ES2595508T3

ES2595508T3 - Ésteres de glicol de apixabán como intermedios clave e impurezas de la síntesis de apixabán

Info

Publication number: ES2595508T3
Application number: ES14189007.9T
Authority: ES
Inventors: Elena Brasola; Filippo Tomasi
Original assignee: Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Current assignee: Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Priority date: 2014-10-15
Filing date: 2014-10-15
Publication date: 2016-12-30
Anticipated expiration: 2034-10-15
Also published as: JP6148412B1; US20160326171A1; US20170001999A1; IL248711A; US9920051B2; CN105849106A; US20180086759A1; US10040793B2; EP3009435B1; WO2016058711A1; EP3009435A1; CN105849106B; CN106220624B; EP3098221A1; CN106220624A; JP2017518259A; EP3098221B1; US9624221B2

Abstract

Procedimiento para la preparación de Apixabán de fórmula (I) y solvatos o hidratos del mismo:**Fórmula** por reacción de amidación del compuesto de fórmula (II):**Fórmula** donde R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2- y -(R1O)nR1- en el que R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un número entero de 1 a 6.

Description

DESCRIPCION

Esteres de glicol de apixaban como intermedios clave e impurezas de la smtesis de Apixaban 5 Campo tecnico

[0001] La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del principio farmaceutico activo denominado Apixaban a traves de nuevos intermedios clave.

10 Antecedentes de la tecnica

[0002] El Apixaban es un principio farmaceutico activo usado como anticoagulante para el tratamiento de sucesos tromboembolicos venosos.

15 [0003] El Apixaban tiene el nombre qmmico, 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5- dihidropirazolo[5,4-c]piridina-3-carboxamida y tiene la siguiente formula qmmica (I):

imagen1

20 [0004] Se conocen algunos solvatos de Apixaban, por ejemplo, se conocen los solvatos de Apixaban con formamida o con dimetilformamida, ambos con una estequiometna 1:1.

[0005] Tambien se conoce el dihidrato de Apixaban, es decir, la forma de hidrato de Apixaban que tiene dos moleculas de agua por una de Apixaban.

25

[0006] En la bibliograffa se desvelan algunas rutas de smtesis de Apixaban, en particular, en el documento WO2007/0001385 se describe con detalle la primera smtesis industrial de Apixaban a escala de multiples Kilogramos.

30 [0007] La solicitud de PCT WO2007/0001385 desvela en el ejemplo 6 un procedimiento para la preparacion de Apixaban mediante reaccion de amidacion en escala de 10 Kg del ester de etilo de Apixaban de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

imagen2

[0008] De acuerdo con dicho procedimiento, usando amoniaco anhidro en propilenglicol y realizando la reaccion durante al menos 12 horas a 90 °C, el Apixaban se obtuvo con un 94,6 % de rendimiento molar aislado.

[0009] La mayor ventaja del metodo desvelado en el ejemplo 6, tambien en comparacion con los ejemplos 7 y 9 del documento WO2007/0001385, es que un metodo de este tipo proporciona el Apixaban que tiene la forma polimorfica denominada N-1, una forma solida que esta bien caracterizada en el ejemplo 9 de la misma solicitud y que es la forma hemodinamicamente estable del Apixaban.

5

[0010] De acuerdo con la informacion reguladora proporcionada por el inventor, la forma N-1 de Apixaban es la forma que esta actualmente en el mercado, de modo que, con el objeto de proporcionar un principio farmaceutico activo que proporcione exactamente las mismas propiedades fisicoqmmicas y terapeuticas de las del inventor para el mercado generico, es importante encontrar un metodo para la preparacion de Apixaban que proporcione la forma

10 polimorfica N-1.

[0011] En la publicacion J. Med. Chem., 2007, vol. 50, 22, pag. 5339-5356, el Apixaban se prepara a partir del ester de etilo de Apixaban con amoniaco acuoso a un 5% en etilenglicol calentando a 120 °C durante 4 horas con un rendimiento molar de un 76 %, de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:

imagen3

modo.

20

[0013] La publicacion Synthetic Communication, 43, pag. 72-79, (2013) desvela un metodo para la preparacion de Apixaban a partir del compuesto intermedio ester de etilo de Apixaban usando un 25 % de amoniaco acuoso en metanol a 65 °C durante 5 horas con un rendimiento molar de un 91 %.

25 [0014] Sin embargo, un metodo de este tipo, probablemente debido a que se realiza en Metanol en lugar de en un disolvente de glicol, no proporciona la forma N-1 de Apixaban, de hecho, el p.f. del producto es 171-173 °C que es diferente ante la forma N-1 que es 235-237 °C. Ademas, no se proporcionan datos con respecto a la pureza del producto.

30 [0015] En la publicacion de patente WO2013/119328, ejemplo 2, la smtesis de Apixaban se realizo a partir del ester de etilo de Apixaban usando un 5 % de amoniaco acuoso en propilenglicol a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaccion no se sembro con la forma N-1 de modo que al final del tratamiento se ha aislado una forma solida diferente, denominada Forma I. La Forma I de Apixaban preparada de este modo es el hemisolvato de Apixaban 1,2- propilenglicol.

35

[0016] Teniendo en cuenta la tecnica anterior mencionada anteriormente, y los resultados experimentales preliminares de los inventores, la presencia de un disolvente de glicol, tal como en el ejemplo 6 del documento W02007/0001385, parece que estimula la preparacion de la forma polimorfica N-1, mientras que parece que la presencia de un disolvente de alcohol tal como en el ejemplo 7 y 9 del W02007/0001385 tiende a proporcionar la

40 forma solida H2-2.

[0017] Por lo tanto, para preparar la forma N-1 de Apixaban parece conveniente aislar el Apixaban a partir de un disolvente de glicol.

45 [0018] Sin embargo, aunque el metodo industrial para la preparacion de la forma N-1 de Apixaban desvelado en el documento W02007/0001385 ya usa un disolvente de glicol, tal metodo tiene el inconveniente de que requiere tiempos de reaccion prolongados a temperatura elevada, es decir, al menos 12 horas a 90 °C o, de acuerdo con el documento WO2013/119328, 100 °C durante una noche, o 4 horas a 120 °C (vease anteriormente J. Med. Chem. (2007)).

Descripcion de las figuras

[0019] La Figura 1 muestra el estudio cinetico de la conversion del ester de glicol de Apixaban en Apixaban en comparacion con la conversion del ester de etilo de Apixaban en Apixaban, ambas conversiones realizadas en las

5 mismas condiciones de amidacion.

Sumario de la invencion

[0020] El problema abordado por la presente invencion es por lo tanto el de proporcionar un procedimiento mejorado 10 para la preparacion de Apixaban y solvatos o hidratos del mismo que evite tiempos de reaccion prolongados y/o

temperaturas elevadas.

[0021] Este problema se resuelve con un procedimiento para la preparacion de un Apixaban y sales del mismo como se establece en las reivindicaciones adjuntas, cuyas definiciones forman parte integral de la presente descripcion.

15

[0022] Algunas caractensticas y ventajas adicionales del procedimiento de acuerdo con la invencion resultaron a partir de la descripcion informada en lo sucesivo en el presente documento de ejemplos de realizacion de la invencion, proporcionados como una indicacion y no como una limitacion de la invencion.

20 Descripcion de realizaciones

[0023] El objeto de la presente invencion es un procedimiento para la preparacion de Apixaban de formula (I) y solvatos o hidratos del mismo:

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imagen4

mediante reaccion de amidacion del compuesto de formula (II):

imagen5

30

donde R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2- y -(R1O)nR1- en el que R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero entero de 1 a 6.

[0024] De hecho, se ha encontrado de forma sorprendente que partiendo del compuesto de formula (II), es decir, a 35 partir de un ester de glicol para Apixaban, la reaccion de amidacion para convertirlo en Apixaban evoluciona mucho mas rapido que usando los esteres de alquilo C1-C2 de Apixaban convencionales.

[0025] El efecto proporcionado por el compuesto de formula (II) de la presente invencion quiza se debe al grupo oxidrilo libre que de cualquier modo favorece la sustitucion del grupo alcoxi realizada por el amoniaco, quiza proporcionando un tipo de ayuda anquimerica. Como alternativa, un efecto de este tipo quiza se debe a la presencia de otro oxfgeno cuya electronegatividad proporciona un ester que y sustituyen facilmente por el amoniaco.

5

[0026] En otras palabras, los esteres de glicol de Apixaban de formula (II) se convierten en Apixaban por medio de una reaccion de amidacion mucho mas facil o rapidamente que los esteres de Apixaban convencionales.

[0027] En la Tabla 1 comparativa y en la Figura 1 se proporcionan claras evidencias del efecto proporcionado por el 10 procedimiento de la invencion.

