietano y a ello se añadió el compuesto de fórmula I1, en donde G1 es Cl (véase el Esquema A1 anterior); después de calentar a 100 °C durante 70 h, tratamiento que implica extracción y purificación por cromatografía en columna, se obtuvo el compuesto de fórmula I2 con un rendimiento del 86 %; y
• el compuesto de fórmula I2 se añadió a una suspensión de NaH en THF, la mezcla se agitó y se diluyó con DMF antes de añadir 5-bromo-2-cloropirimidina; después del calentamiento a 60 °C y el tratamiento que implicaba etapas de extracción y cristalización, se obtuvo macitentan con un rendimiento del 88 %.
Sin embargo, los métodos para fabricar macitentan arriba descritos no son apropiados para fabricar macitentan con una pureza suficiente, a menos que se lleven a cabo numerosas etapas de purificación para eliminar las impurezas, incluyendo etilenglicol, del compuesto de fórmula I2 antes de realizar la etapa correspondiente a la "Posibilidad B” del documento WO 02/053557. A este respecto, debe mencionarse que etilenglicol es realmente dañino y bastante difícil de eliminar por destilación debido a su alto punto de ebullición.
Además, el compuesto de fórmula I, en donde R es H se ha descrito en el documento WO 2009/024906. Las últimas etapas de las rutas de preparación potenciales descritas en el documento WO 2009/024906 pueden resumirse como se muestra en el Esquema A2 que figura a continuación.
Figure imgf000003_0001
En el Esquema A2, G2 representa un grupo reactivo tal como un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de cloro) y PG representa un grupo protector tal como un grupo bencilo o un grupo 4-metoxi- o 2,4-dimetoxi-bencilo.
De acuerdo con la ruta descrita en el documento WO 2009/024906 (véase el Esquema A2), el compuesto de fórmula I0 se puede hacer reaccionar con etilenglicol en presencia de una base, en presencia o ausencia de un disolvente adicional y preferiblemente a temperaturas elevadas. El producto intermedio resultante se puede hacer reaccionar luego con 5-bromo-2-cloropirimidina o una entidad reactiva equivalente en presencia de una base fuerte en un disolvente tal como THF, DMF, dioxano, etc., o mezclas de los mismos. A continuación, el grupo protector PG se puede eliminar mediante métodos estándares para producir el compuesto de fórmula I, en donde R es H.
La ruta de fabricación descrita en el documento WO 2009/024906, que también podría intentarse con PG = Fmoc o PG = Boc, presenta nuevamente el inconveniente de utilizar etilenglicol en una de sus últimas fases.
Si bien las rutas de fabricación que utilizan etilenglicol en una de las fases finales tienen inconvenientes conocidos, un experto en la técnica no conocería, sin embargo, ruta alternativa verdadera alguna que ofrezca una expectativa razonable de éxito. En particular, el experto en la materia esperaría que la reacción mostrada en el Esquema 0 que figura más adelante, en donde X representa un átomo de halógeno tal como flúor, bromo o cloro y R representa hidrógeno o alquilo, probablemente no se lleve a cabo debido a que el sistema de anillos de pirimidina del compuesto de la fórmula I-1 se desactiva por efectos electrónicos, haciendo improbable una sustitución aromática nucleófila.
Figure imgf000004_0001
A este respecto, se puede aludir, por ejemplo, al manual de Advanced Organic Chemistry de March (véase la sección " Reactividad" del capítulo “Sustitución Aromática, Nucleófila y Organometálica” en la Advanced Organic Chemistry de March, Reactions, Mechanisms and Structures, Sexta Edición (2007), 864-867). Por lo tanto, el experto en la materia sabía que el compuesto de fórmula I-1 se desactiva hacia una sustitución aromática nucleófila debido a su cadena lateral alcoxi; además, el experto en la materia sabía al mismo tiempo que la sulfamida o la n-propilaminosulfonamida son malos nucleófilos (efecto mesomérico que conduce a una deslocalización del par solitario N en el azufre).
De acuerdo con el fracaso esperado de la reacción de sustitución aromática nucleófila, los autores de la invención pudieron observar que la reacción del compuesto de fórmula I-1, en donde X es cloro con agentes de fluoración estándares tales como KF o NaF no produjo el compuesto intermedio fluorado con suficiente pureza y rendimiento. Además, también se observó que la reacción del compuesto de fórmula I-1, en donde X es cloro, con sulfamida no se produjo a 70 °C en DMSO. Estos hallazgos confirman el hecho de que el compuesto de fórmula I-1 no es adecuado para la sustitución aromática nucleófila, en particular si el nucleófilo que se pretende utilizar en la sustitución aromática nucleófila es un nucleófilo malo tal como una sulfamida.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que, no obstante, era posible una ruta alternativa a los compuestos de fórmula I, en donde la función sulfamida se introduciría en la último etapa mediante sustitución nucleófila en el núcleo de pirimidina. Sin embargo, la introducción de la función sulfamida a través de la sustitución nucleófila en el núcleo de pirimidina solo fue posible de manera satisfactoria cuando se utilizaron las condiciones de reacción particulares encontradas por los autores de la invención y descritas en lo que sigue.
