CN116178274A - 氯比普兰硫酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents

氯比普兰硫酸盐晶型及其制备方法 Download PDF

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徐江平
叶静
杨日芳
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Abstract

本发明涉及一种氯比普兰硫酸盐晶型及制备方法，氯比普兰作为一种新型PDE4抑制剂，在药物研发早期阶段，将氯比普兰化合物制备成盐是非常必要的阶段，可改善氯比普兰化合物的理化性质，如溶解度、结晶度、吸湿性、熔点和固态稳定性等。鉴于此目的，本申请通过药物盐筛实验成功的合成出了一种氯比普兰硫酸盐晶型，与氯比普兰相比，氯比普兰硫酸盐晶型成盐后结晶度变化不大，也未发现盐的多晶现象，熔点略有提高，不易吸湿，溶解度未观察到明显变化，为药物最终成盐提供了选择。

Description

氯比普兰硫酸盐晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及氯比普兰硫酸盐晶型及其制备方法。
背景技术
CN201611164170.9号中国专利公开了一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，该方法相对于现有技术，产率得到大幅度提高，经实验证明，产率高达71％。且原料易得价廉，反应条件温和，对设备要求低，可实现产业化生产。该发明为氯比普兰的合成方法提供了一条高效易行的途径。其中：氯比普兰的化学式为C27H26ClN3O4，结构式如图1所示。
药物分子通常具有多种排列方式，不同的排列方式构成了不同的晶型，即药物的多晶型现象，其一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以有多种晶型，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，自然会影响其制剂的溶出和释放，进而影响临床疗效和安全性。因此，药物晶型问题会直接关系到药物的质量和疗效，研究药物的晶型类型及其性质，具有多方面的意义和价值。选择药用优势晶型制备药物，可以改善药物的溶出速度和生物利用度，提高药物的治疗效果，然而当前关于氯比普兰晶型的研究较少，使氯比普兰的应用受到限制。
发明内容
本申请的目的在于将氯比普兰推广到临床应用，提供了氯比普兰的晶型及制备方法。
为实现上述目的，本申请提供了一种氯比普兰硫酸盐晶型，所述氯比普兰硫酸盐晶型的结构式为：
Figure BDA0003378553510000011
作为本申请进一步的改进，所述氯比普兰硫酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.2±0.2°、13.2±0.2°、14.5±0.2°、15.7±0.2°、17.9±0.2°、19.8±0.2°中的至少任意五处具有特征峰。
作为本申请进一步的改进，所述氯比普兰硫酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：4.2±0.2°、6.2±0.2°、6.9±0.2°、7.9±0.2°、10.7±0.2°、11.9±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、13.9±0.2°、14.5±0.2°、15.7±0.2°、16.5±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、18.3±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.4±0.2°、24.8±0.2°、25.6±0.2°、26.1±0.2°、26.6±0.2°、26.9±0.2°、29.9±0.2°、31.1±0.2°。
作为本申请进一步的改进，所述氯比普兰硫酸盐晶型的差示扫描量热分析仪在132～136℃处具有吸热峰。
作为本申请进一步的改进，所述氯比普兰硫酸盐晶型的热重分析仪在120℃之前失重0.65％～0.75％，分解温度为270～274℃。
作为本申请进一步的改进，所述氯比普兰硫酸盐晶型在25℃水中的溶解度＜0.05mg/mL。
为实现上述目的，本申请还提供了一种氯比普兰硫酸盐晶型的制备方法，包括如下步骤：分别形成氯比普兰和硫酸在可溶溶剂中的溶液体系，混合两个体系形成含絮状沉淀的混合物，在-10～50℃下析晶，形成氯比普兰硫酸盐晶型。
作为本申请进一步的改进，所述可溶溶剂为异丙醇、丙酮中的至少一种。
作为本申请进一步的改进，氯比普兰和硫酸的质量摩尔比为2:1。
作为本申请进一步的改进，所述析晶温度为室温。
本申请的有益效果在于，本申请通过药物盐筛实验成功的合成出了一种氯比普兰硫酸盐晶型，改善了氯比普兰化合物的理化性质，如溶解度、结晶度、吸湿性、熔点和固态稳定性等，为药物最终成盐提供了选择。