[0028] Aunque en algunos de los siguientes ejemplos las reacciones de amidacion se realizan durante 6 horas (simplemente para adaptarse a un protocolo estandar experimental), se completaron mucho antes.

15 [0029] De hecho, la reaccion de amidacion del compuesto de formula (II) para proporcionar Apixaban por lo general requiere solamente 3 horas a una temperatura comprendida entre 80 °C y 90 °C, consiguiendo un 99,0% de conversion.

[0030] Como se muestra en la Tabla I, exactamente en las mismas condiciones, la conversion del ester de etilo de 20 Apixaban en Apixaban requiere al menos 6 horas.

[0031] De acuerdo con el procedimiento industrial desvelado en el documento W02007/0001385, dicha conversion requiere al menos 12 horas a 90 °C.

25 [0032] Por comparacion con la reaccion de amidacion conocida de esteres de Apixaban, el procedimiento de la presente invencion requiere de este modo tiempos de reaccion mas cortos.

[0033] Una ventaja adicional del metodo de la presente invencion es que el producto secundario de reaccion es un glicol, que puede ser el medio disolvente de la reaccion, evitando de este modo la presencia de disolventes

30 residuales adicionales y evitando la presencia de alcohol, por ejemplo etanol, como producto secundario que, de acuerdo con el ejemplo 7 y 9 del documento W02007/0001385, parece que estimula la forma H2-2 solida.

[0034] La reaccion de amidacion se puede realizar usando amoniaco anhidro, amoniaco acuoso, sales de amonio tales como, por ejemplo, hidroxido de amonio, cloruro de amonio, bromuro de amonio, sulfato de amonio, etc..

35

[0035] La reaccion de amidacion del procedimiento de la presente invencion se puede realizar en un medio acuoso y/o en un disolvente organico.

[0036] El disolvente organico puede ser un alcohol, glicol, eter, ester, nitrilo, hidrocarburo, hidrocarburo clorado, etc. 40 y mezclas de los mismos.

[0037] El disolvente organico puede ser un alcohol tal como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol, etc.

[0038] El disolvente organico puede ser un eter tal como metil-t-butil eter, un ester tal como acetato de etilo o acetato 45 de isopropilo, un nitrilo tal como acetonitrilo, un hidrocarburo tal como tolueno o xileno, un hidrocarburo clorado tal

como cloroformo, diclorometano, clorobenceno, etc..

[0039] Los disolventes de glicol son preferentes porque proporcionan Apixaban en la forma solida N-1 y porque, usando un disolvente de glicol de formula HO-R-Oh donde R es el mismo que el del compuesto de formula (II), el

50 producto secundario de la reaccion es el mismo compuesto del disolvente, evitando de este modo el control de un disolvente residual adicional.

[0040] El disolvente organico puede ser un glicol elegido entre etilenglicol, 1,2-propilenglicol, 1,3-propilenglicol, dietilenglicol, PEG200, Polipropilenglicol, glicerol.

55

[0041] De acuerdo con una realizacion preferente del procedimiento de la presente invencion, los disolventes preferentes son etilenglicol, 1,2-propilenglicol, 1,3-propilenglicol, dietilenglicol.

[0042] El disolvente de glicol de formula HO-R-OH usado en el procedimiento de la invencion puede tener el grupo R 60 con el mismo significado del grupo R del compuesto de formula (II), o, como alternativa, R puede tener un significado

diferente. De acuerdo con una realizacion preferente, el disolvente de glicol de formula HO-R-OH tiene un grupo R con el mismo significado del grupo R del compuesto de formula (II).

[0043] En el compuesto de formula (II), el grupo R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o 65 ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2-, -(R1O)nR1- en el que R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero

5

entero de 1 a 6.

[0044] El alquilo C2-C6 lineal o ramificado es un grupo elegido entre el grupo que comprende -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH2 (cHs)-CH2-, -(CH2)4-, -CH(CHs)CH2CH2-, -CH2CH(CHs)CH2, -CH2CH2CH(CHs)-, -(CH2)5-, -(CH2)6-,

5 etc..

[0045] El grupo -(R1O)nR1-, en el que n es un numero entero de 1 a 6 y en el que R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado, es un grupo elegido entre el grupo que comprende -(CH2CH2O)nCH2CH2-, -(CH2CH2CH2O)nCH2CH2CH2-, -(CH(CHa)CH2O)nCH(CHa)CH2-, -(CH2CH(CH3)O)nCH2CH(CH3)- - (CH2CH2CH2CH2O)nCH2CH2CH2CH2-, etc..

10

[0046] De acuerdo con una realizacion preferente, el grupo -(R1O)nR1- es (CH2CH2O)nCH2CH2-.

[0047] De acuerdo con una realizacion preferente de la presente invencion, el compuesto de formula (II) es un compuesto aislado, es decir, un compuesto aislado de la mezcla de reaccion a partir de la que se prepara. Por lo

15 tanto, el compuesto de formula (II) por lo general esta en forma de un solido o de un aceite aislado.

[0048] De acuerdo con una realizacion preferente de la presente invencion, el compuesto de formula (II) es un compuesto que tiene una pureza superior a un 80 %, medido en A/A % de HPLC, por ejemplo usando el metodo analftico del ejemplo 13.

20

[0049] El procedimiento de la presente invencion se realiza a una temperatura comprendida entre 60 °C y 140 °C, preferentemente entre 80 °C y 120 °C, mas preferentemente entre 80 °C y 90 °C.

[0050] Cuando la reaccion de amidacion se realiza entre 80 °C y 90 °C, la reaccion se completa (es decir, conversion 25 superior a un 99 %) en aproximadamente 3 horas.

[0051] De acuerdo con una realizacion preferente, el procedimiento de la presente invencion comprende adicionalmente la etapa de preparacion del compuesto de formula (II):

30

imagen6

donde R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2- y -(R1O)nR1- en el que R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero entero de 1 a 6, por medio de una reaccion de transesterificacion del compuesto de formula (III):

35

imagen7

donde R2 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado.

[0052] La transesterificacion del compuesto de formula (III) para proporcionar el compuesto de formula (II) se realiza por lo tanto por reaccion del compuesto de formula (III) con un glicol, con un poliglicol o con glicerol.

[0053] La reaccion de transesterificacion se realiza por reaccion de un glicol de formula OH-R-OH donde R se elige 5 entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2- y -(R1O)nR1- en el que R1 es

un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero entero de 1 a 6.

[0054] Los glicoles preferentes son etilenglicol, 1,2-propilenglicol, 1,3-propilenglicol y dietilenglicol.

10 [0055] Los poliglicoles preferentes son Polietilenglicol (200) (abreviado como PEG200) y Propilenglicol 200 (PPG200). pEg tiene la estructura qmmica siguiente HO-(CH2CH2O)nCH2CH2-OH.

[0056] La reaccion de transesterificacion se puede realizar a un pH comprendido entre 7,5 y 10,0, preferentemente a pH comprendido entre 8,0 y 9,5.

15

[0057] La reaccion de transesterificacion se puede realizar en presencia de bases, preferentemente bases inorganicas tales como, preferentemente, NaHCO3 o KH2PO4, es decir, fosfato potasico dibasico.

[0058] La reaccion de transesterificacion se realiza preferentemente en presencia de fosfato potasico dibasico dado 20 que proporciona las conversiones mas elevadas y mas rapidas.

[0059] La reaccion de transesterificacion se realiza a una temperatura comprendida entre 60 °C y 120 °C, preferentemente entre 70 °C y 80 °C, mas preferentemente a aproximadamente 75 °C.

25 [0060] La reaccion de transesterificacion se realiza usando un exceso del reactivo glicol como disolvente de reaccion.

[0061] De acuerdo con una ruta de smtesis alternativa, el compuesto de formula (II) se puede preparar mediante ciclado interno del compuesto de formula (IV):

30

imagen8

35

[0062] El compuesto de formula (IV) se puede preparar adaptando los metodos conocidos de la tecnica anterior usados para la preparacion de los esteres correspondientes para la preparacion de dicho ester de glicol de Apixaban. Usando este enfoque de smtesis, el compuesto de formula (II) se puede preparar evitando la preparacion de los esteres de Apixaban previos de formula (III). Vease el esquema de reaccion que sigue a continuacion.

imagen9

[0063] El ciclado del compuesto de formula (IV) para proporcionar el compuesto de formula (II) se puede realizar en presencia de una base tal como, por ejemplo, t-BuOK.

5

[0064] Ademas, el compuesto de formula (II) se puede preparar de acuerdo con otro enfoque de smtesis que no necesariamente implica la preparacion del compuesto de formula (III) o, sin embargo, esteres intermedios.

