ES2819504T3 - Procedimiento para la fabricación de derivados de pirimidin sulfamida - Google Patents

Procedimiento para la fabricación de derivados de pirimidin sulfamida Download PDF

Info

Publication number
ES2819504T3
ES2819504T3 ES15706185T ES15706185T ES2819504T3 ES 2819504 T3 ES2819504 T3 ES 2819504T3 ES 15706185 T ES15706185 T ES 15706185T ES 15706185 T ES15706185 T ES 15706185T ES 2819504 T3 ES2819504 T3 ES 2819504T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
salt
reaction
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15706185T
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Abele
Jacques-Alexis Funel
Ivan Schindelholz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50073084&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2819504(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2819504T3 publication Critical patent/ES2819504T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R es H o una sal del mismo, que comprende dicho procedimiento la reacción del compuesto de fórmula I-1 **(Ver fórmula)** en la que X es bromo, cloro o flúor, con el compuesto de fórmula I-2 **(Ver fórmula)** en la que R es H, o una sal de dicho compuesto de fórmula I-2, dicha reacción que se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, y, cuando X es bromo o cloro, en presencia de hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio o fluoruro de cesio.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la fabricación de derivados de pirimidin sulfamida
La presente invención se relaciona con un procedimiento para la fabricación de los derivados de pirimidin sulfamida de la fórmula I
Figure imgf000002_0001
I
en donde R representa H.
Los compuestos de la fórmula I son antagonistas del receptor de endotelina que han sido descritos en WO 02/053557. Entre estos compuestos, el macitentan (compuesto de la fórmula I en donde R es n-propilo; denominaciones químicas: N-[5-(4-bromofenil)-6-[2-[(5-bromo-2-pirimidinil)oxi]etoxi]-4-pirimidinil]-N'-propilsulfamida o diamida del ácido N-[5-(4-bromofenil)-6-{2-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]etoxi}pirimidin-4-il]-N'-propilsulfúrico) es un antagonista del receptor de endotelina que ha sido notablemente aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (US Food and Drug Administration) y por la Comisión Europea (European Commission) para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. El último paso de una de las potenciales vías de preparación descritas en WO 02/053557, denominadas “Posibilidad A” y “Posibilidad B”, se pueden resumir de la manera expuesta a continuación, en el Esquema A1.
Figure imgf000002_0002
Esquema A1
En el Esquema A1, G1 representa un residuo reactivo y preferentemente un átomo de cloro.
También se ha descrito la preparación de macitentan de acuerdo con la “Posibilidad B” de WO 02/053557 en la obra de Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861. En consecuencia:
• Se agregó KOtBu a una solución de un gran exceso de etilenglicol en dimetoxietano y a éste se agregó el compuesto de la fórmula h donde G1 es Cl (ver el Esquema A1 anterior); después de calentar a 100°C por espacio de 70 h, donde el tratamiento final conlleva la extracción y purificación por cromatografía en columna; se obtuvo el compuesto de la fórmula I2 con un rendimiento de 86% y
• Se agregó el compuesto de la fórmula I2 a una suspensión de NaH en THF, se agitó la mezcla y se la diluyó con DMF antes de agregar 5-bromo-2-cloropirimidina; después de calentar a 60°C y un tratamiento final que incluyó los pasos de extracción y cristalización, se obtuvo macitentan con un rendimiento de 88%.
Sin embargo, los procedimientos para la fabricación de macitentan antes descritos no son apropiados para la fabricación de macitentan con una pureza suficiente a menos que se lleven a cabo numerosos pasos de purificación para eliminar las impurezas, que incluyen etilenglicol, del compuesto de la fórmula I2 antes de realizar el paso correspondiente a la “Posibilidad B” de W o 02/053557. En este aspecto, cabe señalar que el etilenglicol es en realidad nocivo y muy difícil de eliminar por destilación debido a su alto punto de ebullición.
Además, el compuesto de la fórmula I en donde R es H ha sido descrito en WO 2009/024906. Los últimos pasos de las vías de preparación potenciales descritas en WO 2009/024906 se pueden resumir de la manera expuesta a continuación en el Esquema A2.
Figure imgf000003_0001
I (R = H)
Esquema A2
En el Esquema A2, G2 representa un grupo reactivo tal como un átomo de halógeno (preferentemente un átomo de cloro) y PG representa un grupo protector tal como un grupo bencilo o un grupo 4-metoxi- o un 2,4-dimetoxibencilo.
De acuerdo con la vía descrita en WO 2009/024906 (ver el Esquema A2), se puede hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I0 con etilenglicol en presencia de una base, en presencia o ausencia de un disolvente adicional y preferentemente a temperaturas elevadas. A continuación se puede hacer reaccionar el intermediario obtenido con 5-bromo-2-cloropirimidina o una entidad reactiva equivalente en presencia de una base fuerte en un disolvente tal como THF, DMF, dioxano, etc. o mezclas de los mismos. Seguidamente se puede separar el grupo protector PG por procedimientos estándar para dar el compuesto de la fórmula I en el cual R es H.
La vía de fabricación descrita en WO 2009/024906, que también se podría intentar con PG = Fmoc o PG = Boc, tiene, una vez más, el inconveniente del uso de etilenglicol en una de sus últimas etapas.
Si bien las vías de fabricación que utilizan etilenglicol en una de las etapas finales han presentado desventajas, una persona con capacitación en la técnica no conocería, de todas maneras, ninguna vía alternativa real que ofrezca una expectativa de éxito razonable. En particular, el técnico capacitado esperaría que no es probable que la reacción expuesta en el siguiente Esquema 0, en donde X representa un átomo de halógeno tal como flúor, bromo o cloro y R representa hidrógeno o alquilo es posible continuar porque el sistema de anillos de pirimidina del compuesto de la fórmula I-1 se desactiva por los efectos electrónicos, determinando así que la sustitución nucleofílica sea improbable.
Figure imgf000004_0001
1-1 I
Esquema 0
En este aspecto, se puede hacer referencia, por ejemplo, a March's Advanced Organic Chemistry handbook (ver la sección "Reactivity" del capítulo "Aromatic Substitution, Nucleophilic and Organometallic" de March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structures, Sexta Edición (2007), 864-867). Así el técnico capacitado tenía conocimiento, que el compuesto de la fórmula I-1 se desactiva hacia una sustitución aromática nucleofílica debido a su cadena lateral alcoxi; más aún, el técnico capacitado sabía, al mismo tiempo, que la sulfamida o la npropilaminosulfonamida son nucleófilos pobres (efecto mesomérico que lleva a la deslocalización del par solitario del N al azufre).
De conformidad con el fracaso esperado de la reacción de sustitución aromática nucleofílica, los inventores pudieron observar, en consecuencia, que la reacción del compuesto de la fórmula I-1 en donde X es cloro con agentes de fluoración estándar tales como KF o NaF no producían el intermediario fluorado con suficiente pureza y rendimiento. Además, también se observó que la reacción del compuesto de la fórmula I-1 en donde X es cloro con sulfamida no tenía lugar a 70°C en DMSO. Estos hallazgos confirman que el compuesto de la fórmula I-1 no es adecuado para la sustitución aromática nucleofílica, en particular si el nucleófilo que se pretende utilizar en la sustitución aromática nucleofílica es un nucleófilo pobre tal como una sulfamida.
Ahora se ha encontrado con sorpresa que de todas maneras era posible una vía alternativa para obtener los compuestos de la fórmula I en donde se introduciría la función sulfamida en el último paso mediante sustitución nucleofílica en el núcleo de pirimidina. Sin embargo, la introducción de la función sulfamida por medio de la sustitución nucleofílica en el núcleo de pirimidina sólo era posible de manera satisfactoria cuando se utilizan condiciones de reacción específicas encontradas por los inventores y que se describen a continuación.