附图说明
图1为实施例1中氯比普兰的结构式；
图2为实施例1中氯比普兰的XRPD图；
图3为实施例1中氯比普兰的TGA图；
图4为实施例1中氯比普兰的DSC图；
图5为实施例1中氯比普兰的核磁氢谱图；
图6为实施例2中氯比普兰硫酸盐晶型的XRPD图；
图7为实施例2中氯比普兰硫酸盐晶型的热台XRPD图；
图8为实施例2中氯比普兰硫酸盐晶型的TGA图；
图9为实施例2中氯比普兰硫酸盐晶型的DSC图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作详细地描述，实施方式不能在此一一赘述，但本发明的实施方式并不因此限定于以下实施方式。
一、实验所用的测试仪器
1.X-射线粉末衍射仪(XRPD)
XRPD的仪器型号及测试参数如表1所示。
表1：XRPD仪器型号及测试参数
Figure BDA0003378553510000031
Figure BDA0003378553510000041
2.热重分析仪(TGA)和差示扫描量热仪(DSC)
TGA和DSC的仪器型号及测试参数如表2所示。
表2：TGA和DSC的仪器型号及测试参数
Figure BDA0003378553510000042
3.离子色谱仪
离子色谱仪的具体仪器和测试参数见表3。
表3：离子色谱仪的仪器型号及测试参数
Figure BDA0003378553510000051
4.核磁仪(NMR)
核磁仪(NMR)的具体仪器和测试参数见表4。
表4：核磁仪的仪器型号及测试参数
Figure BDA0003378553510000052
5.分析天平
分析天平的具体仪器和测试参数见表5。
表5：分析天平的仪器型号及测试参数
Figure BDA0003378553510000053
Figure BDA0003378553510000061
6.盐筛实验用到的对离子及其相关信息
表6：盐筛实验用到的对离子及其相关信息
对离子名称 分子量
硫酸 98.08
本申请还提供了一种氯比普兰硫酸盐晶型的制备方法，包括如下步骤：分别形成氯比普兰和硫酸在可溶溶剂中的溶液体系，混合两个体系形成含絮状沉淀的混合物，在-10～50℃下析晶，形成氯比普兰硫酸盐晶型。
在具体的实施方案中，可溶溶剂可以为但不仅仅限于异丙醇、丙酮中的至少一种。氯比普兰和硫酸的质量摩尔比为2:1。析晶温度优选为室温。析晶时间优选为1～60h，析晶时间进一步优选为48h。
下面提供了具体的实施例进行说明：
实施例1
本申请选取上海美迪西生物医药股份有限公司制备的PDE4抑制剂氯比普兰，制备方法参考申请号为CN201611164170.9的中国专利，此处对于氯比普兰的制备方法不在赘述。在药物研发早期阶段，将氯比普兰化合物制备成盐是一种重要手段，可改善氯比普兰化合物的理化性质，如溶解度、结晶度、吸湿性、熔点和固态稳定性等。药物盐型的筛选首先从反离子的选择开始，然后筛选结晶条件制备其相应的盐型，最后根据结晶度、熔点、吸湿性、物理化学稳定性和晶型等因素确定药物的最终盐型。为研究氯比普兰化合物的盐型，本实施例首先对氯比普兰样品进行了表征，表征结果如表7所示：
表7：氯比普兰的样品表征结果
Figure BDA0003378553510000062
表7的表征结果中：1)XRPD的表征结果见附图2，氯比普兰为结晶态物质，命名为Form A形态；氯比普兰XRPD衍射分析的峰列表如表8；2)TGA的表征结果见附图3，氯比普兰为无水物，分解温度为319±3℃；DSC的表征结果见附图4，可知，氯比普兰的熔点为110±3℃；3)根据ACD/LABS软件计算氯比普兰(ZX-101)的pKa(酸离解常数)值约为0.67；4)附图5中的核磁氢谱图显示为待处理的氯比普兰。
表8：氯比普兰XRPD衍射分析峰列表
Figure BDA0003378553510000071
/>
Figure BDA0003378553510000081
本申请中还对氯比普兰在不同可溶溶剂中的溶解度进行了测试，测试数据见表9。
表9：溶剂溶解度数据
溶剂 溶解度(mg/mL)
异丙醇 5～12.5
水 <1
丙酮 25～50
实施例2
取氯比普兰200mg，加入5.0mL异丙醇，60℃搅拌溶清，取约44mg浓硫酸(1.1当量)，溶于0.2mL异丙醇中，室温下逐滴加入到上述澄清体系中，搅拌约10min后开始出现大量絮状沉淀，不流动，再加入5mL异丙醇，继续搅拌2天，减压抽滤，室温真空干燥24h，得到164mg氯比普兰硫酸盐晶型。
XRPD衍射图如图6所示。显示：氯比普兰硫酸盐晶型。
热台XRPD衍射图如图7所示。显示：氯比普兰硫酸盐晶型在温度低于110℃时，晶型未发生变化，在150℃时，氯比普兰硫酸盐晶型发生熔融现象。
TGA图谱如图8所示。显示：氯比普兰硫酸盐晶型在120℃之前失重0.7％，为无水物，分解温度约为272℃。
DSC图谱如图9所示。显示：氯比普兰硫酸盐晶型在134℃开始熔融分解(在110℃出现小吸热峰)。
离子色谱仪表征显示，氯比普兰化合物和硫酸2:1成盐。