[0065] En el siguiente esquema de reaccion se describe un ejemplo de smtesis directa del compuesto de formula (II) 10 por reaccion del ester de glicol del material de partida de hidrazona,

imagen10

en el que R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2- y - 15 (R1O)nR1- en el que R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero entero de 1 a 6.

[0066] De acuerdo con una realizacion preferente, en el procedimiento de la presente invencion para la preparacion de Apixaban y/o en la etapa adicional de preparacion del compuesto de formula (II) partiendo del compuesto de formula (III), el grupo R en el compuesto de formula (II) se elige entre el grupo que comprende -CH2CH2-, -

20 CH2CH(CH3)-, CH(CH3)CH2-, -(CH2)3- y CH2CH2OCH2CH2-, o de acuerdo con otra realizacion, se elige entre el grupo que comprende -CH2CH2-, -(CH2)3- y CH2CH2OCH2CH2-.

[0067] Dichos compuestos de formula (II) se pueden preparar de forma conveniente por transesterificacion del compuesto de formula (III), donde R es por ejemplo etilo, respectivamente con etilenglicol, 1,2-propilenglicol, 1,325 propilenglicol y dietilenglicol o, de acuerdo con otra realizacion, respectivamente con etilenglicol, 1,3-propilenglicol y

dietilenglicol.

[0068] El compuesto de formula (II) preparado a partir del compuesto de formula (III) por transesterificacion con 1,2- propanodiol, es una mezcla de los dos isomeros con proporcion 1:2 en el que R es -CH(CH3)CH2, denominado

30 Isomero A, o R es -CH2CH(CH3)-, denominado Isomero B, es decir, que tienen respectivamente las estructuras siguientes:

imagen11

[0069] Se ha observado que el Isomero A (compuesto (II) con R = -CH(CH3)CH2-) tiene RRT =1,18 de acuerdo con el metodo analftico que se describe en el ejemplo 13 mientras que el Isomero B (compuesto (II) con R = -

5 CH2CH(CH3)-) tiene RRT = 1,16 de acuerdo con el mismo metodo analftico.

[0070] El compuesto de formula (II) donde R es -CH2CH(CH3)-, es decir, el isomero B, es preferente ya que este es el compuesto del isomero principal preparado mediante reaccion de transesterificacion del compuesto de formula (III) con 1,2-propilenglicol.

10

[0071] El compuesto de formula (II) preparado a partir del compuesto de formula (III) por transesterificacion con etilenglicol, tiene en su lugar la unica estructura siguiente:

15

imagen12

[0072] De acuerdo con una realizacion preferente del procedimiento de la presente invencion, el sustituyente R del compuesto de formula (II) se elige entre el grupo que comprende -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3- y -CH2CH2OCH2CH2-.

20 [0073] De acuerdo con otra realizacion preferente del procedimiento de la presente invencion, el sustituyente R del compuesto de formula (II) se elige entre el grupo que comprende -CH2CH2-, -(CH2)3- y - CH2CH2OCH2CH2-.

[0074] Por lo tanto, el compuesto de formula (II) tambien es un objeto de la presente invencion:

imagen13

donde R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -(R1O)nR1- en el que R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero entero de 1 a 6, y el grupo -CH2-CH(OH)-CH2-.

[0075] De acuerdo con una realizacion preferente del compuesto de formula (II) de la presente invencion, R se elige 5 entre el grupo que comprende -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, CH(CH3)CH2-, -(CH2)3- y -CH2CH2OCH2CH2-.

[0076] De acuerdo con otra realizacion preferente del compuesto de formula (II) de la presente invencion, R se elige entre el grupo que comprende -CH2CH2-, -(CH2)3- y -CH2CH2OCH2CH2-.

10 [0077] El compuesto de formula (II) de la presente invencion se puede usar por lo tanto para la preparacion de Apixaban de formula (I) y solvatos o hidratos del mismo.

15

[0078] De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, el procedimiento para la preparacion de Apixaban de formula (I) y solvatos o hidratos del mismo:

imagen14

comprende las siguientes etapas:

20 a) reaccion de transesterificacion del compuesto de formula (III):

imagen15

donde R2 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, 25 para proporcionar el compuesto de formula (II):

5

10

15

20

25

30

35

imagen16

donde R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2- y - (R1O)nR1- en el que R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero entero de 1 a 6,

b) aislar el compuesto de formula (II),

c) reaccion de amidacion del compuesto de formula (II):

imagen17

para proporcionar Apixaban de formula (I).

[0079] De acuerdo con esta realizacion mencionada anteriormente del procedimiento de la presente invencion, el compuesto de formula (II) es un compuesto intermedio util para la preparacion de Apixaban que permite insertar una etapa adicional en la smtesis conocida de Apixaban por reaccion de amidacion directa de esteres de Apixaban.

[0080] De hecho, partiendo de esteres de Apixaban de formula (III) y preparando y aislando el compuesto de formula (II), se permite aumentar la pureza de dicho compuesto intermedio de formula (II), aumentando de ese modo la pureza del Apixaban final.

[0081] En otras palabras, la realizacion del procedimiento de la invencion de acuerdo con dicha realizacion preferente, donde se afsla el compuesto intermedio de formula (II), por comparacion con el procedimiento conocido de conversion directa de esteres de Apixaban de formula (III) en Apixaban, dicho procedimiento permite aumentar la pureza del producto final, Apixaban.

[0082] El aislamiento del compuesto de formula (II) en la etapa (b) se puede realizar con las tecnicas conocidas de smtesis organica, incluyendo precipitacion y filtracion o centrifugacion, o, como alternativa, separacion de fases.

[0083] Al final de la etapa (b) el compuesto de formula (II) se puede secar opcionalmente, en horno o dentro de la secadora de filtro.

[0084] Ademas, aislar el compuesto de formula (II) puede ser util para satisfacer los requisitos de las autoridades Reguladoras, que requiren que el procedimiento este formado por al menos tres etapas de smtesis.

[0085] De acuerdo con la realizacion preferente que se acaba de mencionar del procedimiento de la presente invencion, es un procedimiento preferente que R2 en el compuesto de formula (III) sea etilo.

[0086] De acuerdo con la realizacion preferente que se acaba de mencionar del procedimiento de la presente

11

invencion, es un procedimiento preferente que R en el compuesto de formula (II) se elija entre el grupo comprende - CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, CH(CH3)CH2-, -(CH2)3- y -CH2CH2OCH2CH2-.

[0087] De acuerdo con la realizacion preferente que se acaba de mencionar del procedimiento de la presente

5 invencion, otro procedimiento preferente es que R en el compuesto de formula (II) se elija entre el grupo que

comprende -CH2CH2-, -(CH2)3- y -CH2CH2OCH2CH2-.

[0088] De acuerdo con la realizacion preferente que se acaba de mencionar del procedimiento de la presente invencion, un procedimiento preferente es que R2 en el compuesto de formula (III) sea etilo y que R en el compuesto

10 de formula (II) se elija entre el grupo que comprende -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, CH(CH3)CH2-, -(^2)3- y - CH2CH2OCH2CH2-.

[0089] De acuerdo con la realizacion preferente que se acaba de mencionar del procedimiento de la presente

invencion, otro procedimiento preferente es que R2 en el compuesto de formula (III) sea etilo y que R en el

15 compuesto de formula (II) se elija entre el grupo que comprende -CH2CH2-, -(CH2)3- y - CH2CH2OCH2CH2-.

[0090] Las condiciones para realizar las etapas (a) y (c) de la realizacion preferente de la invencion que se acaba de mencionar son las mismas en las que ya se han descrito anteriormente para el procedimiento de la invencion, incluyendo las realizaciones preferentes de la misma.

20

[0091] Al igual que cualquier compuesto obtenido por medio de smtesis qmmica, Apixaban, y solvatos o hidratos del mismo, pueden contener pequenas cantidades de compuestos extranos denominados impurezas. Estas impurezas pueden ser los materiales de partida, compuestos intermedios de smtesis, productos secundarios de reaccion, productos de degradacion, etc.

25

[0092] Las impurezas de Apixaban al igual que las de cualquier otro principio activo farmaceutico o farmaco relacionado, denominadas "impurezas farmaceuticas", pueden influir tanto en la eficacia como en la seguridad de un farmaco que, en casos extremos, podria incluso ser nocivo para el paciente. La pureza de un principio activo tal como el Apixaban producido a traves de un procedimiento de produccion basado en reacciones qmmicas posteriores

30 representa un factor fundamental con respecto a la comercializacion. La US Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicinal Agency (EMA) asf como la farmacopea relativa requiren que las impurezas se mantengan por debajo de valores Kmites dados.