Por lo tanto, dicha ruta alternativa requería obtener un compuesto intermedio fluorado de alta pureza, cuyo resultado sólo podía lograrse adecuadamente utilizando el agente de fluoración fluoruro de tetra-n-butilamonio hidrato o fluoruro de cesio.
Una ventaja significativa de esta ruta alternativa es que permite el uso en la último etapa de un derivado de pirimidina que ya posee una cadena lateral funcionalizada en la posición 6 (es decir, la cadena lateral 2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi), que evita el uso de un exceso de etilenglicol (requerido en algún momento para obtener la cadena lateral 2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi - véase, p. ej., el documento WO 02/053557 o Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861) en una fase tardía del procedimiento de fabricación. Además, esta ruta permite utilizar un solo compuesto intermedio para preparar en una sola etapa cualquier compuesto de fórmula I, en donde R representa H, alquilo (C1-C6) o bencilo.
A continuación se presentan diversas realizaciones de la invención:
1) La invención se refiere, en primer lugar, a un procedimiento para fabricar el compuesto de fórmula I
en donde R es n-propilo, o una de sus sales, comprendiendo dicho procedimiento la reacción del compuesto de fórmula I-1
Figure imgf000005_0001
en donde X es bromo o cloro, con el compuesto de fórmula I-2
Figure imgf000005_0002
1-2
en donde R es n-propilo, o una sal de dicho compuesto de fórmula I-2, realizándose dicha reacción en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, con lo cual dicho disolvente orgánico aprótico polar o mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos comprende dimetilsulfóxido y en presencia de fluoruro de tetra-n-butilamonio hidrato o fluoruro de cesio.
2) Preferentemente, la base utilizada en el procedimiento de acuerdo con la realización 1) se seleccionará del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, terc.-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3 (y, en particular, del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, terc.-butilato de potasio, Na2CO3 y K2CO3).
3) En particular, la base utilizada en el procedimiento de acuerdo con la realización 1) será K2CO3.
4) Preferiblemente, la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 1 ) a 3) se realizará a una temperatura de 20 a 140 °C.
5) Más preferiblemente, la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 3) se realizará a una temperatura de 60 a 80 °C.
6) Preferiblemente también, la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 5) será tal que se utilizan 0,9 a 4 equivalentes (y, en particular, 0,9 a 1,5 equivalentes) de compuesto de fórmula I-2 por equivalente de compuesto de fórmula I-1.
7) Más preferiblemente, la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 5) será tal que se utilizan 1 a 3 equivalentes (por ejemplo, 1 a 1,5 equivalentes y, en particular, 1 a 1,2 equivalentes) de compuesto de fórmula I-2 por equivalente de compuesto de fórmula I-1.
8) Además, la reacción del compuesto de fórmula I-1, en donde X es cloro, con el compuesto de fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 7) será preferentemente tal que se utilizan 1,1 a 10 equivalentes de fluoruro de tetra-n-butilamonio hidrato o fluoruro de cesio por equivalente de compuesto de fórmula I-1.
9) En particular, la reacción del compuesto de fórmula I-1, en donde X es cloro con el compuesto de fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 7) será tal que se utilizan 2 a 4 equivalentes de fluoruro de tetra-n-butilamonio hidrato o fluoruro de cesio por equivalente de compuesto de fórmula I-1.
10) Preferiblemente también, la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 9) será tal que se utilizan 1,5 a 10 equivalentes (y, en particular, 1,5 a 5 equivalentes) de base por equivalente de compuesto de fórmula I-1.
11) Más preferiblemente, la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 9) será tal que se utilizan 2 a 7 equivalentes (y, en particular, 2 a 4 equivalentes) de K2CO3 por equivalente de compuesto de fórmula I-1.
12) De acuerdo con una realización preferida de esta invención, la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 1) a 11) será tal que el disolvente orgánico aprótico polar o mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos se selecciona del grupo consistente en DMSO, una mezcla de dos disolventes, con lo cual el primero de estos dos disolventes se selecciona del grupo consistente en tolueno y DCM y el segundo de estos dos disolventes es DMSO, y una mezcla de tolueno, DCM y DMSO.
13) Más preferiblemente, la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con la realización 12) se realizará utilizando dimetilsulfóxido como disolvente.
14) Preferiblemente, el procedimiento de las realizaciones 1) a 13) se realizará en presencia de fluoruro de tetra-nbutilamonio hidrato.
15) En una realización preferida adicional, el procedimiento de las realizaciones 1) a 14) será tal que X es cloro y la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 se realiza en presencia de fluoruro de tetra-nbutilamonio hidrato y utilizando dimetilsulfóxido como disolvente.
16) Alternativamente, el procedimiento de las realizaciones 1) a 13) se realizará preferiblemente en presencia de fluoruro de cesio.
17) Preferiblemente, el procedimiento de la realización 15) será tal que se utilizan 1,1 a 4 equivalentes (y, en particular, 1,1 a 1,5 equivalentes o 1,1 a 1,3 equivalentes) de fluoruro de cesio por equivalente de compuesto de fórmula I-1.