Por consiguiente, dicha vía alterativa requería la obtención de un intermediario fluorado con alta pureza, resultado que sólo se podía obtener correctamente empleando el agente de fluoración hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio o fluoruro de cesio.
Una ventaja significativa de esta vía alternativa es que permite el uso en el último paso de un derivado de pirimidina que ya posee una cadena lateral funcionalizada en la posición 6 (es decir la cadena lateral 2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi), que evita el uso de un exceso de etilenglicol (necesario en algún momento para obtener la cadena lateral 2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi -ver, por ejemplo WO 02/053557 o Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861) en una etapa tardía del procedimiento de fabricación. Además, esta vía permite el uso de un único intermediario para la preparación en un único paso de cualquier compuesto de la fórmula I en donde R representa H, alquilo(C-i-C6) o bencilo.
A continuación se presentan diversas modalidades de la invención:
1) La invención se relaciona, en primer lugar, con un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula I
Figure imgf000005_0001
I
en donde R es H, o una sal del mismo, dicho procedimiento comprende la reacción del compuesto de la fórmula I-1
Figure imgf000005_0002
I-1
en donde X es bromo, cloro o flúor (y en particular cloro o flúor), con el compuesto de la fórmula I-2
Figure imgf000005_0003
I-2
en donde R es H, o una sal de dicho compuesto de la fórmula I-2, donde dicha reacción se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla de disolventes orgánicos apróticos polares y cuando X es bromo o cloro, en presencia de hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio o fluoruro de cesio.
2) Preferentemente, la base empleada en el procedimiento de acuerdo con la modalidad 1) ha de ser seleccionado del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, ferc-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3 (y notablemente del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, ferc-butilato de potasio, Na2CO3 y K2CO3).
3) En particular, la base utilizada en el procedimiento de acuerdo con la modalidad 1) será K2CO3.
4) Preferentemente, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las modalidades 1) a 3) será realizada a una temperatura de 20 a 140°C.
5) Más preferentemente, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las modalidades 1) a 3) será realizada a una temperatura de 60 a 80°C.
6) Preferentemente también, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las modalidades 1) a 5) debe ser tal que se utilice de 0.9 a 4 equivalentes (y en particular de 0.9 a 1.5 equivalentes) del compuesto de la fórmula I-2 por equivalente del compuesto de la fórmula I-1.
7) Más preferentemente, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las modalidades 1) a 5) debe ser tal que se utilice de 1 a 3 equivalentes (por ejemplo 1 a 1.5 equivalentes y notablemente de 1 a 1.2 equivalentes) del compuesto de la fórmula I-2 por equivalente del compuesto de la fórmula I-1.
8) Además, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 en donde X es cloro con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las modalidades 1) a 7) debe ser preferentemente tal que se utilice de 1.1 a 10 equivalentes de hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio o fluoruro de cesio por equivalente del compuesto de la fórmula I-1.
9) En particular, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 en donde X es cloro con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las modalidades 1) a 7) debe ser tal que se utilicen de 2 a 4 equivalentes de hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio o fluoruro de cesio por equivalente del compuesto de la fórmula I-1.
10) Preferentemente además, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las modalidades 1) a 9) debe ser tal que se utilice de 1.5 a 10 equivalentes (y notablemente de 1.5 a 5 equivalentes) de una base por equivalente del compuesto de la fórmula I-1.
11) Más preferentemente, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las modalidades 1) a 9) debe ser tal que se utilicen de 2 a 7 equivalentes (y notablemente de 2 a 4 equivalentes) de K2CO3 por equivalente del compuesto de la fórmula I-1.
12) De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con una de las modalidades 1) a 11) debe ser tal que el disolvente orgánico aprótico polar o la mezcla de disolventes orgánicos apróticos polares se selecciona del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, Dm AC, DME, DMF, DMSO, sulfolano y una mezcla de dos disolventes, en la cual el primero de estos dos disolventes es seleccionado del grupo que consiste en tolueno y DCM y el segundo de estos dos disolventes es seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano, y una mezcla de tolueno, DCM y un tercer disolvente seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO y sulfolano.
13) Preferentemente, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con la modalidad 12) debe ser tal que el disolvente orgánico aprótico polar o la mezcla de disolventes orgánicos apróticos polares comprenda dimetilsulfóxido.
14) Más preferentemente, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el procedimiento de acuerdo con la modalidad 12) será realizada utilizando dimetilsulfóxido como disolvente.
15) Preferentemente, cuando el compuesto de la fórmula I-1 es tal que X es bromo o cloro, el procedimiento de las modalidades 1) a 14) se ha de realizar en presencia de hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio.
16) En otra forma de modalidad preferida, el procedimiento de las modalidades 1) a 15) ha de ser tal que X sea cloro y la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 se lleve a cabo en presencia de hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio y usando dimetilsulfóxido como disolvente.
17) Por otro lado, cuando el compuesto de la fórmula I-1 es tal que X es bromo o cloro, el procedimiento de las modalidades 1) a 14) se lleva a cabo preferentemente en presencia de fluoruro de cesio.
18) Preferentemente, el procedimiento de la modalidad 16) debe ser tal que se utilice de 1.1 a 4 equivalentes (y notablemente de 1.1 a 1.5 equivalentes o de 1.1 a 1.3 equivalentes) de fluoruro de cesio por equivalente del compuesto de la fórmula I-1.
19) En particular, el procedimiento de la modalidad 16) debe ser tal que se utilicen de 2.5 a 3.5 equivalentes de fluoruro de cesio por equivalente del compuesto de la fórmula I-1.
20) De acuerdo con una variante del procedimiento de las modalidades 1) a 19), el compuesto de la fórmula I o su sal debe ser tal que R sea H.
21) Se desvela una variante del procedimiento de las modalidades 1) a 19), en la que el compuesto de la fórmula I o su sal debe ser tal que R sea alquilo(C-i-C6).
22) Preferentemente, en el procedimiento de acuerdo con la divulgación 21), el compuesto de la fórmula I o su sal debe ser tal que R sea n-propilo.
23) Además se desvela otra variante más del procedimiento de las modalidades 1) a 19), en la que el compuesto de la fórmula I o su sal debe ser tal que R sea bencilo.
24) Además se desvelan intermediarios de síntesis útiles en la preparación de los derivados de pirimidin sulfamida de la fórmula I, es decir los compuestos de la fórmula I-1
Figure imgf000007_0001
en donde X es bromo, cloro o flúor, y con las sales de dichos compuestos.
25) Además se desvela una variante de la divulgación 24), en la que el compuesto de la fórmula I-1 o su sal debe ser tal que X sea cloro.
26) La invención se relaciona además a un nuevo intermedio sintético útil en la preparación del derivado de pirimidina sulfamida de fórmula I como se define en la modalidad 1), a saber, el compuesto de fórmula I-1
Figure imgf000007_0002
en la que el compuesto de fórmula I-1 o su sal será tal que X sea flúor.
27) La invención se relaciona además con el uso de un compuesto de la fórmula I-1 de acuerdo con la modalidad 26), o una sal del mismo, en un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula I definido en la modalidad 1) o una sal del mismo.
28) Además se desvela una variante de la modalidad 27), en la que el compuesto de fórmula I-1 o su sal en el uso de la modalidad 27) será tal que X sea cloro.
31) Además se desvela una variante del uso de la modalidad 27), en la que el compuesto de fórmula I o su sal será tal que R es alquilo (C1-C6).
32) Preferentemente, en el uso de acuerdo con la divulgación 31), el compuesto de la fórmula I o su sal debe ser tal que R sea n-propilo.