[0093] El producto de una reaccion qmmica es en raras ocasiones un solo compuesto que tiene una pureza 35 suficiente para satisfacer los estandares reguladores. Los productos secundarios debidos a reacciones secundarias

de los reactivos usados en la reaccion tambien pueden estar presentes en el producto aislado. En algunas etapas del procedimiento de produccion de un principio activo, tal como Apixaban, la pureza se analiza, por lo general por medio de cromatograffa liquidar de alto rendimiento (HPLC), cromatograffa en fase gaseosa (GC) o cromatograffa en capa fina (TLC), para definir si es adecuado para el tratamiento posterior y por ultimo para su uso en el producto 40 farmaceutico.

[0094] Por lo general, las impurezas se identifican de forma espectroscopica, por lo tanto, a esto se le asocia una posicion de un pico cromatografico, tal como el de un cromatograma o una aplicacion puntual en un panel de TLC.

45 [0095] Una vez que se ha asociado una posicion del pico alguna impureza en particular, la impureza se puede identificar en una muestra para la posicion relativa de la misma en el cromatograma, en el que la posicion en el cromatograma se mide en minutos entre la inyeccion de la muestra en una columna y la elucion de la impureza a traves del detector. La posicion en el cromatograma se conoce como el tiempo de retencion y la proporcion entre los tiempos de retencion se conoce como el tiempo de retencion relativo.

50

[0096] una persona experta en la tecnica farmaceutica sabe que un compuesto relativamente puro se puede usar como un patron de referencia. Un patron de referencia es similar a un marcador de referencia, excepto por el hecho de que el ultimo se puede usar no solamente para detectar las impurezas, sino tambien para cuantificar la cantidad de impurezas presentes en la muestra de principio activo.

55

[0097] Como saben los expertos en la materia, la gestion del procesamiento de impurezas mejora considerablemente mediante la comprension de las estructuras qmmicas de las mismas, el procedimiento de smtesis y la identificacion de los parametros que influyen en la cantidad de impurezas en el producto final por ejemplo por medio de DOE. Las impurezas de Apixaban, incluyendo los compuestos intermedios que no han reaccionado

60 totalmente, las impurezas de los materiales de partida, los productos secundarios de la reaccion, los productos de degradacion, asf como otros productos, pueden influir en la calidad y eficacia de la forma farmaceutica que contiene Apixaban. Por lo tanto, surge la necesidad de un metodo para definir el nivel de impurezas en muestras de Apixaban y metodos para eliminar las impurezas o limitar el contenido de las mismas o evitar la formacion de las mismas.

65 [0098] Como otro aspecto de la presente invencion, durante el desarrollo del procedimiento para la preparacion de

Apixaban, se ha encontrado que el compuesto de formula (II) tiende a permanecer en el producto Apixaban, en otras palabras, el compuesto de formula (II) es tanto un material de partida como un compuesto intermedio para la smtesis de Apixaban de acuerdo con el metodo de la presente invencion y tambien es una impureza del Apixaban.

5 [0099] Para reducir la cantidad de una impureza en un principio activo, es necesario detectar la presencia de la misma usando metodos analfticos apropiados, es conveniente para identificarla, cuantificarla y solamente a partir de ese momento se puede proporcionar un metodo de smtesis capaz de prevenir la formacion y/o proporcionar la retirada de la misma. Sin embargo, esto requiere esencialmente proporcionar el patron de referencia o marcador de referencia de esta impureza. Para este fin, el compuesto de formula (II) se puede preparar de forma conveniente por 10 medio del metodo que se ha descrito anteriormente.

[0100] El compuesto de formula (II) de la presente invencion por lo tanto se puede usar como marcador de referencia o patron de referencia para la identificacion y/o cuantificacion de dicho compuesto de formula (II) en Apixaban y solvatos o hidratos del mismo.

15

[0101] El compuesto de formula (II) de hecho se puede usar de acuerdo con los siguientes metodos analfticos para la identificacion y/o cuantificacion de dicho compuesto de formula (II) en Apixaban y solvatos o hidratos del mismo.

[0102] Un metodo para detectar o identificar el compuesto de formula (II) en Apixaban o un solvato o hidrato del 20 mismo comprende:

a) anadir una cantidad conocida de compuesto de formula (II) a la muestra de Apixaban o un solvato o hidrato del mismo,

b) realizar analisis de HPLC de la muestra de Apixaban o un solvato o hidrato del mismo de la etapa a),

25 c) detectar el pico de HPLC del compuesto de formula (I);

o,

a1) analizar el compuesto de formula (II) por medio de HPLC,

30 b1) analizar la muestra de Apixaban o un solvato o hidrato del mismo por medio de HPLC,

cl) detectar el pico de HPLc del compuesto de formula (II) por comparacion de los tiempos de retencion o tiempos de retencion relativos.

[0103] Sustancialmente usando el metodo mencionado anteriormente, este permitio la identificacion del pico en el 35 cromatograma de la muestra de Apixaban o un solvato o hidrato del mismo con respecto al compuesto de formula

(II) como impureza. El analisis puede ser del tipo HPLC.

[0104] Ademas la identificacion del pico de impureza en Apixaban o un solvato o hidrato, un metodo para la cuantificacion del compuesto de formula (II) en Apixaban o un solvato o hidrato del mismo comprende:

40

i) medir el area del pico que corresponde al compuesto de formula (II) en una muestra de Apixaban o un solvato o hidrato del mismo que tiene una cantidad desconocida de compuesto de formula (II) por medio de HPLC;

ii) medir el area del pico que corresponde a un patron de referencia que contiene una cantidad conocida de compuesto de formula (II) por medio de HPLC;

45 iii) definir la cantidad de compuesto de formula (II) en Apixaban o un solvato o hidrato del mismo comparando el area medida en la etapa a) con la medida en la etapa ii).

[0105] Por lo tanto, es evidente que el compuesto de formula (II) se puede usar como un marcador de referencia o patron de referencia para la identificacion y/o la cuantificacion del mismo en Apixaban o un solvato o hidrato del

50 mismo.

[0106] En particular, se ha observado que la impureza de Apixaban producida de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion y que tiene RRT =1,16 con el metodo analftico informado en el ejemplo 13 es el Isomero B de las estructuras siguientes, mientras que la impureza que tiene RRT =1,18 es el Isomero A de las estructuras

55 siguientes:

imagen18

[0107] RRT= 1,18 RRT = 1,16

5 [0108] Como un aspecto relacionado con la forma solida de Apixaban producida con el procedimiento de la presente invencion, se realizo un estudio dirigido a la preparacion de la forma solida de Apixaban, N-1.

[0109] Al repetir el experimento del ejemplo 6 del documento WO2007/0001385 pero sin anadir la semilla de la forma N-1, se ha obtenido, preparado y caracterizado el hemisolvato de Apixaban 1,2-Propilenglicol de formula (V):

10

imagen19

[0110] El solvato de Apixaban 1,2-propilenglicol que tiene la estequiometria (2:1) de formula (V) es un solido de color blanco.

15

[0111] Despues de esto, se realizo un estudio dirigido a encontrar un metodo para obtener la forma N-1 del hemisolvato de Apixaban 1,2-propilenglicol de formula (V).

[0112] Se realizo una identificacion sistematica usando el hemisolvato de Apixaban 1,2-propilenglicol (abreviado 20 ApxPg) como material de partida usando la forma N-1 como una semilla en todos los casos. Los experimentos se

realizaron con disolventes de la clase 3 de las directrices ICH (excepto MeOH, clase y 2 de las directrices ICH con un disolvente residual permitido de 3000 ppm). La baja solubilidad del APXPG con disolventes industriales comunes limito el uso de la cristalizacion.

25 [0113] Los experimentos satisfactorios que proporcionaba la forma N-1 de Apixaban a partir de APXPG se recogen en la Tabla 1.

Tabla 1: Metodos de^ preparacion de la forma N-1 de Apixaban a partir de APXPG

n.°: escala metodo disolvente T° tiempo Rendimiento

1: 250 mg Cristalizacion MeOH (36 v.) Reflujo ^ rT° 4 horas 76 %

2: 250 mg Cristalizacion EtOH (60 v.) Reflujo ^ rT° 4 horas 83 %

3: 100 mg Suspension MeOH (10 v.) rT° durante una noche 87 %

4: hasta 1 g Suspension EtOH (10 v.) rT° 4 horas 86 %

n.°: escala metodo disolvente T° tiempo Rendimiento

5: hasta 1 g Suspension IPA (10 v.) 50 °C durante una noche 89 %

6: 500 mg Suspension EtOH/heptano (10 v.) rT° 6 horas 90 %

7: 50 mg Suspension EtOAc (10 v.) rT° durante una noche 93 %

[0114] Parece que la suspension es el mejor procedimiento para preparar la forma N-1 porque en las cristalizaciones era necesaria una cantidad elevada de disolvente (36-60 volumenes).