18) En particular, el procedimiento de la realización 15) será tal que se utilizan 2,5 a 3,5 equivalentes de fluoruro de cesio por equivalente de compuesto de fórmula I-1.
19) La invención se refiere, además, al uso de un compuesto de fórmula I-1
Figure imgf000006_0001
en donde X es bromo o cloro, o una sal del mismo, en un procedimiento para fabricar el compuesto de fórmula I como se define en la realización 1) o una sal del mismo.
20) De acuerdo con una variante de la realización 19), el compuesto de fórmula I-1 o su sal en el uso de la realización 19) será tal que X sea cloro.
21) Esta invención se refiere, además, a un procedimiento para fabricar el compuesto de fórmula I
Figure imgf000007_0001
en donde R es H, alquilo (C1-C6) o bencilo, o para fabricar una de sus sales, comprendiendo dicho procedimiento la reacción del compuesto de fórmula I-1, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:
a) la reacción del compuesto de fórmula I-1ci
Figure imgf000007_0002
o una sal del mismo, con fluoruro de tetra-n-butilamonio hidrato o fluoruro de cesio en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, para producir el compuesto de fórmula I-1 f
Figure imgf000007_0003
y
b) la reacción del compuesto de fórmula I-1f obtenido en la etapa a) con un compuesto de fórmula I-2
Figure imgf000007_0004
en donde R es H, alquilo (C1-C6) o bencilo, o una de sus sales, en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, para producir dicho compuesto de fórmula I o una sal del mismo;
en donde cada uno de los disolventes orgánicos apróticos polares o mezclas polares de disolventes orgánicos apróticos utilizados en la etapa a) y la etapa b) se seleccionará independientemente de dimetilsulfóxido, una mezcla de dos disolventes, en donde el primero de estos dos disolventes se selecciona del grupo que consiste en tolueno y diclorometano y el segundo de estos dos disolventes es dimetilsulfóxido, y una mezcla de tolueno, diclorometano y dimetilsulfóxido.
22) Preferiblemente, la etapa a) del procedimiento de fabricación de la realización 53) se realizará haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I-1ci con fluoruro de cesio.
23) Preferentemente, la base utilizada en la etapa a) del procedimiento de fabricación de la realización 21) o 22) se seleccionará del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, terc. -butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3.
24) Más preferiblemente, la base utilizada en la etapa a) del procedimiento de fabricación de la realización 21) o 22) será K2CO3.
25) Preferiblemente, la base utilizada en la etapa b) del procedimiento de fabricación de una de las realizaciones 21) a 24) se seleccionará del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, terc.-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3.
26) Más preferentemente, la base utilizada en la etapa b) del procedimiento de fabricación de una de las realizaciones 21 ) a 24) será K2CO3.
27) En particular, se utilizará K2CO3 como base en las dos etapas a) y b) del procedimiento de fabricación de la realización 21) o 22).
28) Preferiblemente, la etapa a) y la etapa b) del procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones 21) a 27) se realizarán cada una utilizando dimetilsulfóxido como disolvente.
29) En particular, el procedimiento de acuerdo con la realización 21) será tal que:
❖ la etapa a) del procedimiento de fabricación se realizará haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I-1ci con fluoruro de cesio, y
❖ se utilizará dimetilsulfóxido como disolvente tanto en ambas etapas a) y b).
30) Preferiblemente, en cada una de las etapas a) y b) del procedimiento de fabricación de la realización 29) la base se seleccionará independientemente del grupo formado por NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, terc.-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3.
31) Más preferiblemente, la base será Cs2CO3 en la etapa a) del procedimiento de fabricación de la realización 29) o 30).
Métodos para preparar los compuestos de partida, es decir, los compuestos de fórmulas I-1 y I-2 tal como se definen en la realización 1), se describen en la sección "Preparación de materiales de partida" más adelante, mientras que métodos para obtener el compuesto de fórmula I a partir del compuesto de fórmula I-1 y el compuesto de fórmula I-2 como se define en la realización 1) se describen en la sección "Usos del compuesto de fórmula I-1" más adelante. PREPARACIÓN DE MATERIALES DE PARTIDA
El compuesto de fórmula I-1 se puede preparar como se resume en el Esquema 1 que figura a continuación.
Figure imgf000009_0001
La 5-bromo-2-cloropirimidina (compuesto Ia) se puede hacer reaccionar (Esquema 1) con etilenglicol en presencia de una base (p. ej., tBuOK o DBU), proporcionando 2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etanol (compuesto Ib). Otro método para la obtención del compuesto Ib sería realizar la reacción de 5-bromo-2-cloropirimidina con 2-(tero.-butoxi)etanol en presencia de una base tal como tBuOK y luego la eliminación del grupo protector de tero.- butilo ya sea utilizando HCl ac. conc. o utilizando ácido fórmico seguido de NaOH ac.; todavía un método adicional para obtener el compuesto Ib sería proceder como se describe en Kokatla y Lakshman, Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481. El compuesto Ib se puede hacer reaccionar a continuación, en un disolvente aprótico polar en presencia de una base, con 5-(4-bromofenil)-4,6-dicloropirimidina o 5-(4-bromofenil)-4,6-dibromopirimidina (compuesto de fórmula Ic, en donde X es Br o Cl), proporcionando así el compuesto de fórmula 1-1 en donde X es Br o Cl. El compuesto de fórmula Ic, en donde X es Br o Cl se puede preparar mediante métodos similares a los descritos en Bolli et al., J. Med. Chem.(2012), 55, 7849-7861 o a los descritos en el documento WO 2010/091824.