33) Además se desvela una variante del uso de la modalidad 27), en la que el compuesto de la fórmula I o su sal debe ser tal que R sea bencilo.
34) La invención se relaciona asimismo con el uso de un compuesto de la fórmula I-1
Figure imgf000008_0001
como se define en la de acuerdo con la modalidad de divulgación 25) [es decir, en la que X es cloro], o una sal del mismo, en un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula I-1 como se define en la modalidad 26) [es decir, en la que X es flúor] o una sal del mismo.
35) Preferentemente, el uso de acuerdo con la modalidad 34) debe ser tal que el procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula I-1 como se define en la modalidad 26) ha de comprender la reacción del compuesto de la fórmula I-1 como se define en la modalidad 25), o de una sal del mismo, con hidrato de fluoruro de tetra-nbutil amonio.
36) De acuerdo con una variante del uso de acuerdo con la modalidad 35), la reacción del compuesto de la fórmula I-1 como se define en la modalidad 25), o de una sal del mismo, con hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio se ha de realizar en presencia de una base.
37) Preferentemente, el uso de acuerdo con la modalidad 36) debe ser tal que la base sea seleccionada del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, ferc-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3 (y en particular de tal manera que la base sea seleccionada del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, ferc-butilato de potasio, Na2CO3 y K2CO3).
38) Más preferentemente, el uso de acuerdo con la modalidad 36) debe ser tal que la base sea K2CO3.
39) De acuerdo con otra variante del uso de acuerdo con la modalidad 35), la reacción del compuesto de la fórmula I-1 como se define en la modalidad 25), o de una sal del mismo, con hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio se ha de realizar en ausencia de una base.
40) La invención se relaciona, además, con el uso de acuerdo con lo definido en una de las modalidades 34) a 39), por el cual el compuesto de la fórmula I-1 así obtenido es utilizado a continuación para la fabricación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con lo definido en la modalidad 1).
41) Preferentemente, el uso de acuerdo con la modalidad 40) debe ser tal que la fabricación de un compuesto de la fórmula I como se define en la modalidad 1) se ha de realizar mediante la reacción del compuesto de la fórmula I-1 así obtenido, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula I-2 como se define en la modalidad 2), o una sal del mismo en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos.
42) Preferentemente, la base utilizada en el procedimiento de acuerdo con la modalidad 41) ha de ser seleccionada del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, ferc-butilato de potasio, Cs2CO3, Na2CO3 y K2CO3.
43) En particular, la base utilizada en el procedimiento de acuerdo con la modalidad 41) debe ser K2CO3.
44) De acuerdo con una modalidad preferida del uso mencionado en las modalidades 41) a 43), la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 debe ser tal que el disolvente orgánico aprótico polar o la mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos sea seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, Dm E, DMF, DMSO, sulfolano y una mezcla de dos disolventes, por lo cual el primero de estos dos disolventes es seleccionado del grupo que consiste en tolueno y DCM y el segundo de estos dos disolventes es seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano, y una mezcla de tolueno, DCM y un tercer disolvente seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO y sulfolano.
45) Preferentemente, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el uso de acuerdo con la modalidad 44) debe ser tal que el disolvente orgánico aprótico polar o mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos comprenda dimetilsulfóxido.
46) Más preferentemente, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el uso de acuerdo con la modalidad 44) se ha de realizar usando dimetilsulfóxido como disolvente.
47) Como modalidad preferida alternativa, el uso de acuerdo con la modalidad 34) debe ser tal que el procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula I-1 como se define en la forma de modalidad 26) comprenda la reacción del compuesto de la fórmula I-1 de acuerdo con la modalidad 25), o de una sal del mismo, con fluoruro de cesio en presencia de una base.
48) Preferentemente, el uso de acuerdo con la modalidad 47) debe ser tal que la base sea seleccionada del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, terc-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3.
49) Más preferentemente, el uso de acuerdo con la modalidad 47) debe ser tal que la base sea K2CO3.
50) De acuerdo con una modalidad preferida del uso mencionado en las modalidades 47) a 49), la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 debe ser tal que el disolvente orgánico aprótico polar o mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos sea seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano y una mezcla de dos disolventes, en la cual el primero de estos dos disolventes es seleccionado del grupo que consiste en tolueno y DCM y el segundo de estos dos disolventes es seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano, y una mezcla de tolueno, DCM y un tercer disolvente seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO y sulfolano.
51) Preferentemente, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el uso de acuerdo con la modalidad 50) debe ser tal que el disolvente orgánico aprótico polar o la mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos comprenda dimetilsulfóxido.
52) Más preferentemente, la reacción del compuesto de la fórmula I-1 con el compuesto de la fórmula I-2 en el uso de acuerdo con la modalidad 50) se ha de realizar usando dimetilsulfóxido como disolvente.
53) La presente invención se relaciona asimismo con un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula I
Figure imgf000009_0001
en donde R es H, o para la fabricación de una sal del mismo, dicho procedimiento que comprende la reacción del compuesto de la fórmula I-1, donde dicho procedimiento comprende los siguientes pasos:
a) la reacción del compuesto de la fórmula I-1C1
o una sal del mismo, con hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio o fluoruro de cesio en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, para dar el compuesto de la fórmula I-1 f
Figure imgf000010_0001
I - 1 f
y
b) la reacción del compuesto de la fórmula 1-1 f obtenido en el paso a) con un compuesto de la fórmula 1-2
Figure imgf000010_0002
1-2
en la cual R es H, o una sal del mismo, en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, para dar dicho compuesto de la fórmula I o una sal del mismo.
54) Preferentemente, el paso a) del procedimiento de fabricación de la modalidad 53) se ha de realizar mediante la reacción del compuesto de la fórmula 1-1 ci con fluoruro de cesio.
55) Preferentemente, la base utilizada en el paso a) del procedimiento de fabricación de la modalidad 53) o 54) ha de ser seleccionada del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, terc-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3.
56) Más preferentemente, la base utilizada en el paso a) del procedimiento de fabricación de la modalidad 53) o 54) ha de ser K2CO3.
57) Preferentemente, la base utilizada en el paso b) del procedimiento de fabricación de una de las modalidades 53) a 56) debe ser seleccionada del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, terc-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3.
58) Más preferentemente, la base utilizada en el paso b) del procedimiento de fabricación de una de las modalidades 53) a 56) debe ser K2CO3.
59) En particular, se utiliza K2CO3 como base tanto en el paso a) como b) del procedimiento de fabricación de la modalidad 53) o 54).
60) De acuerdo con una modalidad preferida del procedimiento de acuerdo con una de las modalidades 53) a 59), cada uno de los disolventes orgánicos aprótico polar o la mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos utilizada en el paso a) y paso b) debe ser independientemente seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano y una mezcla de dos disolventes, por lo cual el primero de estos dos disolventes es seleccionado del grupo que consiste en tolueno y DCM y el segundo de estos dos disolventes es seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO, sulfolano, y una mezcla de tolueno, DCM y un tercer disolvente seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, Dm AC, DME, DMF, DMSO y sulfolano.
61) Preferentemente, el procedimiento de acuerdo con la modalidad 60) debe ser tal que cada uno de los disolventes orgánicos aprótico polares o la mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos utilizada en el paso a) y paso b) debe comprender dimetilsulfóxido.
62) Más preferentemente, el paso a) y paso b) del procedimiento de acuerdo con la modalidad 60) se realiza en cada caso usando dimetilsulfóxido como disolvente.