5 [0115] Debido a sus puntos de ebullicion mas bajos y a la buena aceptacion en la industria, EtOH y IPA se seleccionaron como disolventes para realizar un aumento de escala de los experimentos de suspension a 1 g. La transformacion se controlo porXRPD:

- En EtOH, la transformacion termino despues de 1 hora a temperatura ambiente.

10 - En IPA, la transformacion es mucho mas lenta: despues de 5 h a 50 °C, la conversion no era completa, pero termino despues de una noche.

[0116] El propilenglicol no se detectaba en forma N-1 de Apixaban por RMN 1H. Desafortunadamente, el disolvente residual se detecto por RMN 1H en ambos experimentos (aprox. un 0,8 % en peso de EtOH y un 0,7 % en peso de

15 IPA). El analisis de RMN tambien indicaba un 0,7 % en peso de disolvente residual cuando se usaba EtOAc.

[0117] Los analisis de RMN 1H de la forma N-1 obtenida en EtOH mediante cristalizacion y suspension indicaban que la cantidad de disolvente residual es menor en el caso de la cristalizacion (un 0,4 % en peso en lugar de un 0,8 % en peso). Parece que el metodo de preparacion tiene un cierto efecto en la cantidad final del disolvente

20 residual (quiza debido a los diferentes tamanos de particular o tipo de agregados).

[0118] Por lo general, la forma N-1 de Apixaban preparada de acuerdo con el procedimiento de la invencion tiene un contenido de comprendido entre un 0,05 % y un 0,1 %.

25 SECCION EXPERIMENTAL

[0119] El material de partida, ester de etilo de Apixaban, se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo 5 del documento WO2007/001385.

30 Ejemplo 1: Preparacion de hemisolvato de Apixaban 1,2-propilenglicol de formula (V) a partir de ester de etilo de Apixaban.

[0120]

35

[0121] En un autoclave inertizado con nitrogeno, se cargaron ester de etilo de Apixaban (15 g, 1,0equiv.) y propilenglicol (1,2-propanodiol, 135 ml) y el recipiente se presurizo con amoniaco a p = 4 bar y T = 80/85 °C durante 6 h. A continuacion, la mezcla se transfirio a un matraz de fondo redondo, se enfrio a 45/50 °C y se diluyo con agua 40 (85 ml). Despues de agitar a T = 45/50 °C durante un periodo adicional de 2 h, la suspension se enfrio a 20/25 °C durante 10 h y se filtro. La torta humeda se lavo con agua (2 x 30 ml). El solido se seco al vacfo a T = 75 °C durante 8 h proporcionando el hemisolvato de Apixaban 1,2-propilenglicol de formula (V) (13,3 g, 0,86equiv.). p.f. 195 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCla, ppm), 6 : 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 4,13 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,84 (s a, 3H + 0,5H CH propilenglicol), 3,62 (m a, 45 2H + 0,5H OH propilenglicol), 3,39 (m a, J = 8 Hz, 2H + 0,5H OH propilenglicol), 2,57 (s a, 2H + 1H CH2 propilenglicol), 1,95 (s a, 4H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H CH3 propilenglicol). RMN 13C y DEPT 135 RMN (100 MHz, CDCla, ppm), 6 : 170,3 (C), 163,8 (C), 159,9 (C), 157,4 (C), 141,4 (C), 140,7 (C), 140,0 (C), 133,4 (C), 132,5 (C),

imagen20

126,8 (CH), 126,2 (CH), 126,5 (CH), 125,9 (CH), 113,8 (CH), 68,3 (CH), 68,1 (CH2), 55,6 (CH3), 51,6 (CH2), 51,2 (CH2), 32,8 (CH2), 23,5 (CH2), 21,4 (CH2), 21,3 (CH2), 18,8 (CH3). ESI-MS m/z = 460 ([M+H]+). IR (ATR, cm-1): 3447, 3145, 2940, 2860, 1687, 1631, 1543, 1512, 1465, 1441, 1401, 1380, 1350, 1326, 1297, 1243, 1170, 1144, 1111, 1027, 1016, 982, 945, 831, 812, 761, 705. X-RPD (20°): 6,6°, 7,6°, 8,1°, 9,9°, 11,7°, 12,7°, 13,7°, 14,5°, 15,1°, 15,6°, 5 16,3°, 16,9°, 17,2°, 17,9°, 18,2°, 19,5°, 20,0°, 20,5°, 20,8°, 21,4°, 22,8°, 23,8°, 24,8°, 25,5°, 29,0°, 31,2°, 33,0°.

[0122] La nueva realizacion del ejemplo 6 del documento WO2007/001385, realizada muchas meses pero sin anadir las semillas de la forma N-1 de Apixaban, siempre proporcionaba el hemisolvato de Apixaban 1,2-propilenglicol de formula (V).

10

[0123] Esto esta de acuerdo con las ensenanzas de la publicacion de patente WO2013/119328 donde la forma I de Apixaban, es decir el hemisolvato de Apixaban 1,2-propilenglicol se obtuvo si la siembra con la forma N-1.

Ejemplo 2: Preparacion de la forma N-1 de Apixaban a partir de hemisolvato de Apixaban 1,2-propilenglicol - sin 15 siembra de la forma N-1.

[0124]

imagen21

20

[0125] En un matraz de fondo redondo se cargaron hemisolvato de Apixaban 1,2-propilenglicol (10 g, 1,0 equiv.) y etanol (400 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. La suspension se enfrio lentamente a 20/25 °C y se agito a esta temperatura durante 8 h, a continuacion se filtro lavando con etanol (2 x 20 ml). El solido humedo se seco al vado a 75 °C durante 8 h proporcionando 8,1 g de la forma N-1 de Apixaban (0,87 equiv.). p.f. 237 °C. RMN

25 1H (400 MHz, DMSO-de, ppm), 6 : 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 4 Hz, 2H), 1,87 (m, 4H), RMN 13C y DEPT 135 RMN (100 MHz, DMSO-de, ppm), 6 : 169,3 (C), 163,7 (C), 159,6 (C), 157,1 (C), 142,0 (C), 141,9 (C), 140,3 (C), 133,5 (C), 133,1 (C), 127,3 (C), 126,8 (CH), 126,5 (CH), 125,7 (CH), 113,9 (CH), 56,0 (CH3), 51,3 (CH2), 33,1 (CH2), 23,5 (CH2), 21,5 (CH2), 21,4 (CH2). ESI-MS m/z = 460 30 ([M+H]+).

Ejemplo 3: Caracterizacion de la forma N-1 de Apixaban.

[0126] La forma N-1 de Apixaban obtenida por cristalizacion en EtOH se caracteriza con varias tecnicas.

35

FT-IR

[0127] El espectro de FTIR se registro usando un Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado con un sistema de KBr divisor de rayos, un laser de He-Ne a 35 mW como la fuente de excitacion y un detector de KBr de DTGS. El

40 espectro se adquirio en 32 barridos a una resolucion de 4 cm-1.

IR (KBr): v = 3483 (m), 3311 (m), 2909 (m), 2866 (W), 1683 (s), 1630 (s), 1595 (s), 1519 (m), 1295 (m), 1256 (m), 975 (m), 848 (s), 813 (m), 668 (m), 467 (m) cm-1 (vease la Figura 2).

DSC

45

[0128] El analisis de DSC se registro con un Mettler DSC822e. Una muestra de 1,6770 mg se peso en un crisol de aluminio de 40 pl con una capa de poro y se calento, en atmosfera de nitrogeno (50 ml/min), a 10 °C/min de 30 a 300 °C.

50 [0129] La forma N-1 se caracteriza por un pico agudo endotermico que corresponde al punto de fusion con un inicio a 235,68 °C (entalpfa de fusion -106,66 J/g), medido mediante analisis de DSC (10 °C/min).

TGA

[0130] El analisis termogravimetrico se registro en un analizador termogravimetrico Mettler TGA/SDTA851e. Una muestra de 4,2206 mg se peso en un crisol de aluminio de 70 pl con una capa de poro y se calento a 10 °C/min de

5 30 a 400 °C, en atmosfera de nitrogeno (50 ml/min).

El analisis de TG de la Forma N1 muestra una perdida de peso de un 0,23 % antes del punto de fusion (entre 130 °C y 230 °C). Esta perdida de peso podna venir de la eliminacion de trazas de EtOH.

