CN105461638A - 一种马西替坦晶型及其制备方法 - Google Patents

一种马西替坦晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105461638A
CN105461638A CN201510926608.1A CN201510926608A CN105461638A CN 105461638 A CN105461638 A CN 105461638A CN 201510926608 A CN201510926608 A CN 201510926608A CN 105461638 A CN105461638 A CN 105461638A
Authority
CN
China
Prior art keywords
act
crystal form
ethyl acetate
crystal
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510926608.1A
Other languages
English (en)
Inventor
吴标
凌林
藉业
唐胜国
戴一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201510926608.1A priority Critical patent/CN105461638A/zh
Publication of CN105461638A publication Critical patent/CN105461638A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种马西替坦晶型，该晶型X-射线粉末衍射在衍射角2θ为11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、25.3±0.2°处有特征峰。本发明所得晶型具有良好的稳定性和结晶粒度，适合制剂工艺应用和长期贮存。本发明还提供了这种马西替坦晶型的制备方法，该方法操作简捷、收率高，制得的马西替坦纯度在99.9％以上(HPLC检测)，单个杂质峰均小于0.1％。

Description

一种马西替坦晶型及其制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种马西替坦晶型及其制备方法，属医药技术领域。
二、背景技术
马西替坦(Macitentan)，化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，化学结构式如下式(I)所示：
马西替坦是一种双向内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆制药公司(ActelionPharmaceuticalsInc.)开发。2013年10月18日获美国FDA批准，商品名为Opsumit，用于治疗肺动脉高压(PAH)，以延缓疾病进展。
专利WO2014173805A1公开了马西替坦晶型I(甲醇结晶物)的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为11.4±0.2、13.0±0.2、16.1±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、22.1±0.2、25.4±0.2、26.6±0.2、28.5±0.2、31.2±0.2处有特征峰，文献J.Med.Chem.2012,55,7894中报道其熔点为135-136℃。
专利104411691A公开了马西替坦晶型II(在衍射角2θ为8.9±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2、14.1±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2、18.7±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、21.4±0.2、24.1±0.2、25.4±0.2处有特征峰，熔点为106℃)、甲醇化晶体、硝基甲烷化晶体及甲基叔丁基醚化晶体的特征及制备方法。并且对晶型I的局限性作了分析。
发明人研究发现，晶型I水溶性极差，而晶型II虽较晶型I溶解性略有改善，但制备耗时长，结晶效率低。晶型I、晶型II的结晶颗粒质重，密度大，对制剂溶出影响较大。
三、发明内容
本发明旨在提供一种马西替坦晶型及其制备方法，所要解决的技术问题是提高马西替坦结晶物的溶解度和溶出速率。
本发明马西替坦晶型(以下称作“H晶型”)X-射线粉末衍射的衍射角2θ在11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、25.3±0.2°处有特征峰。
本发明马西替坦H晶型X-射线粉末衍射的衍射角2θ在11.4±0.2°、13.0±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.5±0.2°、31.1±0.2°处有特征峰。
优选地，所述马西替坦H晶型X-射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有有特征峰及其相对强度如下：
本发明马西替坦H晶型具有如下特征：
所述H晶型X-射线粉末衍射2θ在18.5±0.2°处有最强特征峰，且2θ在11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、25.3±0.2°处特征峰相对强度不低于60％，其粉末X-射线衍射图谱见图1。
所述H晶型X-射线粉末衍射测试条件为：铜靶，电压40KV，电流100mA，石墨单色器，扫描速度5°/min，发射狭缝1°，接收狭缝0.15mm，防散射狭缝1°。
所述H晶型在DSC图(差示扫描量热图)中，在50-150℃范围内具有2个吸热峰，其中在55-65℃处有较小较宽吸热峰，峰值温度在55-60℃；在130-140℃处有较大吸热峰，峰值温度在135-137℃，对应熔点为134-137℃，见图3。
所述H晶型差示扫描量热测试温度范围为20-350℃，升温速度为10℃/min。
所述H晶型在TGA图(热重分析图)中，在150℃之前不失重，为无水物，约165℃开始分解失重，见图2。
所述H晶型热重测试温度范围为20-350℃，升温速度为10℃/min。
所述马西替坦H晶型不含溶剂合物，具有良好的稳定性和结晶粒度，质地松脆，可根据需要粉碎成不同粒度；并且本发明马西替坦H晶型制成的片剂比已知晶型I的片剂溶出速率快，较晶型II的片剂有更好的成型性，更适合制剂生产。
本发明马西替坦H晶型，采用如下方法制备：
避光条件下，将马西替坦粗品用新沸过的溶剂加热溶解，加入活性炭脱色5-15min，趁热压滤，滤液避光降温至45-55℃，快速搅拌析晶1-2h，再缓慢降温至20-30℃搅拌析晶1-2h，过滤并干燥，得到晶体，即马西替坦H晶型纯品，收率大于85％，纯度大于99.9％(HPLC检测)。
所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一种或两种。
所述溶剂为乙酸乙酯，或为乙酸乙酯和甲醇混合溶剂，或为乙酸乙酯和正己烷混合溶剂；乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1∶0.2-0.4，更优选为1∶0.2；乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1∶1.5-2，更优选为1∶1.5。
所述溶剂与马西替坦粗品的投料比为马西替坦粗品：溶剂总量＝1g∶5-25ml。
所述加热溶解的温度为60-80℃。
所用的活性炭若为使用过的则需先进行脱附处理，脱附条件为60-80℃减压干燥6-12h。
所述活性炭与马西替坦粗品的投料比为马西替坦粗品：活性炭＝1g∶0.01g。
所述干燥为在35-45℃减压干燥4-8h。
所述马西替坦粗品为常规市购工业品，如马西替坦晶型物(包括马西替坦晶型I、马西替坦晶型II)、马西替坦无定形物、马西替坦溶剂合物(包括甲醇化晶体、马西替坦硝基甲马西替坦烷化晶体、马西替坦甲基叔丁基醚化晶体)中的一种或几种。
本发明根据马西替坦理化性质筛选结晶溶剂，制定结晶方案，通过气相(GC)检测跟踪溶剂含量；通过高效液相检测比较转晶前后杂质的变化，分析方法如下：
色谱柱：AgilentC18(250×4.6mm，5μm)；
流动相：A：乙腈-水-甲酸(49∶51∶0.1)；
B：乙腈-水-甲酸(85∶15∶0.1)
所述的比例为体积比。
梯度洗脱，程序如下：
检测波长：260nm
稀释剂：碳酸氢铵缓冲液(取碳酸氢铵1.58g，加水1000ml使溶解，用氨水调节pH值至9.0)-乙腈(20∶80)
样品浓度：1mg/ml
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
本发明制备方法操作简捷、结晶效率高，制得的马西替坦H晶型纯度在99.9％以上(HPLC检测)，单个杂质峰均小于0.1％。
四、附图说明
图1是本发明制备的H晶型马西替坦粉末X-衍射图。
图2是本发明制备的H晶型马西替坦热重分析图。
图3是本发明制备的H晶型马西替坦差示扫描量热分析图。
图4是本发明制备的H晶型马西替坦有关物质HPLC图(精制前)。
图5是本发明制备的H晶型马西替坦有关物质HPLC图(精制后)。
五、具体实施方式
实施例1：
将100ml乙酸乙酯于76-80℃加热回流煮沸30min，避光条件下，投入马西替坦粗品20g，于76-80℃搅拌溶解，加入0.2g活性炭，搅拌脱色10min，趁热压滤，滤液避光降温至45-50℃，搅拌析晶1.5h，再缓慢降温至25-30℃搅拌析晶1h，过滤，35-45℃减压干燥8h，得马西替坦纯品18.4g，收率92.0％，纯度99.94％。
实施例2：
将75ml甲醇和375ml乙酸乙酯混合，于68-75℃加热回流1h，避光条件下，投入马西替坦粗品20g，于60-70℃搅拌溶解，加入0.2g活性炭，搅拌脱色15min，趁热压滤，滤液避光降温至50-55℃，搅拌析晶2h，再缓慢降温至20-25℃搅拌析晶1.5h，过滤，35-45℃减压干燥6h，得马西替坦纯品17.8g，收率89.0％，纯度99.97％。
实施例3：
将200ml乙酸乙酯和300ml正己烷混合，于70-80℃加热回流1h，避光条件下，投入马西替坦粗品20g，于70-80℃搅拌溶解，加入0.2g活性炭，搅拌脱色5min，趁热压滤，滤液避光降温至45-50℃，搅拌析晶1.5h，再缓慢降温至20-25℃搅拌析晶1h，过滤，35-45℃减压干燥4h，得马西替坦纯品17.3g，收率86.5％，纯度99.98％。