63) En particular, el procedimiento de acuerdo con la modalidad 53) debe ser tal que:
❖ el paso a) del procedimiento de fabricación se ha de realizar mediante la reacción del compuesto de la fórmula I-1 ci con fluoruro de cesio y
❖ se utiliza dimetilsulfóxido como disolvente tanto en el paso a) como el b).
64) Preferentemente, en cada uno de los pasos a) y b) del procedimiento de fabricación de la modalidad 63) la base ha de ser independientemente seleccionada del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, ferc-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3.
65) Más preferentemente, la base ha de ser Cs2CO3 en el paso a) del procedimiento de fabricación de la modalidad 63) o 64).
66) Además se desvela una variante, en la que el procedimiento de fabricación de acuerdo con una de las modalidades 53) a 65) debe ser tal que R es n-propilo.
67) Además se desvela una variante, en la que el procedimiento de fabricación de acuerdo con una de las formas de modalidad 53) a 65) debe ser tal que R sea H.
A continuación se describen los procedimientos para la preparación del compuesto de partida, es decir los compuestos de las fórmulas I-1 y I-2 definidos en la modalidad 1), en la sección “Preparación de los materiales de partida”, en tanto que los procedimientos para obtener el compuesto de la fórmula I a partir del compuesto de la fórmula I-1 y el compuesto de la fórmula I-2 definidos en la modalidad 1) se describen en la sección “Usos del compuesto de la fórmula I-1” más adelante.
PREPARACIÓN DE LOS MATERIALES DE PARTIDA
El compuesto de la fórmula I-1 se puede preparar de acuerdo con lo resumido a continuación en el Esquema 1.
Figure imgf000012_0001
1-1 (X = Br, Cl)
Esquema 1
Se puede hacer reaccionar 5-bromo-2-doropirimidina (compuesto Ia) (Esquema 1) con etilenglicol en presencia de una base (por ejemplo tBuOK o DBU), para dar 2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etanol (compuesto Ib). Otro procedimiento para la obtención del compuesto Ib consistiría en ejecutar la reacción de 5-bromo-2-cloropirimidina con 2-(terc-butoxi)etanol en presencia de una base tal como tBuOK y luego la separación del grupo protector terc-butilo utilizando HCl ac. concentrado, o bien utilizando ácido fórmico seguido por NaOH ac.; un procedimiento adicional para obtener el compuesto Ib consistiría en proceder de acuerdo con lo descrito por Kokatla y Lakshman, en Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481. Seguidamente se puede hacer reaccionar el compuesto Ib, en un disolvente aprótico polar en presencia de una base, con 5-(4-bromofenil)-4,6-dicloropirimidina o 5-(4-bromofenil)-4,6-dibromopirimidina (compuesto de la fórmula Ic en donde X es Br o Cl), para dar así el compuesto de la fórmula I-1 en donde X es Br o Cl. Para obtener el compuesto de la fórmula I-1 en donde X es F, se puede hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I-1 en donde X es Br o Cl con TBAF hidrato en presencia o ausencia de una base en un disolvente aprótico polar. El compuesto de la fórmula Ic en donde X es Br o Cl se puede preparar por procedimientos similares a los descritos por Bolli et al., en J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861, o bien a lo descrito en WO 2010/091824.
El compuesto de la fórmula I-2 existe en el comercio (cuando R es H) o se puede preparar por procedimientos similares a los descritos por Bolli et al., en J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861 para obtener el compuesto de la fórmula I-2 en donde R es n-propilo (cuando R es alquilo(C-i-C6) o bencilo).
USOS DEL COMPUESTO DE LA FÓRMULA I-1
El compuesto de la fórmula I-1 en donde X es Br o Cl se puede utilizar notablemente ya sea para la obtención directa de los compuestos de la fórmula I (ver por ejemplo la modalidad 1) antes expuesta) o para la obtención del compuesto de la fórmula I-1 en donde X es F (mediante la reacción con TBAF en presencia o ausencia de una base). El compuesto de la fórmula I-1 en donde X es F se puede utilizar notablemente para obtener los compuestos de la fórmula I (ver por ejemplo la modalidad 1) anterior).
ABREVIATURAS Y TÉRMINOS UTILIZADOS EN ESTE TEXTO
Abrevjaturas.:
En la totalidad de la memoria descriptiva y los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
Ac acetilo
aprox. aproximadamente
ac. acuoso
BOP hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino)fosfonio
DAD detección de matriz de diodos
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DMAC dimetilacetamida
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EA acetato de etilo
eq. equivalente(s)
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo
GC cromatografía de gas
Hept heptano
iPrOH isopropanol
iPrOAc acetato de isopropilo
IT temperatura interna
LC-MS cromatografía líquida-espectroscopia de masas
MeCN acetonitrilo
MS espectroscopia de masas
NMP N-metil-2-pirrolidona
org. orgánico
TA temperatura ambiente
% a/a porcentaje determinado por relación de área
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
tR tiempo de retención
Definjcjones de..los..términos e.sP.eCJ.fj.Cos..e.mpje.a.dp.s .e.n..es.te..texto:
Los siguientes párrafos presentan definiciones de los diversos restos químicos correspondientes a los compuestos de acuerdo con la invención, como así también de otros términos específicos empleados en este texto, y se pretende que se apliquen uniformemente a toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que otra definición expresamente citada ofrezca una definición más amplia o más estrecha:
❖ El término “alquilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo(CrCx)” (donde x es un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a x átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo(C-i-C6) contiene de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butil y tere-butilo.
❖ El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y preferentemente a flúor o cloro.
❖ La expresión “disolvente aprótico polar” se refiere a un disolvente que no contiene un hidrógeno ácido y tiene un momento dipolar eléctrico de al menos 1.5 Debye. Los ejemplos representativos de disolventes apróticos polares incluyen MeCN, clorobenceno, EA, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO o sulfolano.
❖ La expresión “mezcla polar de disolventes apróticos” se refiere a una mezcla de disolventes que no contienen un hidrógeno ácido, por lo cual dicha mezcla tiene en un momento dipolar eléctrico de al menos 1.5 Debye. Los ejemplos representativos de mezclas de disolventes apróticos incluyen, pero no se limitan a: una mezcla de dos disolventes en la cual el primero de estos disolventes es seleccionado del grupo que consiste en tolueno y DCM y el segundo de estos disolventes es seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, EA, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO y sulfolano; o una mezcla de tolueno, DCM y un disolvente seleccionado del grupo que consiste en MeCN, clorobenceno, EA, iPrOAc, THF, NMP, dioxano, DMAC, DME, DMF, DMSO y sulfolano.
❖ La expresión “temperatura ambiente” empleada en el presente contexto se refiere a una temperatura de 20 a 30°C, y preferentemente de 25°C.
❖ A menos que con respecto a las temperaturas usadas, el término “alrededor de” o “aproximadamente” sea colocado antes de un valor numérico “X” se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende de X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende de X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso específico de las temperaturas, el término “alrededor de” situado antes de una temperatura “Y” se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C a Y más 10°C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C a Y más 5°C.
En los siguientes Ejemplos se describen modalidades específicas de la invención, que sirven para ilustrar la invención en forma más detallada sin limitar, de manera alguna, su alcance.
Ejemplos
Todas las temperaturas expuestas son temperaturas externas y están expresadas en °C. Los compuestos fueron caracterizados por 1H-RMN (400 MHz) o 13C-RMN (100 MHz) (Bruker; los desplazamientos químicos 8 se expresan en ppm con respecto al disolvente empleado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, br. = amplio, las constantes de acoplamiento se expresan en Hz); por GC-MS; por LC-MS (Finnigan Navigator con Bomba Binaria HP 1100 y DAD).