El compuesto de fórmula 1-2 se puede preparar por métodos similares a los descritos en Bolli et al., J. Med. Chem.(2012), 55, 7849-7861 para obtener el compuesto de fórmula 1-2, en donde R es n-propilo.
USOS DEL COMPUESTO DE FÓRMULA I-1
El compuesto de fórmula 1-1, en donde X es Br o Cl se puede utilizar en particular para obtener directamente los compuestos de fórmula I (véase, por ejemplo, la realización 1) anterior) o para obtener el compuesto de fórmula 1-1, en donde X es F (por reacción con TBAF en presencia o ausencia de una base).
ABREVIATURAS Y TÉRMINOS Y EXPRESIONES UTILIZADOS EN ESTE TEXTO
Abreviaturas:
Las siguientes abreviaturas se utilizan a lo largo de la memoria descriptiva y los ejemplos:
Ac acetilo
aprox. aproximadamente
ac. acuoso
BOP hexafluorofosfato de 1 H-benzotriazol-1 -iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
DAD detección de matriz de diodos
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
MCD diclorometano
DMAC dimetilacetamida
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EA acetato de etilo
eq. equivalente(s)
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo
GC cromatografía de gases
Hept heptano
iPrOH isopropanol
iPrOAc acetato de isopropilo
IT temperatura interna
LC-MS cromatografía líquida - espectroscopia de masas
MeCN acetonitrilo
MS espectroscopia de masas
NMP W-metil-2-pirrolidona
org. orgánico
TA temperatura ambiente
% a/a porcentaje determinado por la relación de área
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
tR tiempo de retención
Definiciones de términos y expresiones particulares utilizados en este texto:
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención, así como otros términos particulares utilizados en este texto y están destinados a aplicarse uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente proporcione una definición más amplia o más estrecha:
❖ El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo (C1-Cx)" (siendo x un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C6) contiene de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec.-butilo y ferc.-butilo.
❖ El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y preferentemente a flúor o cloro.
❖ La expresión "disolvente aprótico polar" se refiere a un disolvente que no tiene un hidrógeno de carácter ácido y tiene un momento dipolar eléctrico de al menos 1,5 Debye. Ejemplos representativos de disolventes apróticos polares incluyen MeCN, clorobenceno, EA, iPrOAc, THF, Nm P, dioxano, DmAC, DME, DMF, DMSO o sulfolano.
❖ La expresión "mezcla polar de disolventes apróticos" se refiere a una mezcla de disolventes que no tienen un hidrógeno de carácter ácido, por lo que dicha mezcla tiene un momento dipolar eléctrico de al menos 1,5 Debye. Ejemplos representativos de mezclas de disolventes apróticos incluyen, pero no se limitan a: una mezcla de dos disolventes, en donde el primero de estos disolventes se selecciona del grupo que consiste en tolueno y DCM y el segundo de estos disolventes se selecciona del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, EA, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO y sulfolano; o una mezcla de tolueno, Dc M y un disolvente seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, EA, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO y sulfolano.
❖ La expresión "temperatura ambiente", como se utiliza en esta memoria, se refiere a una temperatura de 20 a 30 °C, y preferiblemente 25 °C.
❖ A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, la expresión "alrededor de" o el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la actual solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X más el 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y más 10 °C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C a Y más 5 °C.
Realizaciones particulares de la invención se describen en los siguientes Ejemplos, que sirven para ilustrar la invención con más detalle sin limitar su alcance de modo alguno.
EJEMPLOS
Todas las temperaturas dadas son temperaturas externas y se expresan en °C. Los compuestos se caracterizaron por 1H-RMN (400 MHz) o 13C-RMN (100 MHz) (Bruker; los desplazamientos químicos 5 se dan en ppm con relación al disolvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete ;p = pentete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, br = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz); por GC-MS; por LC-MS (Finnigan Navigator con bomba binaria HP 1100 y DAD).