上述检测结果表明：氯比普兰硫酸盐晶型在25℃水中的溶解度＜0.05mg/ml，氯比普兰硫酸盐晶型在高温下稳定、不易吸湿。
氯比普兰硫酸盐晶型的XRPD衍射分析的峰列表如表10，氯比普兰硫酸盐晶型的热台XRPD衍射分析的峰列表如表11-13。
表10：氯比普兰硫酸盐晶型的XRPD衍射分析峰列表
Figure BDA0003378553510000091
/>
Figure BDA0003378553510000101
表11：氯比普兰硫酸盐晶型室温热台XRPD衍射分析的峰列表
Figure BDA0003378553510000102
Figure BDA0003378553510000111
/>
表12：氯比普兰硫酸盐晶型85℃热台XRPD衍射分析的峰列表
Figure BDA0003378553510000112
Figure BDA0003378553510000121
表13：氯比普兰硫酸盐晶型110℃热台XRPD衍射分析的峰列表
Figure BDA0003378553510000122
Figure BDA0003378553510000131
上述实施例2以及应用丙酮做溶剂时，盐筛实验数据汇总见表14。
表14：盐筛实验数据汇总
Figure BDA0003378553510000132
综上所述，本申请通过药物盐筛实验成功的合成出了一种氯比普兰硫酸盐晶型，改善了氯比普兰化合物的理化性质，如溶解度、结晶度、吸湿性、熔点和固态稳定性等，与氯比普兰相比，氯比普兰硫酸盐晶型成盐后结晶度变化不大，也未发现盐的多晶现象，熔点略有提高，不易吸湿，溶解度未观察到明显变化，为药物最终成盐提供了选择。
以上所述仅为本发明的一个方案而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氯比普兰硫酸盐晶型，其特征在于，所述氯比普兰硫酸盐晶型的结构式为：
Figure FDA0003378553500000011
2.根据权利要求1所述的氯比普兰硫酸盐晶型，其特征在于，所述氯比普兰硫酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为4.2±0.2°、13.2±0.2°、14.5±0.2°、15.7±0.2°、17.9±0.2°、19.8±0.2°中的至少任意五处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的氯比普兰硫酸盐晶型，其特征在于，所述氯比普兰硫酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：4.2±0.2°、6.2±0.2°、6.9±0.2°、7.9±0.2°、10.7±0.2°、11.9±0.2°、12.4±0.2°、13.2±0.2°、13.9±0.2°、14.5±0.2°、15.7±0.2°、16.5±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、18.3±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、21.6±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、24.4±0.2°、24.8±0.2°、25.6±0.2°、26.1±0.2°、26.6±0.2°、26.9±0.2°、29.9±0.2°、31.1±0.2°。
4.根据权利要求1所述的氯比普兰硫酸盐晶型，其特征在于，所述氯比普兰硫酸盐晶型的差示扫描量热分析仪在132～136℃处具有吸热峰。
5.根据权利要求1所述的氯比普兰硫酸盐晶型，其特征在于，所述氯比普兰硫酸盐晶型的热重分析仪在120℃之前失重0.65％～0.75％，分解温度为270～274℃。
6.根据权利要求1所述的氯比普兰硫酸盐晶型，其特征在于，所述氯比普兰硫酸盐晶型在25℃水中的溶解度＜0.05mg/mL。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的氯比普兰硫酸盐晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
分别形成氯比普兰和硫酸在可溶溶剂中的溶液体系，混合两个体系形成含絮状沉淀的混合物，在-10～50℃下析晶，形成氯比普兰硫酸盐晶型。
8.根据权利要求7所述的氯比普兰硫酸盐晶型的制备方法，其特征在于，所述可溶溶剂为异丙醇、丙酮中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的氯比普兰硫酸盐晶型的制备方法，其特征在于，氯比普兰和硫酸的质量摩尔比为2:1。
10.根据权利要求7所述的氯比普兰硫酸盐晶型的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为室温。
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