CN116462735A - 奈玛特韦溶剂化物、晶型a、其制备方法及其应用 - Google Patents
奈玛特韦溶剂化物、晶型a、其制备方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116462735A CN116462735A CN202310416963.9A CN202310416963A CN116462735A CN 116462735 A CN116462735 A CN 116462735A CN 202310416963 A CN202310416963 A CN 202310416963A CN 116462735 A CN116462735 A CN 116462735A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvate
- isobutyl acetate
- crystal form
- preparation
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 118
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 92
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 64
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 31
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 claims description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 2
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 claims 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- -1 2-oxo-pyrrolidin-3-yl Chemical group 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 3
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005894 Emamectin Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N emamectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](NC)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 3-oxopropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明公开了奈玛特韦溶剂化物、晶型A、其制备方法及其应用。具体而言,本申请提供了如式I所示化合物的乙酸异丁酯溶剂化物、晶型A、其制备方法及其应用。该晶型具有较好的稳定性和纯度,引湿性低,易于保存,且工艺路线简单、成本低,适合新药开发和工业化生产。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域,具体涉及奈玛特韦溶剂化物、晶型A、其制备方法及其应用。
背景技术
奈玛特韦(Nirmatrelvir),化学名:(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰氨基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己环-2-酰胺,结构式如下:
奈玛特韦是一款3CL蛋白酶抑制剂,它在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用,其潜在优势是对目前所有的新冠病毒变异株都可以产生作用。
辉瑞的奈玛特韦具备广谱抗新冠病毒能力,意味着其潜力巨大,虽然理论上病毒仍可能发生变异逃过其作用机制,但实际发生的概率较低。目前临床试验中辉瑞采用的是奈玛特韦+利托那韦的联合疗法。
在专利CN114644681A一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法]具体公开了一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法。该制备方法为冷藏制备,存在析晶不完全,产率较低等情况出现且冷藏条件较为苛刻,制备的产率较低,不适于工业化生产和开发。后续实验发现,异丙醇溶剂化物溶剂容易失去,吸水性强。通过电子显微镜发现现有专利CN114644681A制得的晶型规格大小不一,平均尺寸约为0.79微米,整体偏小。对后期制剂压片,药物分散均匀性影响较大。
固体化合物的形态包括晶型和无定形态。化合物晶型又包括化合物分子单独晶体和化合物分子各种溶剂形成共晶等多种结晶型种类。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而影响化合物的稳定性、均一性。因此,在药物工艺研发中进行全面系统的晶型及无定形筛选,选择最合适开发的固体形态,是不可忽视的重要研究内容。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物、晶型A、其制备方法及应用,该晶型A具有较好的稳定性和纯度,引湿性低,更易保存;该晶型A的制备方法简单,成本低,适合新药开发和工业化生产。
本发明提供了一种如式I所示的化合物的乙酸异丁酯溶剂化物,
其中,所述的溶剂化物可由一分子如式I所示的化合物与一分子乙酸异丁酯构成,其结构如下所示,
其中,所述的溶剂化物可为晶型A,其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图,在11.93±0.2°、12.58±0.2°、13.51±0.2°、15.92±0.2°、16.89±0.2°、19.00±0.2°、19.42±0.2°、20.014±0.2°、23.79±0.2°、6.28±0.2°和6.89±0.2°处有衍射峰。
其中,所述晶型A由一分子如式I所示的化合物与一分子乙酸异丁酯构成。
其中,所述晶型A可为单斜晶体,其空间群为P2(1),其晶胞参数为α=90.00°、β=106.40(5)°和γ=90.00°,其晶胞体积为/>
其中,所述晶型A使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图,还可在如下的一个或多个位置有衍射峰:10.55±0.2°、11.54±0.2°、13.85±0.2°、14.38±0.2°、18.27±0.2°、18.72±0.2°、20.66±0.2°、21.33±0.2°、22.21±0.2°、23.27±0.2°、25.327±0.2°和25.84±0.2°;