Parámetros del método LC-MS 1:
Volumen de inyección: 2 pL
Columna: Kinetex C18, 2,6 pm, 2,1 x 50 mm
Caudal de la columna: 1 mL/min
Eluyentes: Eluyente A: agua TFA al 0,08 %
Eluyente B: MeCN TFA al 0,012 %
Gradiente: 2.0 min 95 % de B
2,8 min 95 % de B
3.0 min 5 % de B
Temperatura: 40 °C
Longitud de onda del detector 210nm
Parámetros del método LC-MS 2:
Volumen de inyección: 0,40 pL
Columna: Hypersil Gold, 1,7 pm, 3,0 x 50 mm
Caudal de la columna: 1,2 mL/min
Eluyentes: Eluyente A: agua TFA al 0,04 %
Eluyente B: MeCN
Gradiente: 0,0 min 2 % de B
4,5 min 90 % de B
5,7 min 90 % de B
6,0 min 2 % de B
Temperatura: 40 °C
Longitud de onda del detector 210 nm
Parámetros del método LC-MS 3:
Figure imgf000012_0001
Ejemplo 1: 5-(4-bromofen¡l)-4-(2-((5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡)etox¡)-6-clorop¡rim¡d¡na:
Variante I:
5-(4-bromofenil)-4,6-dicloropirimidina (26,7 g; 88,0 mmol) y 2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etanol (20 g; 91,3 mmol; 1,04 eq.; preparado como se describe en Kokatla y Lakshman, Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481) se suspendieron en tolueno (266 mL). Se añadió en porciones KOtBu (11,3 g, 101 mmol, 1,15 eq.) a 10-20 °C. La mezcla resultante (suspensión blanca a mezcla naranja) se agitó a 20-25 °C. Después de 1,5 h, se añadió ácido cítrico ac. al 40 % (100 mL) hasta que el pH estuvo alrededor de 2-3. Las capas se separaron. La fase org. se lavó 3 veces con agua (100 mL) y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite naranja (46 g). Se añadió MeOH (65 mL) y se formó un precipitado amarillo. Se añadió más MeOH (160 mL) y la suspensión resultante se suspendió a reflujo durante 30 min. Se enfrió a 20-25 °C. Se filtró, se lavó con MeOH y se secó en vacío para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanco (36,3 g; 85 % de rendimiento).
1H-RMN (CDCl3) 5: 8,54 (s, 1H); 8,50 (s, 2H); 7,55-7,51 (m, 2H); 7,22-7,18 (m, 2H); 4,78-4,74 (m, 2H); 4,66-4,64 (m, 2H).
[M+1]+= 485 y 487.
LC-MS (método 1): tR= 1,97 min; 96,5% a/a
Variante II:
5-(4-bromofenil)-4,6-dicloropirimidina (100 g; 329 mmol) y 2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etanol (72,1 g; 329 mmol; 1 eq.; preparado como se describe en Kokatla y Lakshman, Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481) se suspendieron en tolueno (1 L). Se añadió gota a gota 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (73,6 mL; 493 mmol; 1,5 eq.) a 20-40 °C. La mezcla resultante se agitó a 80-85 °C durante 5 h. Se dejó enfriar a 20-25 °C. Se añadió agua (1 L). Las capas se separaron. La fase org. se lavó con una solución ac. al 10 % de ácido cítrico (1 L). Las capas se separaron y la fase ac. se volvió a extraer con tolueno (500 mL). Los extractos org. combinados se lavaron con agua. El tolueno se intercambió con iPrOH en vacío a 50-55 °C. La mezcla resultante se agitó a 50-55 °C durante 2 h. Se enfrió a 20-25 °C durante 2 h, se separó por filtración y se lavó con iPrOH para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (136 g; 85% de rendimiento).
El producto tenía datos de RMN equivalentes a los obtenidos para el producto de la Variante I.
Ejemplo 2: 5-(4-bromofen¡l)-4-(2-((5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡)etox¡)-6-fluorop¡r¡m¡d¡na:
Variante I:
El compuesto del Ejemplo 1 (20,0 g; 41,1 mmol; 1,0 eq.) y fluoruro de cesio (7,5 g; 49,3 mmol; 1,2 eq.) se suspendieron en DMSO (200 mL). Se calentó a 70-75 °C durante 4 h. La mezcla de reacción parda se enfrió a 20-25 °C. Se diluyó con EA (140 mL), se lavó con agua (140 mL), una solución ac. al 10 % de ácido cítrico (140 mL) y salmuera (140 mL).
Se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido bruto amarillo. Este material se suspendió en iPrOH (40 mL) y se calentó a reflujo durante 10 min. Se añadió THF (5 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10 min, con lo que se obtuvo una solución transparente. Se dejó enfriar por sí solo a 20-25 °C mientras se sembraba a una IT = 43 °C. Se filtró, se lavó con iPrOH (5 mL) y se secó en vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido amarillo (17,9 g, 93 % de rendimiento).
1H-RMN (CDCl3) 5: 8,52 (s, 2H); 8,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,55-7,51 (m, 2H); 7,36-7,33 (m, 2H); 4,84-4,82 (m, 2H), 4,72-4,70 (m, 2H).
[M+1]+= 471 y 473.
LC-MS (método 1): tR= 1,92 min; 100 % a/a.
Variante II:
El compuesto del Ejemplo 1 (5,0 g; 10,3 mmol; 1,0 eq.) y TBAF.3 H2O (5,4 g; 17,0 mmol; 1,7 eq.) se suspendieron en DMSO (50 mL). La mezcla se agitó a 20-25 °C durante 6 h. Se añadió EA (50 mL), seguido de una disolución sat. ac. de CaCl2 (10 mL). Las capas se separaron y la fase org. se lavó 3 veces con salmuera (50 mL cada vez), luego una vez con agua (25 mL). La fase org. se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se recristalizó en iPrOH (10 mL) y THF (1,25 mL) para proporcionar el producto del título en forma de un polvo blanco (3,2 g, 66 % de rendimiento).