Parámetros del procedimiento de LC-MS 1:
Volumen de inyección: 2 pl
Columna: Kinetex C18, 2.6 pm, 2.1 x 50 mm
Caudal de la columna: 1 mL/min
Eluyentes: Eluyente A: agua 0.08% TFA
Eluyente B: MeCN 0.012% TFA
Gradiente: 2.0 min 95% de B
2.8 min 95% de B
3.0 min 5% de B Temperatura: 40°C
Longitud de onda del detector 210 nm
Parámetros del procedimiento de LC-MS 2:
Volumen de inyección: 0.40 pL
Columna: Hypersil Gold, 1.7 pm, 3.0 x 50 mm
Caudal de la columna: 1.2 mL/min
Eluyentes: Eluyente A: agua 0.04% TFA
Eluyente B: MeCN
Gradiente: 0.0 min 2% de B
4.5 min 90% de B
5.7 min 90% de B
6.0 min 2% de B Temperatura: 40°C
Longitud de onda del detector 210 nm
Parámetros del procedimiento de LC-MS 3:
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 1: 5-(4-bromofeml)-4-(2-((5-bromopirimidm-2-M)oxi)etoxi)-6-doropirimidma:
Variante I:
Se suspendió 5-(4-bromofenil)-4,6-didoropirimidina (26.7 g; 88.0 mmol) y 2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etanol (20 g; 91.3 mmol; 1.04 eq.; preparado de la manera descrita por Kokatla y Lakshman, Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481) en tolueno (266 mL). Se agregó en porciones KOtBu (11.3 g, 101 mmol, 1.15 eq.) a 10-20°C. La mezcla así obtenida (suspensión blanca a mezcla anaranjada) fue agitada a 20-25°C. Al cabo de 1.5 h, se agregó ácido cítrico ac. al 40% (100 mL) hasta alcanzar un pH de alrededor de 2-3. Se separaron las capas. Se lavó la fase org. 3 veces con agua (100 mL) y se la concentró a sequedad para dar el compuesto crudo del título en forma de aceite anaranjado (46 g). Se agregó MeOH (65 mL) y se formó un precipitado amarillo. Se agregó más MeOH (160 mL) y la suspensión así obtenida fue mezclada a reflujo por espacio de 30 min. Se enfrió a 20-25°C. Esta se separó por filtración, se enjuagó con MeOH y seco al vacío para dar el compuesto del título en forma de polvo blanco (36.3 g; 85% de rendimiento).
1H-RMN (CDCla) 8: 8.54 (s, 1H); 8.50 (s, 2H); 7.55-7.51 (m, 2H); 7.22-7.18 (m, 2H); 4.78-4.74 (m, 2H); 4.66-4.64 (m, 2H).
[M+1]+ = 485 y 487.
LC-MS (procedimiento 1): tR = 1.97 min; 96.5% a/a,
Variante II:
Se suspendió 5-(4-bromofenil)-4,6-dicloropirimidina (100 g; 329 mmol) y 2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etanol (72.1 g; 329 mmol; 1 eq.; preparado de acuerdo con lo descrito por Kokatla y Lakshman, Org. Lett. (2010), 12, 4478-4481) en tolueno (1 L). Se agregó gota a gota 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (73.6 mL; 493 mmol; 1.5 eq.) a 20-40°C. La mezcla así obtenida fue agitada a 80-85°C por espacio de 5 h. Se dejó enfriar a 20-25°C. Se agregó agua (1 L). Se separaron las capas. Se lavó la fase org. con una solución ac. al 10% de ácido cítrico (1 L). Se separaron las capas y se volvió a extraer la fase ac. con tolueno (500 mL). Se lavaron los extractos org. combinados con agua. Se intercambió el tolueno con iPrOH al vacío a 50-55°C. La mezcla así obtenida fue agitada a 50-55°C por espacio de 2 h. Se la enfrió a 20-25°C en un lapso 2 h, se la separó por filtración y enjuagó con iPrOH para dar el compuesto del título en forma de polvo blanco (136 g; 85% de rendimiento).
El producto tuvo datos de RMN equivalentes a los obtenidos para el producto de la Variante I.
Ejemplo 2: 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etoxi)-6-fluoropirimidina:
Variante I:
Se suspendió el compuesto del Ejemplo 1 (20.0 g; 41.1 mmol; 1.0 eq.) y fluoruro de cesio (7.5 g; 49.3 mmol; 1.2 eq.) en DMSO (200 mL). Esta se calentó a 70-75°C en un lapso de 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción marrón a 20-25°C. Se la diluyó con EA (140 mL), se la lavó con agua (140 mL), una solución de ácido cítrico ac. al 10% (140 mL) y salmuera (140 mL). Se la concentró a sequedad para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillo crudo. Este material fue suspendido en iPrOH (40 mL) y calentado a reflujo por espacio de 10 min. Se agregó THF (5 mL) y la mezcla así obtenida fue calentada a reflujo durante 10 min, para obtener así una solución traslúcida. Se la dejó enfriar por sí sola a 20-25°C mientras se sembraba a IT = 43°C. Se separó por filtración, se enjuagó con iPrOH (5 mL) y secó al vacío para dar el producto del título en forma de un sólido amarillo (17.9 g, 93% de rendimiento).
1H-RMN (CDCla) 8: 8.52 (s, 2H); 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.55-7.51 (m, 2H); 7.36-7.33 (m, 2H); 4.84-4.82 (m, 2H), 4.72-4.70 (m, 2H).
[M+1]+ = 471 y 473.
LC-MS (procedimiento 1): tR = 1.92 min; 100% a/a,
Variante II:
Se suspendió el compuesto del Ejemplo 1 (5.0.g; 10.3 mmol; 1.0 eq.) y TBAF.3H2O (5.4 g; 17.0 mmol; 1.7 eq.) en DMSO (50 mL). La mezcla se agitó a 20-25°C por espacio de 6 h. Se agregó EA (50 mL), seguido por una solución ac. sat. de CaCh (10 mL). Se separaron las capas y se lavó la fase org. 3 veces con salmuera (50 mL cada vez), luego una vez más con agua (25 mL). Se concentró la fase org. bajo presión reducida a sequedad. El residuo fue recristalizado de iPrOH (10 mL) y THF (1.25 mL) para dar el producto del título en forma de polvo blanco (3.2 g, 66% de rendimiento).
El producto tuvo datos de RMN equivalentes a los obtenidos respecto del producto de la Variante I.
LC-MS (procedimiento 1): tR = 1.92 min; 88% a/a.
Variante III:
Se cargó un reactor con el compuesto del Ejemplo 1 (600 g; 1.23 mol; 1.0 eq.), fluoruro de cesio (562 g; 3.69 mol; 3.0 eq.), DMSO (3 L) y tolueno (1.2 L). El tolueno fue separado por destilación, y la mezcla restante fue agitada a 70°C por espacio de 2 h. Después de enfriar a TA, se agregó EA (2.4 L) y agua (2.4 L). Se separaron las capas, y se lavó la capa org. sucesivamente con solución de CaCh al 7.5% p/v (2.4 L), salmuera (2.4 L) y agua (3 L). Se intercambió el disolvente con iPrOH (2.4 L), se agregó THF (150 mL) y se calentó la suspensión a reflujo. La solución así obtenida fue enfriada lentamente a temperatura ambiente. Se filtro, lavo con iPrOH (0.6 L) y seco para dar el compuesto del título en forma de sólido blancuzco (526 g, 91% de rendimiento).
LC-MS (procedimiento 3): tR = 5.27 min; 99.3% de pureza.