X-RPD

10

[0131] El analisis de XRPD se realizo usando un difractometror PANalytical X'Pert con radiacion Cu Ka en geometna de Bragg-Brentano. El sistema esta equipado con un detector de separacion multiple en tiempo real, monodimensional. El difractograma se registro de 3° a 40° (20) a una tasa de barrido de 17,6° por minuto (vease la Figura 5). Listado de picos seleccionados (solamente se indican los picos con una intensidad relativa superior o igual

15 a un 1 %):

Pos. [°2Th.]: Int. Rel. [%]

8,4: 9

10,0: 4

10,5: 5

11,1: 5

12,3: 8

12,8: 41

13,9: 58

15,1: 2

16,2: 14

16,9: 100

18,4: 30

18,8: 14

19,6: 8

21,1: 11

21,5: 12

22,0: 16

22,2: 29

23,6: 2

24,0: 4

24,7: 8

25,3: 4

26,2: 1

26,9: 8

27,7: 5

28.0: 3

28,6: 4

29,2: 6

29,9: 5

30,6: 3

31,9: 1

32,6: 5

35,1: 3

[0132] En la patente US7396932B2, la forma N-1 se describio mediante SCXR y 13C SSRMN. Usando los datos de SCXR (celda unitaria, simetna y posiciones del atomo), XRPD se simulo usando el programa Mercury. La 20 comparacion de esta XRPD simulada con la XRPD experimental obtenida en el ejemplo 2 confirmaba la formacion de la forma N-1 de Apixaban.

Karl Fischer

25 [0133] Los analisis de Karl Fischer se registraron con un Metrohm 787 KF Trinito. El producto se disolvio en MeOH. Se analizaron dos muestras usando los siguientes reactivos: Hydranal-Composite 5 (Riedel de Haen Ref. 34805), Hydranal Methanol Rapid (Riedel de Haen Ref. 37817) e Hydranal Water Standard 1.0 (Riedel de Haen Ref. 34828 usado para calcular el factor).

30 [0134] El contenido de agua de la forma N-1 preparada en el ejemplo 2 es de un 0,9 %.

Ejemplo 4: Preparacion de la forma N-1 de Apixaban a partir de hemisolvato de Apixaban 1,2-Propilenglicol a mayor escala - con siembra de la forma N-1.

[0135]

5

imagen22

[0136] En un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un termometro y agitador mecanico se anadio el hemisolvato de Apixaban 1,2-Propilenglicol de formula (V) (85,1 g; 171 mmol), tal como se prepara en el Ejemplo 1,

10 y una mezcla de EtOH/agua (2:1) (850 ml, 10 vol.). La suspension resultante se pipeteo con la forma N-1 (tal como se preparan en el ejemplo 2) y se calento a 50 °C. La mezcla se mantuvo a 50 °C durante 2,5 horas y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 2-3 horas. El solido se filtro con un embudo sinterizado (porosidad 2 - filtracion muy buena), se lavo con EtOH: agua (2:1) (170 ml, 2 vol.), con agua (170 ml, 2 vol.) y se seco al vado a 50 °C durante una noche. La forma N-1 de Apixaban se obtuvo en 15 forma de un polvo de color blanquecino (65,4 g, rendimiento de un 83 %). El analisis de RMN 1H muestra que el producto contiene un 0,13 % de Etanol residual. K.F. 0,1 %. La pureza qmmica se determino por HPLC: 99,4 %. El hemisolvato de Apixaban 1,2-Propilenglicol de partida tema una pureza de un 98,3 %.

[0137] Repitiendo el procedimiento anterior partiendo de hemisolvato de Apixaban 1,2-Propilenglicol con una pureza 20 de un 95,2 %, se preparo la forma N-1 de Apixaban con una pureza de un 99,5 %.

Ejemplo 5: Smtesis del compuesto de formula (II) donde R es -CH2CH2-.

[0138]

25

imagen23

[0139] Una mezcla de ester de etilo de Apixaban (10,0 g, 1,0equiv.), fosfato potasico dibasico (K2HPO4, 17,8 g,

5.0 equiv.) y etilenglicol (1,2-etanodiol, 70 ml) se calento a T = 75 °C durante 10 h y a continuacion se enfrio a 30 temperatura ambiente. Se cargaron agua (70 ml) y diclorometano (70 ml) y la solucion bifasica resultante se agito a

temperatura ambiente durante 10 min. Una vez cortadas las fases, la fase organica se trato con tamices moleculares para retirar el agua residual y a continuacion se concentro hasta residuo a presion reducida. El solido resultante se uso sin purificacion adicional (9,0 g, 0,87 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, ppm), 6: 7,52 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 4 Hz, 1 H), 4,35 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,09 (t, 35 J = 4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (dd, J1 =4 Hz, J2=4 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 4 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H), RMN 13C y DEPT 135 RMN (100 MHz, DMSO-de, ppm), 6 : 169,4 (C), 162,0 (C), 159,8 (C), 156,9 (C), 141,9 (C), 140,2 (C), 139,0 (C), 133,5 (C), 132,9 (C), 127,4 (CH), 127,2 (CH), 126,8 (CH), 126,5 (CH),

114.0 (CH), 66,8 (CH2), 59,5 (CH2), 56,0 (CH3), 51,3 (CH2), 51,2 (CH2), 33,1 (CH2), 23,5 (CH2), 21,6 (CH2), 21,4 (CH2), ESI-MS m/z = 505 ([M+H]+),

Ejemplo 6: Smtesis del compuesto de formula (II) donde R es -CH(CH3)2CH2- y -CH2CH(CH3)-

[0140]

5

imagen24

[0141] Una mezcla de ester de etilo de Apixaban (30,0 g, 1,0equiv,), fosfato potasico dibasico (K2HPO4, 53,4 g,

5,0 equiv,) y propilenglicol (1,2-propanodiol, 210 ml) se calento a T = 75 °C durante 10 h y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. Se cargaron agua (210 ml) y diclorometano (210 ml) y la solucion bifasica resultante se agito

10 a temperatura ambiente durante 10 min. Una vez cortadas las fases, la fase organica se trato con tamices moleculares para retirar el agua residual y a continuacion se concentro hasta residuo a presion reducida. El solido resultante es una mezcla a 1:2 de los dos isomeros (denominados isomero A el isomero B respectivamente en la caracterizacion de RMN 1H) se uso sin purificacion adicional (25,2 g, 0,79 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, ppm), 6: 7,52 (m, 3H (2H isomero A y 2H isomero B)), 7,37 (m, 3h (2H isomero A y 2H isomero B)), 7,30 (m, 3H (2H 15 isomero A y 2H isomero B)), 7,03 (m, 3H (2H isomero A y 2h isomero B)), 5,12 (m, 0,5H (1 H isomero A), 4,96 (m, 1,5H (1 H isomero A y 1 H isomero B)), 4,20 (m, 2H (2H isomero B)), 4,11 (m, 3H (2H isomero A y 2H isomero B)), 3,98 (m, 1 H (1 H isomero B)), 3,83 (m, 4,5H (3H isomero A y 3H isomero B)), 3,61 (m, 3H (2H isomero A y 2H isomero B)), 3,26 (m, 3H (2H isomero A y 2H isomero B)), 1,88 (m, 6H (4H isomero A y 4H isomero B)), 1,29 (d, J = 4 Hz, 1,5H (3H isomero A)), 1,17 (d, J = 4 Hz, 3H (3H isomero B)). RMN 13C (100 MHz, DMSO-cfe, ppm), 6: 20 169,4, 161,8, 161,6, 159,8, 156,9, 141,9, 140,2, 139,3, 139,0, 133,5, 133,0, 127,3, 127,2, 126,8, 126,5, 114,0, 72,7, 69,9, 64,5, 64,1, 56,0, 51,3, 51,2, 33,1, 23,5, 21,7, 21,4, 20,5, 16,9 (se observo solapamiento de algunas de las senales de los dos isomeros). ESI-MS m/z = 519 ([M+H]+).

[0142] IR (ATR, cm-1): 3329, 2934, 2839, 1708, 1673, 1627, 1592, 1511, 1438, 1403, 1372, 1325, 1301, 1252, 1172, 25 1144, 1054, 1021, 988, 949, 832, 788, 699, X-RPD (20°): 6,7°, 8,2°, 8,5°, 8,9°, 10,5°, 11,1°, 11,6°, 12,1°, 13,0°, 15,3°,

15,9°, 16,8°, 17,2°, 17,9°, 19,3°, 20,1°, 20,4°, 21,3°, 22,8°, 23,2°, 23,8°, 24,5°, 25,4°, 27,9°, 30,3°.