El producto tenía datos de RMN equivalentes a los obtenidos para el producto de la Variante I. LC-Ms (método 1): tR= 1,92 min; 88% a/a.
Variante III:
Se cargó un reactor con el compuesto del Ejemplo 1 (600 g; 1,23 mol; 1,0 eq.), fluoruro de cesio (562 g; 3,69 mol; 3,0 eq.), DMSO (3 L) y tolueno (1,2 L). El tolueno se separó por destilación y la mezcla restante se agitó a 70 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, se añadieron EA (2,4 L) y agua (2,4 L). Las capas se separaron y la capa org. se lavó sucesivamente con solución de CaCl2 al 7,5 % p/v (2,4 L), salmuera (2,4 L) y agua (3 L). El disolvente se cambió por iPrOH (2,4 L), se añadió THF (150 mL) y la suspensión se calentó a reflujo. La solución resultante se enfrió lentamente a temperatura ambiente. La filtración, el lavado con iPrOH (0,6 L) y el secado proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (526 g, 91 % de rendimiento).
LC-MS (método 3): tR= 5,27 min; 99,3 % de pureza.
Ejemplo 3: Preparación de {5-(4-bromo-fen¡l)-6-[2-(5-bromo-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)-etox¡]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}-sulfam¡da:
Variante I:
El compuesto del Ejemplo 1 (25 g; 51,4 mmol), sulfamida (5,4 g; 56,5 mmol; 1,1 eq.), TBAF.3 H2O (48,6 g, 154 mmol, 3 eq.) y carbonato de potasio (21,3 g, 154 mmol, 3 eq.) se suspendieron en DMSO (250 mL) a 20-25 °C. La mezcla se calentó a 70-75 °C durante 1 h. En este punto, la LC-MS indicó una conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15 °C. Se añadieron agua (200 mL) y DCM (350 mL) (precaución: exotermia). Las capas se separaron y la fase org. se lavó dos veces con agua (200 mL). Se lavó con ácido cítrico ac. al 20 % (200 mL) y agua (200 mL; pH alrededor de 3-4). La fase org. se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título bruto en forma de un aceite naranja. Este material se adsorbió en Isolute (30 g) con DCM. Este residuo se purificó sobre gel de sílice (300 g) utilizando Ea como disolvente (600 mL) para dar una espuma blanca (26 g). Este último se disolvió en EA (50 mL) y se calentó a reflujo. Se observó una cristalización espontánea. Se calentó a reflujo durante 10 min. Se añadió más EA (50 mL). Se dejó enfriar a 20-25°C, se filtró, se lavó con EA y se secó en vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (12,6 g; 45% de rendimiento).
El producto tenía datos de RMN equivalentes a los reseñados en la información de respaldo asociada con Bolli et al., J. Med. Chem.(2012), 55, 7849-7861.
Variante II:
El compuesto del Ejemplo 1 (10 g; 20,6 mmol), sulfamida (2,2 g; 56,5 mmol; 1,1 eq.), TBAF.3 H2O (16,2 g, 51,4 mmol, 2,5 eq.) y carbonato de potasio (7,1 g; 51,4 mmol; 2,5 eq.) se suspendieron en DMSO (50 mL) a 20-25 °C. La mezcla se calentó a 70-75°C durante 1 h. En este punto, la LC-MS indicó una conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15 °C. Se añadieron agua (100 mL) y DCM (100 mL) (precaución: exotermia). Las capas se separaron y la fase org. se lavó con salmuera (a pH = 11; 100 mL), con ácido cítrico ac. al 40 % (hasta pH = 3; 100 mL), dos veces con salmuera (100 mL) y finalmente con agua (50 mL). La mezcla se concentró hasta un volumen residual de aprox.
50 mL. Se sembró a 20-25 °C. La cristalización se produjo lentamente a 20-25 °C. Se enfrió a 4 °C y se agitó durante 1 h. Se separó por filtración, se lavó con DCM frío (10 mL) y se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,1 g, 63 % de rendimiento).
El producto tenía datos de RMN equivalentes a los reseñados en la información de respaldo asociada con Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
Variante III:
El compuesto del Ejemplo 1 (100 g; 206 mmol), sulfamida (21,7 g; 226 mmol; 1,1 eq.), TBAF.3 H2O (162 g; 514 mmol; 2,5 eq.) y carbonato de potasio (71 g; 514 mmol; 2,5 eq.) se suspendieron en DMSO (500 mL) a 20-25 °C. La mezcla se calentó a 70-75 °C durante 2 h. En este punto, la LC-MS indicó una conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15 °C. Se añadieron agua (1 L) y EA (1 L) (precaución: exotermia). Las capas se separaron y la fase org. se lavó con salmuera (1 L). Se lavó con un solución sat. de CaCl2 (1 L) seguido de ácido cítrico ac. al 40 % (1 L), 3 veces con salmuera (1 L) y finalmente con agua (0,5 L). La mezcla se sembró a temperatura ambiente y se dejó enfriar a 0 °C durante 15 h. Se separó por filtración, se lavó con EA frío (100 mL) y se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (52 g; 46 % de rendimiento).
