CN105461638A - 一种马西替坦晶型及其制备方法 - Google Patents

一种马西替坦晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种马西替坦晶型，该晶型X-射线粉末衍射在衍射角2θ为11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、25.3±0.2°处有特征峰。本发明所得晶型具有良好的稳定性和结晶粒度，适合制剂工艺应用和长期贮存。本发明还提供了这种马西替坦晶型的制备方法，该方法操作简捷、收率高，制得的马西替坦纯度在99.9％以上(HPLC检测)，单个杂质峰均小于0.1％。

Description

一种马西替坦晶型及其制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种马西替坦晶型及其制备方法，属医药技术领域。
二、背景技术
马西替坦(Macitentan)，化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，化学结构式如下式(I)所示：
马西替坦是一种双向内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆制药公司(ActelionPharmaceuticalsInc.)开发。2013年10月18日获美国FDA批准，商品名为Opsumit，用于治疗肺动脉高压(PAH)，以延缓疾病进展。
专利WO2014173805A1公开了马西替坦晶型I(甲醇结晶物)的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为11.4±0.2、13.0±0.2、16.1±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、22.1±0.2、25.4±0.2、26.6±0.2、28.5±0.2、31.2±0.2处有特征峰，文献J.Med.Chem.2012,55,7894中报道其熔点为135-136℃。
专利104411691A公开了马西替坦晶型II(在衍射角2θ为8.9±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2、14.1±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2、18.7±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、21.4±0.2、24.1±0.2、25.4±0.2处有特征峰，熔点为106℃)、甲醇化晶体、硝基甲烷化晶体及甲基叔丁基醚化晶体的特征及制备方法。并且对晶型I的局限性作了分析。
发明人研究发现，晶型I水溶性极差，而晶型II虽较晶型I溶解性略有改善，但制备耗时长，结晶效率低。晶型I、晶型II的结晶颗粒质重，密度大，对制剂溶出影响较大。
三、发明内容
本发明旨在提供一种马西替坦晶型及其制备方法，所要解决的技术问题是提高马西替坦结晶物的溶解度和溶出速率。
本发明马西替坦晶型(以下称作“H晶型”)X-射线粉末衍射的衍射角2θ在11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、25.3±0.2°处有特征峰。
本发明马西替坦H晶型X-射线粉末衍射的衍射角2θ在11.4±0.2°、13.0±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.5±0.2°、31.1±0.2°处有特征峰。
优选地，所述马西替坦H晶型X-射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有有特征峰及其相对强度如下：
本发明马西替坦H晶型具有如下特征：
所述H晶型X-射线粉末衍射2θ在18.5±0.2°处有最强特征峰，且2θ在11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、25.3±0.2°处特征峰相对强度不低于60％，其粉末X-射线衍射图谱见图1。
所述H晶型X-射线粉末衍射测试条件为：铜靶，电压40KV，电流100mA，石墨单色器，扫描速度5°/min，发射狭缝1°，接收狭缝0.15mm，防散射狭缝1°。
所述H晶型在DSC图(差示扫描量热图)中，在50-150℃范围内具有2个吸热峰，其中在55-65℃处有较小较宽吸热峰，峰值温度在55-60℃；在130-140℃处有较大吸热峰，峰值温度在135-137℃，对应熔点为134-137℃，见图3。
所述H晶型差示扫描量热测试温度范围为20-350℃，升温速度为10℃/min。
所述H晶型在TGA图(热重分析图)中，在150℃之前不失重，为无水物，约165℃开始分解失重，见图2。
所述H晶型热重测试温度范围为20-350℃，升温速度为10℃/min。
所述马西替坦H晶型不含溶剂合物，具有良好的稳定性和结晶粒度，质地松脆，可根据需要粉碎成不同粒度；并且本发明马西替坦H晶型制成的片剂比已知晶型I的片剂溶出速率快，较晶型II的片剂有更好的成型性，更适合制剂生产。
本发明马西替坦H晶型，采用如下方法制备：
避光条件下，将马西替坦粗品用新沸过的溶剂加热溶解，加入活性炭脱色5-15min，趁热压滤，滤液避光降温至45-55℃，快速搅拌析晶1-2h，再缓慢降温至20-30℃搅拌析晶1-2h，过滤并干燥，得到晶体，即马西替坦H晶型纯品，收率大于85％，纯度大于99.9％(HPLC检测)。
所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一种或两种。
所述溶剂为乙酸乙酯，或为乙酸乙酯和甲醇混合溶剂，或为乙酸乙酯和正己烷混合溶剂；乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1∶0.2-0.4，更优选为1∶0.2；乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1∶1.5-2，更优选为1∶1.5。
所述溶剂与马西替坦粗品的投料比为马西替坦粗品：溶剂总量＝1g∶5-25ml。
所述加热溶解的温度为60-80℃。
所用的活性炭若为使用过的则需先进行脱附处理，脱附条件为60-80℃减压干燥6-12h。
所述活性炭与马西替坦粗品的投料比为马西替坦粗品：活性炭＝1g∶0.01g。
所述干燥为在35-45℃减压干燥4-8h。
所述马西替坦粗品为常规市购工业品，如马西替坦晶型物(包括马西替坦晶型I、马西替坦晶型II)、马西替坦无定形物、马西替坦溶剂合物(包括甲醇化晶体、马西替坦硝基甲马西替坦烷化晶体、马西替坦甲基叔丁基醚化晶体)中的一种或几种。
本发明根据马西替坦理化性质筛选结晶溶剂，制定结晶方案，通过气相(GC)检测跟踪溶剂含量；通过高效液相检测比较转晶前后杂质的变化，分析方法如下：
色谱柱：AgilentC18(250×4.6mm，5μm)；
流动相：A：乙腈-水-甲酸(49∶51∶0.1)；
B：乙腈-水-甲酸(85∶15∶0.1)
所述的比例为体积比。
梯度洗脱，程序如下：
检测波长：260nm
稀释剂：碳酸氢铵缓冲液(取碳酸氢铵1.58g，加水1000ml使溶解，用氨水调节pH值至9.0)-乙腈(20∶80)
样品浓度：1mg/ml
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
本发明制备方法操作简捷、结晶效率高，制得的马西替坦H晶型纯度在99.9％以上(HPLC检测)，单个杂质峰均小于0.1％。
四、附图说明
图1是本发明制备的H晶型马西替坦粉末X-衍射图。
图2是本发明制备的H晶型马西替坦热重分析图。
图3是本发明制备的H晶型马西替坦差示扫描量热分析图。
图4是本发明制备的H晶型马西替坦有关物质HPLC图(精制前)。
图5是本发明制备的H晶型马西替坦有关物质HPLC图(精制后)。
五、具体实施方式
实施例1：
将100ml乙酸乙酯于76-80℃加热回流煮沸30min，避光条件下，投入马西替坦粗品20g，于76-80℃搅拌溶解，加入0.2g活性炭，搅拌脱色10min，趁热压滤，滤液避光降温至45-50℃，搅拌析晶1.5h，再缓慢降温至25-30℃搅拌析晶1h，过滤，35-45℃减压干燥8h，得马西替坦纯品18.4g，收率92.0％，纯度99.94％。
实施例2：
将75ml甲醇和375ml乙酸乙酯混合，于68-75℃加热回流1h，避光条件下，投入马西替坦粗品20g，于60-70℃搅拌溶解，加入0.2g活性炭，搅拌脱色15min，趁热压滤，滤液避光降温至50-55℃，搅拌析晶2h，再缓慢降温至20-25℃搅拌析晶1.5h，过滤，35-45℃减压干燥6h，得马西替坦纯品17.8g，收率89.0％，纯度99.97％。
实施例3：
将200ml乙酸乙酯和300ml正己烷混合，于70-80℃加热回流1h，避光条件下，投入马西替坦粗品20g，于70-80℃搅拌溶解，加入0.2g活性炭，搅拌脱色5min，趁热压滤，滤液避光降温至45-50℃，搅拌析晶1.5h，再缓慢降温至20-25℃搅拌析晶1h，过滤，35-45℃减压干燥4h，得马西替坦纯品17.3g，收率86.5％，纯度99.98％。