Ejemplo 3: preparación de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida:
Variante I:
Se suspendió el compuesto del Ejemplo 1 (25 g; 51.4 mmol), sulfamida (5.4 g; 56.5 mmol; 1.1 eq.), TBAF.3H2O (48.6 g, 154 mmol, 3 eq.) y carbonato de potasio (21.3 g, 154 mmol, 3 eq.) en DMSO (250 mL) a 20-25°C. La mezcla fue calentada a 70-75°C por espacio de 1 h. En ese momento, la LC-MS indicó la conversión total. La mezcla de reacción fue enfriada a 10-15°C. Se agregó agua (200 mL) y DCM (350 mL) (precaución: reacción exotérmica). Se separaron las capas y se lavó la fase org. dos veces con agua (200 mL). Se lavó con ácido cítrico ac. al 20% (200 mL) y agua (200 mL; pH alrededor de 3-4). Se concentró la fase org. a sequedad para dar el compuesto crudo del título en forma de aceite anaranjado. Se adsorbió este material en Isolute (30 g) con DCM. Este residuo fue purificado sobre gel de sílice (300 g) usando EA como disolvente (600 mL) para dar una espuma blanca (26 g). Esta última fue disuelta en EA (50 mL) y calentada a reflujo. Se observó la cristalización espontánea. Se calentó a reflujo durante 10 min. Se agregó más EA (50 mL). Se lo dejó enfriar a 20-25°C, filtró, enjuagó con EA y secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de polvo blanco (12.6 g; 45% de rendimiento).
El producto tuvo datos de RMN equivalentes a los reportados en la información de soporte asociada a Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
Variante II:
Se suspendió el compuesto del Ejemplo 1 (10 g; 20,6 mmol), sulfamida (2.2 g; 56.5 mmol; 1.1 eq.), TBAF.3H2O (16.2 g, 51.4 mmol, 2.5 eq.) y carbonato de potasio (7.1 g; 51.4 mmol; 2.5 eq.) en DMSO (50 mL) a 20-25°C. La mezcla fue calentada a 70-75°C por espacio de 1 h. En ese momento, la LC-MS indicó la conversión total. La mezcla de reacción fue enfriada a 10-15°C. Se agregó agua (100 mL) y DCM (100 mL) (precaución: reacción exotérmica). Se separaron las capas y se lavó la fase org. con salmuera (a pH = 11; 100 mL), con ácido cítrico ac. al 40% (a pH = 3; 100 mL), dos veces con salmuera (100 mL) y por último con agua (50 mL). La mezcla fue concentrada hasta obtener un volumen residual de aprox. 50 mL. Se sembró a 20-25°C. La cristalización se produjo lentamente a 20-25°C. Se la enfrió a 4°C y agitó por espacio de 1 h. Se separó por filtración, se lavó con DCM frío (10 mL) y secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (7.1 g, 63% de rendimiento).
El producto tuvo datos de RMN equivalentes a los reportados en la información de soporte asociada a Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
Variante III:
Se suspendió el compuesto del Ejemplo 1 (100 g; 206 mmol), sulfamida (21.7 g; 226 mmol; 1.1 eq.), TBAF.3H2O (162 g; 514 mmol; 2.5 eq.) y carbonato de potasio (71 g; 514 mmol; 2.5 eq.) en DMSO (500 mL) a 20-25°C. La mezcla se calentó a 70-75°C por espacio de 2 h. En ese momento, la LC-MS indicó la conversión total. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15°C. Se agregó agua (1 L) y EA (1 L) (precaución: reacción exotérmica). Se separaron las capas y se lavó la fase org. con salmuera (1 L). Se la lavó con una solución sat. de CaCh (1 L) seguida por ácido cítrico ac. al 40% (1 L), 3 veces con salmuera (1 L) y por último con agua (0.5 L). La mezcla fue sembrada a TA y se la dejó a enfriar a 0°C en un lapso de 15 h. Se separó por filtración, se la lavó con EA frío (100 mL) y secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (52 g; 46% de rendimiento).
El producto tuvo datos de RMN equivalentes a los reportados en la información de soporte asociada a Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
LC-MS (procedimiento 2): tR = 2.80 min; 98.5% a/a.
Variante IV:
Se suspendió el compuesto del Ejemplo 2 (2 g; 4.25 mmol), sulfamida (0.45 g; 4.68 mmol; 1.1 eq.) y carbonato de potasio (1.5 g; 10.6 mmol; 2.5 eq.) en DMSO (10 mL). Se calentó a 70°C por espacio de 15 h. La mezcla se enfrió a 20-25°C. Se agregó gota a gota una solución ac. al 40% de ácido cítrico (20 mL), seguida por DCM (20 mL). Se separaron las capas y se lavó la fase org. con salmuera (20 mL) y agua (10 mL). Las capas org. combinadas fueron concentradas bajo presión reducida hasta obtener un volumen residual de aprox. 20 mL. Se enfrió a 0-5°C, lavó con DCM frío (5 mL), filtró y secó bajo presión reducida (40°C, 10 mbar) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (1.51 g, 65% de rendimiento).
El producto tuvo datos de RMN equivalentes a los reportados en la información de soporte asociada a Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
LC-MS (procedimiento 1): tR = 1.59 min; 99.0% a/a.
Variante V:
Se suspendió el compuesto del Ejemplo 2 (2 g; 4.25 mmol), sulfamida (0.58 g; 6.0 mmol; 1.4 eq.) fluoruro de cesio (1.6 g; 10.4 mmol; 1.5 eq.) y carbonato de potasio (1.8 g; 12.7 mmol; 3 eq.) en DMSO (10 mL) at 20-25°C. La mezcla se calentó a 70-75°C por espacio de 15 h. En ese momento, la LC-MS (procedimiento 1) indicó la conversión total. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15°C, se agregó DCM (20 mL) y una solución ac. al 30% de ácido cítrico (20 mL). Se separaron las capas y se lavó la fase org. dos veces con ácido cítrico ac. al 30% antes de concentrarlas a sequedad. Se recogió el residuo en DCM (10 mL), se mezcló durante 30 min y separó por filtración para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco. (400 mg; 17% de rendimiento).
El producto tuvo datos de RMN equivalentes a los reportados en la información de soporte asociada a Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
LC-MS (procedimiento 1): tR = 1.57 min; 98.4% a/a.
Variante VI:
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 2 (100 g; 0.213 mol; 1.0 eq.), sulfamida (40.9 g; 0.425 mol; 2.0 eq.), K2CO3 (147 g) y DMSO (500 mL) se calentó a 70°C por espacio de 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla fue filtrada y la torta de filtración lavada con EA/iPrOAc 1:1 (300 mL). La solución fue tratada con carbón vegetal y enjuagada con EA/iPrOAc 1:1 (300 mL), seguido por la adición de una solución ac. de NaOAc 1M (500 mL). Se lavó la fase ac. con EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL). La adición lenta de H2SO41M (200 mL) dio lugar a la cristalización del producto crudo, que fue lavado dos veces con agua (2 x 1 L). Se mezcló el material crudo en agua (1 L) a TA por espacio de 3 h. Tras la filtración y el lavado con agua (1 L), se secó el material para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blancuzco (75 g, 65% de rendimiento).
El producto tuvo datos de RMN equivalentes a los reportados en la información de soporte asociada a Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
LC-MS (procedimiento 3): tR = 377 min; 99.5% de pureza.
Variante VII:
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1 (10.00 g; 20.6 mmol; 1.0 eq.), fluoruro de cesio (9.378 g; 61.7 mmol; 3.0 eq.) y DMSO (25 mL) se agitó a 70°C por espacio de 2.5 h. Se agregó carbonato de potasio (14.2 g; 103 mmol; 5.0 eq.) y sulfamida (3.95 g; 41.1 mmol; 2.0 eq.) y se continuó calentando durante 3 h más. Después de enfriar a TA, la mezcla fue filtrada y se lavó la torta de filtración con EA/iPrOAc 1:1 (50 mL). Se acidificó el filtrado combinado con H2SO41M (10 mL) para proporcionar una solución turbia. La adición de agua (50 mL) dio lugar a la formación de una suspensión. Se filtró el sólido, se lavó dos veces con agua (2 x 100 mL) y secó para dar el compuesto del título en forma de polvo blanco (8.6 g; 77% de rendimiento).