Claims (10)

1.一种马西替坦晶型，其特征在于：所述马西替坦晶型X-射线粉末衍射的衍射角2θ在11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、25.3±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的马西替坦晶型，其特征在于：
所述马西替坦晶型X-射线粉末衍射的衍射角2θ在11.4±0.2°、13.0±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.5±0.2°、31.1±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的马西替坦晶型，其特征在于所述马西替坦晶型X-射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有有特征峰及其相对强度如下：
4.根据权利要求1所述的马西替坦晶型，其特征在于：
DSC分析显示：所述马西替坦晶型在50-150℃范围内具有2个吸热峰，其中在55-65℃的吸热峰峰值温度在55-60℃，在130-140℃处的吸热峰峰值温度在135-137℃，对应熔点为134-137℃；
TGA分析显示：所述马西替坦晶型为无水物。
5.一种权利要求1所述的马西替坦H晶型的制备方法，包括如下步骤：
避光条件下，将马西替坦粗品用新沸过的溶剂加热溶解，加入活性炭脱色5-15min，趁热压滤，滤液避光降温至45-55℃，快速搅拌析晶1-2h，再缓慢降温至20-30℃搅拌析晶1-2h，过滤并干燥，得到晶体，即马西替坦H晶型纯品。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一种或两种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述溶剂为乙酸乙酯，或为乙酸乙酯和甲醇混合溶剂，或为乙酸乙酯和正己烷混合溶剂；乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1∶0.2-0.4；乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1∶1.5-2。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述溶剂与马西替坦粗品的投料比为马西替坦粗品：溶剂总量＝1g∶5-25ml；
所述活性炭与马西替坦粗品的投料比为马西替坦粗品：活性炭＝1g∶0.01g。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述加热溶解的温度为60-80℃。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述干燥为在35-45℃减压干燥4-8h。
CN201510926608.1A 2015-12-10 2015-12-10 一种马西替坦晶型及其制备方法 Pending CN105461638A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510926608.1A CN105461638A (zh) 2015-12-10 2015-12-10 一种马西替坦晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510926608.1A CN105461638A (zh) 2015-12-10 2015-12-10 一种马西替坦晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105461638A true CN105461638A (zh) 2016-04-06