Claims (10)

1.一种马西替坦晶型，其特征在于：所述马西替坦晶型X-射线粉末衍射的衍射角2θ在11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、25.3±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的马西替坦晶型，其特征在于：
所述马西替坦晶型X-射线粉末衍射的衍射角2θ在11.4±0.2°、13.0±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.5±0.2°、31.1±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的马西替坦晶型，其特征在于所述马西替坦晶型X-射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有有特征峰及其相对强度如下：
4.根据权利要求1所述的马西替坦晶型，其特征在于：
DSC分析显示：所述马西替坦晶型在50-150℃范围内具有2个吸热峰，其中在55-65℃的吸热峰峰值温度在55-60℃，在130-140℃处的吸热峰峰值温度在135-137℃，对应熔点为134-137℃；
TGA分析显示：所述马西替坦晶型为无水物。
5.一种权利要求1所述的马西替坦H晶型的制备方法，包括如下步骤：
避光条件下，将马西替坦粗品用新沸过的溶剂加热溶解，加入活性炭脱色5-15min，趁热压滤，滤液避光降温至45-55℃，快速搅拌析晶1-2h，再缓慢降温至20-30℃搅拌析晶1-2h，过滤并干燥，得到晶体，即马西替坦H晶型纯品。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一种或两种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述溶剂为乙酸乙酯，或为乙酸乙酯和甲醇混合溶剂，或为乙酸乙酯和正己烷混合溶剂；乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1∶0.2-0.4；乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1∶1.5-2。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述溶剂与马西替坦粗品的投料比为马西替坦粗品：溶剂总量＝1g∶5-25ml；
所述活性炭与马西替坦粗品的投料比为马西替坦粗品：活性炭＝1g∶0.01g。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述加热溶解的温度为60-80℃。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述干燥为在35-45℃减压干燥4-8h。
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