El producto tuvo datos de RMN equivalentes a los reportados en la información de soporte asociada a Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
Ejemplo 4: Preparación de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidina-4-il}-amida del ácido propil-sulfámico (macitentan):
Variante I:
Se suspendió el compuesto del Ejemplo 1 (10 g; 20.6 mmol), propilsulfamida (3.1 g; 22.6 mmol; 1.1 eq.; preparado de acuerdo con lo descrito Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861), TBAF.3H2O (19.5 g; 61.7 mmol; 3 eq.) y carbonato de potasio (8.5 g; 61.7 mmol; 3 eq.) en DMSO (100 mL). La mezcla se calentó a 100°C por espacio de 1 h y luego enfriada a 20-25°C. Se agregó agua (100 mL) y DCM (100 mL). Se lavó la capa org. 3 veces con agua (100 mL cada vez), ácido cítrico ac. al 20% (100 mL) y agua (100 mL) antes de concentrarla bajo presión reducida a sequedad. El residuo fue suspendido en EA (15 mL) y calentado a reflujo. Se agregó hept (30 mL). Se dejó enfriar la mezcla a 20-25°C por sí sola. El precipitado fue separado por filtración y enjuagado con Hept (10 mL). El sólido beige así colectado (11.0 g) fue recristalizado de EA (30 mL) y Hept (25 mL) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (6.4 g; 53% de rendimiento).
El producto presentó datos de MS y RMN equivalentes a los reportados por Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
LC-MS (procedimiento 1): tR = 1.89 min; 100% a/a.
Variante II:
Se suspendió el compuesto del Ejemplo 2 (2 g; 4.25 mmol), propilsulfamida (735 mg; 5.32 mmol; 1.2 eq.; preparado de acuerdo con lo descrito Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861), fluoruro de cesio (2.0 g; 12.8 mmol; 3 eq.) y carbonato de potasio (1.7 g; 12.8 mmol; 3 eq.) en DMSO (20 mL) a 20-25°C. La mezcla se calentó a 70-75°C por espacio de 15 h. Se agregó agua (20 mL) y DCM (20 mL). Se separaron las capas y se lavó la fase org. con ácido cítrico ac. al 30% (20 mL) antes de concentrarla a sequedad.
El residuo fue recristalizado en tolueno para dar el compuesto del título en forma de polvo blanco (600 mg; 24% de rendimiento).
El producto presentó datos de MS y RMN equivalentes a los dados a conocer por Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861.
LC-MS (procedimiento 1): tR = 1.83 min; 96.7% a/a.
Ejemplo 5: preparación de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidina-4-il}-amida del ácido bencil-sulfámico:
Se suspendió el compuesto del Ejemplo 2 (14 g; 28.7 mmol), sal potásica de bencilsulfamida (7.09 g; 31.6 mmol; 1.1 eq.; preparada de acuerdo con lo descrito por Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849-7861), TBAF.3H2O (27.2 g; 86.2 mmol; 3 eq.) y carbonato de potasio (15.9 g; 115 mmol; 4 eq.) en DMSO (140 mL) a 20-25°C. La mezcla fue calentada a 100-105°C por espacio de 1 h. En ese momento, la LC-MS (procedimiento 1) indicó la conversión total. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15°C. Se agregó agua (140 mL) y d Cm (140 mL).
Se separaron las capas y se lavó la capa org. dos veces con agua (140 mL), ácido cítrico ac. al 10% (140 mL) y con agua (140 mL). Se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso fue purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: Hept/EA) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (4.75 g, 26% de rendimiento).
El producto tuvo datos de RMN equivalentes a los dados a conocer por Bolli et al., J. Med. Chem. (2012), 55, 7849­ 7861.
[M+1]+ = 635 y 637.
LC-MS (procedimiento 1): tR = 1.94 min; 81.0% a/a,

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula I
Figure imgf000019_0001
I
en la que R es H o una sal del mismo, que comprende dicho procedimiento la reacción del compuesto de fórmula I-1
Figure imgf000019_0002
I-1
en la que X es bromo, cloro o flúor, con el compuesto de fórmula I-2
Figure imgf000019_0003
I-2
en la que R es H, o una sal de dicho compuesto de fórmula I-2, dicha reacción que se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, y, cuando X es bromo o cloro, en presencia de hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio o fluoruro de cesio.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en NaOH, KOH, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, trietilamina, ferc-butilato de potasio, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la base es K2CO3.
4. El procedimiento de una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente orgánico aprótico polar o la mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos comprende dimetilsulfóxido.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, el cual se realiza usando dimetilsulfóxido como disolvente.
6. El procedimiento de una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es cloro y la reacción del compuesto de fórmula I-1 con el compuesto de fórmula I-2 se realiza en presencia de hidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio y usando dimetilsulfóxido como disolvente.
7. Un compuesto de fórmula I-1
Figure imgf000020_0001
I-1
en la que X es bromo, cloro o flúor;
o una sal de dicho compuesto.
8. Uso de un compuesto de fórmula I-1 de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal del mismo, en un procedimiento para la fabricación del compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.
9. Un procedimiento para la fabricación del compuesto de la fórmula I
Figure imgf000020_0002
I
en la que R es H, o para la fabricación de una sal del mismo, comprendiendo dicho procedimiento comprende los siguientes pasos:
a) la reacción del compuesto de fórmula I-1C1
Figure imgf000020_0003
I-1 C1
o una sal del mismo, con hidrato de fluoruro de tetra n-butil amonio o fluoruro de cesio en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, para dar el compuesto de la fórmula I-1 f
Figure imgf000021_0001
I-1 F
y
b) la reacción del compuesto de fórmula I-1 f obtenido en el paso a) con un compuesto de la fórmula 1-2
Figure imgf000021_0002
I-2
en la que R es H, o una sal del mismo, en presencia de una base en un disolvente orgánico aprótico polar o una mezcla polar de disolventes orgánicos apróticos, para dar dicho compuesto de la fórmula I o una sal del mismo.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el paso a) se lleva a cabo mediante la reacción del compuesto de fórmula I-1 ci con fluoruro de cesio.