Family

ID=55599856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510926608.1A Pending CN105461638A (zh) 2015-12-10 2015-12-10 一种马西替坦晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105461638A (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1527923A (zh) * 2001-07-18 2004-09-08 ͬ�Ϳ�ҵ��ʽ���� 吸附部件与空调装置
WO2014173805A1 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Sandoz Ag Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan
WO2015004265A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for preparing a pyrimidine intermediate
WO2015121397A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
CN105073716A (zh) * 2013-03-27 2015-11-18 埃科特莱茵药品有限公司 嘧啶中间物的制备
WO2016009322A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Sifavitor S.R.L. Amorphous form and new crystalline forms of macitentan
CN105461637A (zh) * 2014-09-11 2016-04-06 天津市医药集团技术发展有限公司 一种马西替坦晶型及其制备方法
CN105622523A (zh) * 2014-10-28 2016-06-01 四川海思科制药有限公司 一种n-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-n’-丙基磺酰胺化合物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1527923A (zh) * 2001-07-18 2004-09-08 ͬ�Ϳ�ҵ��ʽ���� 吸附部件与空调装置
CN105073716A (zh) * 2013-03-27 2015-11-18 埃科特莱茵药品有限公司 嘧啶中间物的制备
WO2014173805A1 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Sandoz Ag Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan
WO2015004265A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for preparing a pyrimidine intermediate
WO2015121397A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
WO2016009322A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Sifavitor S.R.L. Amorphous form and new crystalline forms of macitentan
CN105461637A (zh) * 2014-09-11 2016-04-06 天津市医药集团技术发展有限公司 一种马西替坦晶型及其制备方法
CN105622523A (zh) * 2014-10-28 2016-06-01 四川海思科制药有限公司 一种n-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-n’-丙基磺酰胺化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANON.: "Crystalline form of N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4- pyrimidinyl]-N"-propylsulfamide", 《IP.COM JOURNAL》 *
ANON.: "Process for preparing N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl)-N"-propylsulfamide and intermediates thereof", 《IP.COM JOURNAL》 *
MARTIN H. BOLLI，等: "The Discovery of N‑[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]‑N′‑propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist", 《J. MED. CHEM. 》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7220154B2 (ja) アミノ脂質の結晶形態
US20100256212A1 (en) Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
US20220235039A1 (en) Crystalline salt forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyld3) pyridazine-3-carboxamide
JP6378844B2 (ja) 第６結晶形ソホスブビルの調製方法
CN102924434B (zh) 一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法
JP2023089169A (ja) フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態
CN104829673B (zh) 一种索氟布韦晶型6的制备方法
WO2021004209A1 (zh) 一种二氢吡啶钙拮抗剂共晶体及其制备方法和应用
CN110526897B (zh) 制备吡虫啉多晶型的方法
CN105461638A (zh) 一种马西替坦晶型及其制备方法
CN103319422A (zh) 一种吉非替尼新晶型及其制备方法
WO2021167095A1 (ja) 光学分割されたトロロックス中間体およびその製造方法
CN108026043A (zh) 一种萘环化合物的晶型
JP2022521568A (ja) 抗うつ薬ｓａｇｅ‐２１７の結晶型及びその調製方法
WO2017096690A1 (zh) 一种达芦那韦无定型的制备方法
WO2015123801A1 (zh) 一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用
CN104557881A (zh) 一种盐酸帕唑帕尼晶型的制备方法
CN115181109B (zh) 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法
CN110256375B (zh) 一种甲灭酸-哌嗪盐型及其制备方法
CN110372635A (zh) 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
CN113735763A (zh) 一种马来酸氯苯那敏晶型的制备方法
CN111171001B (zh) 一种parp抑制剂中间体的结晶方法
CN106432253A (zh) 一种维帕他韦新晶型及其制备方法
CN116178275A (zh) 氯比普兰氢溴酸盐晶型及其制备方法
CN106188018A (zh) 阿法替尼乙醇溶剂化物及其结晶方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160406