Ejemplo 7: Smtesis del compuesto de formula (II) donde R es - CH2CH2OCH2CH2- 30 [0143]

imagen25

[0144] Una mezcla de ester de etilo de Apixaban (10,0 g, 1,0 equiv.), fosfato potasico dibasico (K2HPO4, 17,8 g,

5,0 equiv.) y dietilenglicol (70 ml) se calento a T = 75 °C durante 10 h y a continuacion se enfrio a temperatura 35 ambiente. Se cargaron agua (70 ml) y diclorometano (70 ml) y la solucion bifasica resultante se agito a temperatura ambiente durante 10 min. Una vez cortadas las fases, la fase organica se trato con tamices moleculares para retirar el agua residual y a continuacion se concentro hasta residuo a presion reducida. El solido resultante se uso sin purificacion adicional (10,5 g, 0,93 equiv.). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe, ppm), 6: 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 4 Hz, 1 H), 4,45 (m, 2H), 4,10 (d, J = 4 Hz, 40 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,86 (m, 4H). RMN 13C y DEPT 135 RMN (100 MHz, DMSO-cfe, ppm), 6 : 169,4 (C), 161,8 (C), 159,8 (C), 156,9 (C), 141,9 (C),

140,2 (C), 138,8 (C), 133,5 (C), 132,9 (C), 127,5 (C), 127,2 (CH), 126,8 (CH), 126,5 (CH), 114,0 (CH), 72,8 (CH2), 68,7 (CH2), 64,3 (CH2), 60,7 (CH2), 56,0 (CH3), 51,3 (CH2), 51,2 (CH2), 33,1 (CH2), 23,5 (CH2), 21,6 (CH2), 21,4 (CH2) . ESI-MS m/z = 549 ([M+H]+). KF = 0,06 %.

Ejemplo 8: Smtesis de la forma N-1 de Apixaban a partir del compuesto de formula (II) donde R es -CH2CH2-

[0145]

5

imagen26

[0146] En un autoclave inertizado con nitrogeno, se cargaron el compuesto del Ejemplo 5 (compuesto de formula (II) donde R es -CH2CH2-, 8,0 g, 1,0equiv.) y propilenglicol (1,2-propanodiol, 80 ml) y el recipiente se presurizo con amoniaco a p = 4 bar y T = 80/85 °C durante 6 h. A continuacion, la mezcla se transfirio a un matraz de fondo 10 redondo, se calento hasta disolucion y se diluyo con agua (16 ml). Despues de agitar a T = 95/100 °C durante un periodo adicional de 2 h, se anadio mas agua (48 ml) y la solucion se pipeteo con la forma N-1 de Apixaban (tal como se prepara en el Ejemplo 2 o 4). La suspension se agito durante 2 h a T = 95/100 °C, se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con etanol (16 ml). Despues de 3 h de agitacion a T = 20/25 °C, la suspension se filtro y la torta humeda se lavo con agua (2x8 ml). El solido se seco al vacfo a T = 65 °C durante 8 h proporcionando la forma N-1 15 de Apixaban (6,7 g, 0,92 equiv.). p.f. 237 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, ppm), 6: 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 4 Hz, 2H), 1,87 (m, 4H). RMN 13C y DEPT 135 RMN (100 MHz, DMSO-de, ppm), 6: 169,3 (C), 163,7 (C), 159,6 (C), 157,1 (C), 142,0 (C), 141,9 (C), 140,3 (C), 133,5 (C), 133,1 (C), 127,3 (C), 126,8 (CH), 126,5 (CH), 125,7 (CH), 113,9 (CH), 56,0 (CH3), 51,3 (CH2), 33,1 (CH2), 23,5 20 (CH2), 21,5 (CH2), 21,4 (CH2). ESI-MS m/z = 460 ([M+H]+). KF = 0,08 %.

Ejemplo 9: Smtesis de la forma N-1 de Apixaban a partir del compuesto de formula (II) donde R es -CH(CH3)2CH2- y -CH2CH(CH3)-

25 [0147]

imagen27

[0148] En un autoclave inertizado con nitrogeno, se cargaron el compuesto del Ejemplo 6 (compuesto de formula (II) 30 donde R es -CH(CH3)2CH2- y -CH2CH(CH3)-, 11 g, 1,0 equiv.) y propilenglicol (1,2-propanodiol, 100 ml) y el

recipiente se presurizo con amoniaco a p = 4 bar y T = 80/85 °C durante 6 h. A continuacion, la mezcla se transfirio a un matraz de fondo redondo, se calento hasta disolucion y se diluyo con agua (20 ml). Despues de agitar a T = 95/100 °C durante un periodo adicional de 2 h, se anadio mas agua (60 ml) y la solucion se pipeteo con la forma N-1 de Apixaban. La suspension se agito durante 2 h a T = 95/100 °C, se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo 5 con etanol (20 ml). Despues de 3 h de agitacion a T = 20/25 °C, la suspension se filtro y la torta humeda se lavo con agua (2x10 ml). El solido se seco al vacm a T = 65 °C durante 8 h proporcionando la forma N-1 de Apixaban (8,6 g, 0,88 equiv.). p.f. 237 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, ppm), 6: 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 4 Hz, 2H), 1,87 (m, 4H). RMN 13C y DEPT 135 RMN (100 MHz, 10 DMSO-de, ppm), 6: 169,3 (C), 163,7 (C), 159,6 (C), 157,1 (C), 142,0 (C), 141,9 (C), 140,3 (C), 133,5 (C), 133,1 (C),

127,3 (C), 126,8 (CH), 126,5 (CH), 125,7 (CH), 113,9 (CH), 56,0 (CH3), 51,3 (CH2), 33,1 (CH2), 23,5 (CH2), 21,5 (CH2), 21,4 (CH2). ESI-MS m/z = 460 ([M+H]+), KF = 0,05 %.

Ejemplo 10: Smtesis de la forma N-1 de Apixaban a partir del el compuesto de formula (II) donde R es - 15 CH2CH2OCH2CH2-

[0149]

imagen28

20

[0150] En un autoclave inertizado con nitrogeno, se cargaron el compuesto del Ejemplo 7 (compuesto de formula (II) donde R es -CH2CH2OCH2CH2-, 9,0 g, 1,0 equiv.) y propilenglicol (1,2-propanodiol, 105 ml) y el recipiente se presurizo con amoniaco a p = 4 bar y T = 80/85 °C durante 6 h. A continuacion, la mezcla se transfirio a un matraz de fondo redondo, se calento hasta disolucion y se diluyo con agua (20 ml). Despues de agitar a T = 95/100 °C

25 durante un periodo adicional de 2 h, se anadio mas agua (60 ml) y la solucion se pipeteo con la forma N-1 de Apixaban. La suspension se agito durante 2 h a T = 95/100 °C, se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con etanol (20 ml). Despues de 3 h de agitacion a T = 20/25 °C, la suspension se filtro y la torta humeda se lavo con agua (2x10 ml). El solido se seco al vacm a T = 65 °C durante 8 h proporcionando la forma N-1 de Apixaban (6,5 g, 0,86 equiv.). p.f. 237 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, ppm), 6 : 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 30 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 4 Hz, 2H), 1,87 (m, 4H). RMN 13C y DEPT 135 RMN (100 MHz, DMSO-de, ppm), 6 : 169,3 (C), 163,7 (C), 159,6 (C), 157,1 (C), 142,0 (C), 141,9 (C), 140,3 (C), 133,5 (C), 133,1 (C),

127,3 (C), 126,8 (CH), 126,5 (CH), 125,7 (CH), 113,9 (CH), 56,0 (CH3), 51,3 (CH2), 33,1 (CH2), 23,5 (CH2), 21,5 (CH2), 21,4 (CH2). ESI-MS m/z = 460 ([M+H]+). KF = 0,06 %.

35

Ejemplo 11: Smtesis de la forma N-1 de Apixaban a partir del compuesto de formula (III) donde R es -CH2CH3 (Ejemplo 6 del documento W02007/0001385) - Ejemplo comparativo

[0151]

40

imagen29

[0152] En un autoclave inertizado con nitrogeno, se cargaron ester de etilo de Apixaban (65 g, 1,0equiv.) y

propilenglicol (1,2-propanodiol, 455 ml) y el recipiente se presurizo con amoniaco a p = 4 bar y T = 80/85 °C durante 6 h. A continuacion, la mezcla se transfirio a un matraz de fondo redondo lavando el autoclave con propilenglicol (65 ml), se calento hasta disolucion y se diluyo con agua (130 ml). Despues de agitar a T = 95/100 °C durante un

5 periodo adicional de 2 h, se anadio mas agua (390 ml) y la solucion se pipeteo con la forma N-1 de Apixaban. La

suspension se agito durante 2 h a T = 95/100 °C, se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con etanol (130 ml). Despues de 3 h de agitacion a T = 20/25 °C, la suspension se filtro y la torta humeda se lavo con agua (2 x 130 ml). El solido se seco al vacm a T = 65 °C durante 8 h proporcionando la forma N-1 de Apixaban (56,0 g, 0,917 equiv.). p.f. 237 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, ppm), 6: 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, 10 J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 4 Hz, 2H), 1,87 (m, 4H). RMN 13C y DEPT 135 RMN (100 MHz, DMSO-de, ppm), 6 : 169,3 (C), 163,7 (C), 159,6 (C), 157,1 (C), 142,0 (C), 141,9 (C), 140,3 (C), 133,5 (C), 133,1 (C), 127,3 (C), 126,8 (CH), 126,5 (CH), 125,7 (CH), 113,9 (CH), 56,0 (CH3), 51,3 (CH2), 33,1 (CH2), 23,5 (CH2), 21,5 (CH2), 21,4 (CH2). ESI-MS m/z = 460 ([M+H]+). KF = 0,08 %.