ES15706185T 2014-02-14 2015-02-13 Procedimiento para la fabricación de derivados de pirimidin sulfamida Active ES2819504T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14155137.4A EP2907811A1 (en) 2014-02-14 2014-02-14 Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
PCT/EP2015/053047 WO2015121397A1 (en) 2014-02-14 2015-02-13 Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2819504T3 true ES2819504T3 (es) 2021-04-16

Family

ID=50073084

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17159638T Active ES2906458T3 (es) 2014-02-14 2015-02-13 Procedimiento para fabricar derivados de pirimidina sulfamida
ES15706185T Active ES2819504T3 (es) 2014-02-14 2015-02-13 Procedimiento para la fabricación de derivados de pirimidin sulfamida

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17159638T Active ES2906458T3 (es) 2014-02-14 2015-02-13 Procedimiento para fabricar derivados de pirimidina sulfamida

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9938244B2 (es)
EP (3) EP2907811A1 (es)
JP (2) JP6431922B2 (es)
KR (2) KR102261695B1 (es)
CN (2) CN105992762B (es)
AR (2) AR099434A1 (es)
AU (2) AU2015217000B2 (es)
BR (2) BR112016018581B1 (es)
CA (1) CA2937277C (es)
CL (2) CL2016002008A1 (es)
CY (1) CY1123319T1 (es)
DK (1) DK3105220T3 (es)
EA (2) EA032933B1 (es)
ES (2) ES2906458T3 (es)
HK (1) HK1243405A1 (es)
HR (1) HRP20201450T1 (es)
HU (1) HUE050974T2 (es)
IL (1) IL251126A0 (es)
LT (1) LT3105220T (es)
MX (2) MX368014B (es)
NZ (1) NZ724273A (es)
PL (1) PL3105220T3 (es)
PT (1) PT3105220T (es)
SA (1) SA516371640B1 (es)
SG (2) SG11201606667VA (es)
SI (1) SI3105220T1 (es)
TW (2) TWI666203B (es)
WO (1) WO2015121397A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR095727A1 (es) 2013-03-27 2015-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Preparación de intermediarios de pirimidina
EP2907811A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
CN105461638A (zh) * 2015-12-10 2016-04-06 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦晶型及其制备方法
CN105461639B (zh) * 2015-12-10 2018-03-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度马西替坦的精制方法
MY199557A (en) * 2017-02-27 2023-11-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinations of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with active ingredients for the treatment of endothelin related diseases
US12144811B2 (en) 2017-11-30 2024-11-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an SGLT-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
CN109232546B (zh) * 2018-09-25 2020-09-04 中国人民解放军总医院 一种嘧啶磺酰胺类衍生物的医药用途
CN114630668B (zh) * 2019-11-07 2024-02-27 苏州科睿思制药有限公司 一种Aprocitentan晶型及其制备方法和用途
WO2021237004A1 (en) * 2020-05-21 2021-11-25 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of aprocitentan and process for preparation thereof
CN114644595A (zh) * 2020-12-19 2022-06-21 普济生物科技（台州）有限公司 阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途
WO2023111797A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Janssen Biotech, Inc. Pyrimidine sulfamide derivatives and process for manufacturing them
EP4532472A1 (en) 2022-05-25 2025-04-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of sodium (5-(4-bromophenyl)-6-(2-((5-bromopyrimidin-2-yl)oxy)ethoxy)pyrimidin-4-yl)(sulfamoyl)amide
WO2025102245A1 (zh) * 2023-11-14 2025-05-22 浙江天宇药业股份有限公司 一种双重内皮素受体拮抗剂阿普昔腾坦的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3921918A1 (de) * 1989-07-04 1991-01-17 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 2,4,6-trifluor-1,3,5-triazin
PT1345920E (pt) 2000-12-18 2006-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novas sulfonamidas e sua utilizacao como antagonistas dos receptores de endotelina
TR200103716A2 (tr) * 2001-12-25 2003-07-21 Ba�Lama Al� Zenginleştirilmiş dizel yakıt kompozisyonu
HUP0500082A2 (hu) 2002-01-02 2005-04-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Endotelin-antagonista aktivitású alkán-szulfonamidok és alkalmazásuk
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
JP5667085B2 (ja) 2009-02-13 2015-02-12 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ａｋｔインヒビターとしての融合されたピリミジン
US20110082151A1 (en) * 2009-06-12 2011-04-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylurea modulators of endothelin receptor
KR101471047B1 (ko) * 2012-11-21 2014-12-08 주식회사 메디켐코리아 고순도 보센탄의 개선된 제조방법
CN103012279B (zh) * 2012-11-27 2015-01-28 浙江工业大学 一种4,5,6-三氟嘧啶化合物的制备方法
AR095727A1 (es) 2013-03-27 2015-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Preparación de intermediarios de pirimidina
CN103724281A (zh) * 2013-12-03 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-n′-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用
EP2907811A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR099434A1 (es) 2016-07-20
CN107162988B (zh) 2020-08-21
PL3105220T3 (pl) 2020-12-28
JP2017125055A (ja) 2017-07-20
KR20160122213A (ko) 2016-10-21
IL251126A0 (en) 2017-04-30
AU2017202446A1 (en) 2017-05-04
EP3214082A1 (en) 2017-09-06
CY1123319T1 (el) 2021-12-31
HK1243405A1 (en) 2018-07-13
CN107162988A (zh) 2017-09-15
AU2015217000B2 (en) 2019-02-14
NZ724273A (en) 2020-06-26
SG10201701994RA (en) 2017-05-30
HRP20201450T1 (hr) 2020-12-25
CA2937277A1 (en) 2015-08-20
HUE050974T2 (hu) 2021-01-28
TW201613877A (en) 2016-04-16
PT3105220T (pt) 2020-09-23
EP2907811A1 (en) 2015-08-19
CL2017000505A1 (es) 2017-11-24
AU2015217000A1 (en) 2016-09-29
US20160368882A1 (en) 2016-12-22
LT3105220T (lt) 2020-10-12
EA032460B1 (ru) 2019-05-31
CL2016002008A1 (es) 2017-02-03
MX2016010486A (es) 2016-10-31
MX368014B (es) 2019-09-13
EA201691618A1 (ru) 2017-01-30
BR122017005939A2 (pt) 2019-09-10
SI3105220T1 (sl) 2020-10-30
TWI666203B (zh) 2019-07-21
WO2015121397A1 (en) 2015-08-20
EA201790343A1 (ru) 2017-06-30
SA516371640B1 (ar) 2019-09-08
NZ729685A (en) 2020-11-27
JP6421209B2 (ja) 2018-11-07
ES2906458T3 (es) 2022-04-18
CA2937277C (en) 2021-07-06
AU2017202446B2 (en) 2019-03-28
CN105992762B (zh) 2019-04-16
BR112016018581A2 (pt) 2017-08-08
EA032933B1 (ru) 2019-08-30
EP3105220B1 (en) 2020-07-01
KR20170029656A (ko) 2017-03-15
JP2017505801A (ja) 2017-02-23
SG11201606667VA (en) 2016-09-29
EP3214082B1 (en) 2021-11-10
KR102406358B1 (ko) 2022-06-07
BR122017005939B1 (pt) 2022-12-20
AR107801A2 (es) 2018-06-06
BR112016018581A8 (pt) 2021-06-22
JP6431922B2 (ja) 2018-11-28
TWI663155B (zh) 2019-06-21
CN105992762A (zh) 2016-10-05
DK3105220T3 (da) 2020-09-07
EP3105220A1 (en) 2016-12-21
TW201730157A (zh) 2017-09-01
MX377801B (es) 2025-03-11
KR102261695B1 (ko) 2021-06-07
US9938244B2 (en) 2018-04-10
BR112016018581B1 (pt) 2022-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2819504T3 (es) Procedimiento para la fabricación de derivados de pirimidin sulfamida
JP7106462B2 (ja) Ｎ－（ヘテロアリール）－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミンの合成
ES2924193T3 (es) Procesos e intermedios para preparar un medicamento
ES2811329T3 (es) Derivados de iminotetrahidropirimidinona como inhibidores de plasmepsina V
ES2636864T3 (es) Preparación de intermedios de pirimidina útiles para la fabricación de macitentán
ES2424445T3 (es) Preparación de dihidrotieno[3,2-d]pirimidinas e intermedios usados en la misma
ES2711095T3 (es) Nueva síntesis quiral de N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazinas
ES2950143T3 (es) Síntesis de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida o de la forma deuterada metil-d3 de esta
ES2837361T3 (es) Proceso para preparar compuestos de indol-carboxamida
ES2759795T3 (es) Nuevo método para la preparación de un compuesto de tienopirimidina e intermedios usados en el mismo
NZ729685B2 (en) Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
BR112018077155B1 (pt) Processo para preparar um composto