El producto tenía datos de RMN equivalentes a los reseñados en la información de respaldo asociada con Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
LC-MS (método 2): tR= 2,80 min; 98,5 % a/a.
Variante IV:
El compuesto del Ejemplo 2 (2 g; 4,25 mmol), sulfamida (0,45 g; 4,68 mmol; 1,1 eq.) y carbonato de potasio (1,5 g; 10,6 mmol; 2,5 eq.) se suspendieron en DMSO (10 mL). Se calentó a 70 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió a 20-25 °C. Se añadió gota a gota una solución ac. al 40 % de ácido cítrico (20 mL), seguido de DCM (20 mL). Las capas se separaron y la fase org. se lavó con salmuera (20 mL) y agua (10 mL). Las capas org. combinadas se concentraron a presión reducida hasta un volumen residual de aprox. 20 mL. Se enfrió a 0-5 °C, se lavó con DCM frío (5 mL), se filtró y se secó a presión reducida (40 °C, 10 mbar) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,51 g, 65 % de rendimiento). El producto tenía datos de RMN equivalentes a los reseñados en la información de respaldo asociada con Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
LC-MS (método 1): tR= 1,59 min; 99,0 % a/a.
Variante V:
El compuesto del Ejemplo 2 (2 g; 4,25 mmol), sulfamida (0,58 g; 6,0 mmol; 1,4 eq.), fluoruro de cesio (1,6 g; 10,4 mmol; 1,5 eq.) y carbonato de potasio (1,8 g; 12,7 mmol; 3 eq.) se suspendieron en DMSO (10 mL) a 20-25 °C. La mezcla se calentó a 70-75 °C durante 15 h. En este punto, LC-MS (método 1) indicó una conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15 °C y se añadieron DCM (20 mL) y solución ac. al 30 % de ácido cítrico (20 mL). Las capas se separaron y la fase org. se lavó dos veces con ácido cítrico ac. al 30 % antes de ser concentrado a sequedad. El residuo se recogió en DCM (10 mL), se suspendió durante 30 min y se separó por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (400 mg; 17% de rendimiento).
El producto tenía datos de RMN equivalentes a los reseñados en la información de respaldo asociada con Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
LC-MS (método 1): tR = 1,57 min; 98,4 % a/a.
Variante VI:
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 2 (100 g, 0,213 mol, 1,0 eq.) sulfamida (40,9 g; 0,425 mol; 2,0 eq.), K2CO3 (147 g) y DMSO (500 mL) se calentó a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con EA/iPrOAc 1:1 (300 mL). La solución se trató con carbón vegetal y se lavó con EA/iPrOAc 1:1 (300 mL), seguido de la adición de solución de NaOAc ac. 1 M (500 mL). La fase ac. se lavó con EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL). La adición lenta de H2SO41 M (200 mL) condujo a la cristalización del producto bruto, que se lavó dos veces con agua (2 x 1 L). El material bruto se suspendió en agua (1 L) a TA durante 3 h. Después de filtrar y lavar con agua (1 L), el material se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (75 g, 65 % de rendimiento).
El producto tenía datos de RMN equivalentes a los reseñados en la información de respaldo asociada con Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
LC-MS (método 3): tR = 3,77 min; 99,5 % de pureza
Variante VII:
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1 (10,00 g; 20,6 mmol; 1,0 eq.), fluoruro de cesio (9,378 g; 61,7 mmol; 3,0 eq.) y DMSO (25 mL) se agitó a 70 °C durante 2,5 h. Se añadieron carbonato de potasio (14,2 g; 103 mmol; 5,0 eq.) y sulfamida (3,95 g; 41,1 mmol; 2,0 eq.) y se continuó calentando durante otras 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con EA/iPrOAc 1:1 (50 mL). El filtrado combinado se acidificó con H2SO41 M (10 mL) para proporcionar una solución turbia. La adición de agua (50 mL) condujo a la formación de una suspensión. El sólido se filtró, se lavó dos veces con agua (2 x 100 mL) y se secó para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (8,6 g; 77 % de rendimiento).
El producto tenía datos de RMN equivalentes a los reseñados en la información de respaldo asociada con Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
Ejemplo 4: Preparación de {5-(4-bromo-fen¡l)-6-[2-(5-bromo-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)-etox¡]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}-am¡da del ácido prop¡l-sulfám¡co (mac¡tentan ):
Variante I:
El compuesto del Ejemplo 1 (10 g; 20,6 mmol), propilsulfamida (3,1 g; 22,6 mmol; 1,1 eq.; preparada como se describe en Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861) , TBAF.3 H2O se suspendieron (19,5 g; 61,7 mmol; 3 eq.) y carbonato de potasio (8,5 g; 61,7 mmol; 3 eq.) en DMSO (100 mL). La mezcla se calentó a 100 °C durante 1 hora y luego se enfrió a 20-25 °C. Se añadieron agua (100 mL) y DCM (100 mL). La capa org. se lavó 3 veces con agua (100 mL cada vez), ácido cítrico ac. al 20 % (100 mL) y agua (100 mL) antes de concentrar a presión reducida hasta sequedad. El residuo se suspendió en EA (15 mL) y se calentó a reflujo. Se añadió Hept (30 mL). La mezcla se dejó enfriar a 20-25 °C por sí sola. El precipitado se separó por filtración y se lavó con Hept (10 mL). El sólido beige así recogido (11,0 g) se recristalizó en EA (30 mL) y Hept (25 mL) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,4 g; 53 % de rendimiento).