15

Ejemplo 12: Tasa de reaccion de la smtesis de Apixaban a partir del compuesto de formula (II) en comparacion con la smtesis de Apixaban a partir del ester de etilo de Apixaban. Un efecto de la invencion.

[0153] El Apixaban se puede obtener a partir del compuesto de formula (II) (como se describe en el Ejemplo 9,

20 Ejemplo 10 o en el Ejemplo 11) o, de acuerdo con el metodo de la tecnica anterior, a partir de ester de etilo de

Apixaban (como se describe en el Ejemplo comparativo 11), (vease tambien el ejemplo 6 del documento

W02007/0001385).

[0154] Sin embargo, la tasa de reacciones considerablemente mas rapida cuando se parte de un compuesto de 25 formula (II), por ejemplo, el compuesto (II) donde R es - CH2CH(CH3)- y CH(CH3)2CH2- (denominado ester de

propilenglicol en la Figura 1 y en la Tabla 1).

[0155] Como se representa en la Figura 1, la finalizacion de la reaccion (conversion > 99 %) se consigue en 3 h usando el ester de propilenglicol como material de partida (triangulos en la Figura 1) mientras que se necesitan al

30 menos 6 h, exactamente en las mismas condiciones de reaccion, a partir del ester de etilo de Apixaban para conseguir el mismo valor de conversion (drculos en la Figura 1).

[0156] Ademas, comparando los datos recogidos despues de 6 horas, la cantidad de Apixaban es superior cuando este se prepara a partir del ester de Propilenglicol (un 99,25 % con respecto a un 98,95 %).

35

[0157] Los datos detallados se recogen en la Tabla 1 para el estudio cinetico de la conversion del ester de propilenglicol en Apixaban y para la conversion de ester de etilo de Apixaban en Apixaban.

Tabla 1: Estudio cinetico comparativo

: Ester de propilenglicol -> Apixaban Ester de etilo de Apixaban -> Apixaban

Tiempo (h): ester de propilenglicol Apixaban ester de etilo de Apixaban Apixaban

0,0: 100,0 % 0,00 % 100,0 % 0,00 %

1,0: 9,46 % 90,54 % 20,86 % 61,79 %

2,0: 1,54 % 98,55 % - -

3,0: 0,83 % 99,17 % - -

3,5: - - 0,64 % 98,25 %

6,0: 0,75 % 99,25 % 0,28 % 98,95 %

40

[0158] Los datos se expresan como conversiones de HPLC.

[0159] Ejemplo 13: Metodo de HPLC para la identificacion y cuantificacion del compuesto de formula (II) donde R es -CH(CH3)2CH2- (Isomero A) y - CH2CH(CH3)- (Isomero B) que son compuestos intermedios e impurezas habituales

45 del procedimiento.

[0160] Como se menciona en el Ejemplo 10, el compuesto de formula (II), en particular el compuesto de formula (II) donde R es -CH2CH(CH3)- y -CH(CH3)2CH2-, tambien es una impureza habitual encontrada en el producto de Apixaban aislado obtenido con el procedimiento de la invencion que se ha descrito en los Ejemplos mencionados

anteriormente.

[0161] Esta especie se podna identificar y controlar a traves del siguiente metodo de HPLC: 5 [0162] Condiciones cromatograficas:

Columna:

Temp. Columna: Fase Movil A: Fase Movil B:

XBridge C18 150 x 4,6 mm 3,5 pm 40 °C

H2O MilliQ/Metanol 90/10 Acetonitrilo/Metanol 90/10

Gradiente:: Tiempo (min) %de A % de B

: 0 83,5 16,5

: 20 5,5 94,5

: 25 5,5 94,5

Desarrollo posterior: Flujo:

Detector

Volumen de Inyeccion: Tiempo de Desarrollo: Diluyente de la muestra:

7 min.

1,0 ml/min UV a 252 nm 5 pl 25 min

CH2Cl2/EtOH/H2O a 1:5:4

10 [0163] Aplicando las condiciones que se han descrito anteriormente, los tiempos de retencion esperados son los que se indican a continuacion:

Compuesto: RRT

Apixaban: 1,00

Ester de propilenglicol - Isomero B: 1,16

Ester de propilenglicol - Isomero A: 1,18

Ester de etilo de Apixaban: 1,467

[0164] La cantidad del compuesto de formula (II) en el Apixaban se determina en porcentaje de area. 15

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la preparacion de Apixaban de formula (I) y solvatos o hidratos del mismo:

5

imagen1

por reaccion de amidacion del compuesto de formula (II):

imagen2

10

donde R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2- y -(R1O)nR1- en el que R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero entero de 1 a 6.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que la reaccion de amidacion se realiza por medio de 15 amoniaco anhidro, amoniaco acuoso o una sal de amonio.
3. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que la reaccion de amidacion se realiza en un disolvente de glicol.

20 4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que la reaccion de amidacion se realiza a una temperatura comprendida entre 80 °C y 90 °C en aproximadamente 3 horas.
5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente la etapa de preparacion del compuesto de formula (II):

imagen3

donde R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2- y -(R1O)nR1- donde R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero entero de 1 a 6, por medio de una reaccion de transesterificacion del compuesto de formula (III):

imagen4

donde R2 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5 en el que la reaccion de transesterificacion se realiza en 10 presencia de fosfato potasico dibasico o NaHCO3.
7. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas siguientes:

a) reaccion de transesterificacion del compuesto de formula (III):

15

imagen5

donde R2 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, para proporcionar el compuesto de formula (II):

20

imagen6

5

donde R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2- y - (R1O)nR1- donde R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero entero de 1 a 6,

b) aislamiento del compuesto de formula (II),

25 c) reaccion de amidacion del compuesto de formula (II):

imagen7

para proporcionar el Apixaban de formula (I).

5
8. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el sustituyente R del compuesto de formula (II) se elige entre el grupo que comprende -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3- y - CH2CH2OCH2CH2-.

10 9. Compuesto de formula (II):

imagen8

donde R se elige entre el grupo que comprende un alquilo C2-C6 lineal o ramificado, -CH2-CH(OH)-CH2- y 15 -(R1O)nR1- donde R1 es un alquilo C2-C4 lineal o ramificado y n es un numero entero de 1 a 6.
10. El compuesto de formula (II) de acuerdo con la reivindicacion 9 donde R se elige entre el grupo que comprende - CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3- y -CH2CH2OCH2CH2-.

20 11. Procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, por medio de una reaccion de transesterificacion del compuesto de formula (III):

imagen9

donde R2 es un alquilo C2-C6 lineal o ramificado.
12. Uso del compuesto de formula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 para la preparacion de Apixaban de formula (I) y solvatos o hidratos del mismo.

5
13. Uso del compuesto de formula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 como marcador de referencia o patron de referencia para la identificacion y/o cuantificacion de dicho compuesto de formula (II) en el Apixaban y solvatos o hidratos del mismo.

10 14. Metodo para detectar el compuesto de formula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 en el Apixaban o un solvato o hidrato del mismo que comprende:

a) anadir una cantidad conocida de compuesto de formula (II) a la muestra de Apixaban o un solvato o hidrato del mismo,

15 b) realizar un analisis de HPLC de la muestra de Apixaban o un solvato o hidrato del mismo de la etapa a),

c) detectar el pico de HPLC del compuesto de formula (I);

o,

20 a1) analizar el compuesto de formula (II) por medio de HPLC,

b1) analizar la muestra de Apixaban o un solvato o hidrato del mismo por medio de HPLC,

c1) detectar el pico de HPLc del compuesto de formula (II) por comparacion de los tiempos de retencion o

tiempos de retencion relativos.

25 15. Metodo para la cuantificacion del compuesto de formula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 en el Apixaban o un solvato o hidrato del mismo que comprende:

i) medir el area del pico que corresponde al compuesto de formula (II) en una muestra de Apixaban o un solvato o hidrato del mismo que tiene una cantidad desconocida de compuesto de formula (II) por medio de HPLC;

30 ii) medir el area del pico que corresponde a un patron de referencia que contiene una cantidad conocida de compuesto de formula (II) por medio de HPLC;

iii) definir la cantidad de compuesto de formula (II) en el Apixaban o un solvato o hidrato del mismo comparando el area medida en la etapa a) con la medida en la etapa ii).