El producto tenía datos de MS y RMN equivalentes a los reseñados en Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849­ 7861.
LC-MS (método 1): tR = 1,89 min; 100% a/a.
Variante II:
El compuesto del Ejemplo 2 (2 g; 4,25 mmol), propilsulfamida (735 mg; 5,32 mmol; 1,2 eq.; preparado como se describe en Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861), fluoruro de cesio (2,0 g; 12,8 mmol; 3 eq.) y carbonato de potasio (1,7 g; 12,8 mmol; 3 eq.) se suspendieron en DMSO (20 mL) a 20-25 °C. La mezcla se calentó a 70-75 °C durante 15 h. Se añadieron agua (20 mL) y DCM (20 mL). Las capas se separaron y la fase org. se lavó con ácido cítrico ac. al 30 % (20 mL) antes de concentrar a sequedad. El residuo se recristalizó en tolueno para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanco (600 mg; 24% de rendimiento).
El producto tenía datos de MS y RMN equivalentes a los reseñados en Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849­ 7861.
LC-MS (método 1): tR = 1,83 min; 96,7 % a/a.
Ejemplo 5: Preparac¡ón de {5-(4-bromo-fen¡l)-6-[2-(5-bromo-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)-etox¡]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}-am¡da del ác¡do benc¡lsulfám¡co:
El compuesto del Ejemplo 2 (14 g; 28,7 mmol), sal potásica de bencilsulfamida (7,09 g; 31,6 mmol; 1,1 eq.; preparado como se describe en Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849- 7861), TBAF.3 H2O (27,2 g; 86,2 mmol; 3 eq.) y carbonato de potasio (15,9 g; 115 mmol; 4 eq.) se suspendieron en DMSO (140 mL) a 20-25 °C. La mezcla se calentó a 100-105 °C durante 1 h. En este punto, la LC-MS (método 1) indicó una conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15 °C. Se añadieron agua (140 mL) y DCM (140 mL). Las capas se separaron y la capa org. se lavó dos veces con agua (140 mL), ácido cítrico ac. al 10 % (140 mL) y con agua (140 mL). Se concentró a presión reducida. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice (eluyente: Hept/EA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,75 g, 26 % de rendimiento). El producto tenía datos de RMN equivalentes a los reseñados en Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
[M+1]+= 635 y 637.
LC-MS (método 1): tR= 1,94 min; 81,0% a/a.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para fabricar el compuesto de fórmula I
Figure imgf000016_0001
en donde R es n-propilo, o una sal del mismo, comprendiendo dicho procedimiento la reacción del compuesto de fórmula I-1
Figure imgf000016_0002
en donde X es bromo o cloro, con el compuesto de fórmula I-2
Figure imgf000016_0003
1-2
en donde R es n-propilo, o una sal de dicho compuesto de fórmula I-2, realizándose dicha reacción en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, con lo cual dicho disolvente orgánico aprótico polar o mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos comprende dimetilsulfóxido y en presencia de fluoruro de tetra-n-butilamonio hidrato o fluoruro de cesio.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, terc.-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la base es K2CO3.
4. El procedimiento de una de las reivindicaciones 1 a 3, que se realiza utilizando dimetilsulfóxido como disolvente.
5. El procedimiento de una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X y la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 se realiza en presencia de fluoruro de tetra-n-butilamonio hidrato o utilizando dimetilsulfóxido como disolvente.
6. Uso de un compuesto de fórmula I-1 como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, en un procedimiento para fabricar el compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
7. Un procedimiento para fabricar el compuesto de fórmula I
Figure imgf000017_0001
en donde R es n-propilo, o para fabricar una sal del mismo, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:
a) la reacción del compuesto de fórmula I-1ci
Figure imgf000017_0002
o una sal del mismo, con fluoruro de tetra-n-butilamonio hidrato o fluoruro de cesio en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, para producir el compuesto de fórmula I-1f
Figure imgf000017_0003
y
b) la reacción del compuesto de fórmula I-1f obtenido en la etapa a) con un compuesto de fórmula I-2
Figure imgf000017_0004
en donde R es n-propilo, o una sal del mismo, en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, para producir dicho compuesto de fórmula I o una sal del mismo;
en donde cada uno de los disolventes orgánicos apróticos polares o mezclas polares de disolventes orgánicos apróticos utilizados en la etapa a) y la etapa b) se seleccionará independientemente de dimetilsulfóxido, una mezcla de dos disolventes, en donde el primero de estos dos disolventes se selecciona del grupo que consiste en tolueno y diclorometano y el segundo de estos dos disolventes es dimetilsulfóxido, y una mezcla de tolueno, diclorometano y dimetilsulfóxido.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la etapa a) se realiza haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I-1 ci con fluoruro de cesio.
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