其中,所述晶型A使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图,还可在如下的一个或多个位置有衍射峰:7.97±0.2°、24.04±0.2°、26.85±0.2°、27.26±0.2°、28.10±0.2°、28.92±0.2°、30.08±0.2°、30.76±0.2°、31.352±0.2°、32.16±0.2°、32.61±0.2°、33.64±0.2°、34.45±0.2°、35.26±0.2°、36.55±0.2°、38.66±0.2°和41.03±0.2。
其中,所述晶型A使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图,其衍射峰位置和相对强度还可如表2所示:
表2
其中,所述晶型A使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图,其衍射峰位置、峰高、半峰全宽、晶面间距和相对强度还可如表3所示:
表3
其中,所述晶型A使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还可基本上如图2所示。
其中,所述晶型A,其差示扫描量热法分析图第一个吸热峰可在104.09℃出现吸热峰,吸热峰的峰值可出现在108.43℃。
其中,所述晶型A,其热重分析图中可在95.5℃处开始失重。
其中,所述晶型A,其热重分析图中可在210℃处失重18.87%。
其中,所述晶型A,其热重分析图中可在225℃处开始分解,在350℃处分解完全。
其中,所述晶型A,其差示扫描量热法分析图还可基本上如图3所示。
其中,所述晶型A,其热重分析图还可基本上如图3所示。
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的乙酸异丁酯溶剂化物晶型A的制备方法,将如式I所示的化合物溶液中进行析晶,得到式I所示的化合物的乙酸异丁酯溶剂化物晶型A;其中,所述溶液为乙酸异丁酯溶液,乙酸异丁酯和环己烷混合溶液,或,乙酸异丁酯和乙醇混合溶液。
所述制备方法中,所述如式I所示的化合物的质量与乙酸异丁酯体积的比值可为5-30mg/mL,优选8.3mg/mL、16.7mg/mL或25mg/mL。
所述制备方法中,所述乙酸异丁酯与所述环乙烷的体积可比为(1~5)∶(2~6),优选3∶4。
所述制备方法中,所述乙酸异丁酯与所述乙醇的体积比可为(2~5)∶(2~3),优选3∶1。
所述制备方法中,所述如式I所示的化合物的质量与所述溶液的体积的比值可为5-30mg/mL,优选6.25mg/mL、7.1mg/mL、8.3mg/mL、12.5mg/mL、16.7mg/mL或25mg/mL。
所述制备方法中,所述如式I所示的化合物溶液,可通过本领域常规操作制得,优选通过加热溶解制得,所述加热的温度优选为40-60℃。
所述制备方法中,所述如式I所示的化合物溶液,可通过本领域常规操作制得,优选通过加热溶解制得,所述加热的温度优选为40-50℃;
或所述加热的温度优选为50-60℃。
所述制备方法中,所述溶解后还可过滤,所述过滤可为本领域常规操作,较佳地为常压常温过滤。
所述析晶的方式可为自然蒸发析晶或降温析晶。
所述制备方法中,所述析晶的方式可为本领域此类操作的常规方式,较佳地为自然蒸发析晶或降温析晶。
所述制备方法中,所述自然蒸发析晶的方式可为所述加热溶解后自然冷却至室温析晶;所述降温析晶可为所述加热溶解后冷却至室温析晶;
所述制备方法中,所述析晶的时间可为2-20h。
所述制备方法中,所述析晶的时间可为8-20h;或2-8h。
所述制备方法中,所述析晶后还可包括以下后处理步骤:过滤和干燥。所述后处理中,所述过滤可为本领域此类操作的常规条件和操作,较佳地为常温常压过滤;所述干燥可为本领域此类操作的常规条件和操作,较佳地为常温常压干燥。
在某一实施方案中,将所述如式I所示的化合物加入乙酸异丁酯中,加热至40-50℃搅拌溶解,过滤,滤液自然蒸发至出现白色结晶固体,过滤结晶,干燥,即可。
在某一实施方案中,将所述如式I所示的化合物加入乙酸异丁酯和环己烷的混合溶液中,加热至40-50℃搅拌溶解,过滤,滤液自然蒸发至出现白色结晶固体,过滤结晶,干燥,即可。
在某一实施方案中,将所述如式I所示的化合物加入乙酸异丁酯和乙醇的混合溶液中,加热至40-50℃搅拌溶解,过滤,滤液自然蒸发至出现白色结晶固体,过滤结晶,干燥,即可。
在某一实施方案中,将所述如式I所示的化合物加入乙酸异丁酯中,加热至60℃,降温至室温,搅拌析晶2h,过滤,即可。
本发明还提供了一种所述如式I所示的化合物的乙酸异丁酯溶剂化物在制备抗新冠病毒药物中的应用。
本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析方法进行鉴定。如X射线粉末衍射、单晶X-射线衍射、差示扫描量热、热重曲线等。本领域技术人员知道,X射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度,测得的2θ值会有约±0.2°的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质,如晶体的尺寸大小,纯度高低,因此测得的峰强度可能出现约±20%的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等,本领域技术人员还是可以从本专利提供的X射线粉末衍射数据获得足够的鉴别各个晶型的信息。而在DSC测量中,根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数,实测获得的吸热峰的初始温度、最高温度和熔化热数据均具有一定程度的可变性。
本申请制备方法中使用的奈玛特韦是单一不含溶剂化物的单一晶体或者溶剂物。
本申请中,“室温”指“20-25℃”。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
1.本申请提供的奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型,具有较好的稳定性,引湿性低,更易保存,适合新药开发和工业化生产。
2.本申请的奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型的制备方法,工艺路线简单、成本低,适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶体的单晶分子结构图;
图2是实施例1制备的奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型A的X射线粉末衍射图;
图3是实施例1制备的奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型A的差示扫描量热分析曲线和其热重分析曲线;
图4是实施例1制备的奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型A的H-NMR图;
图5是实施例4中按照专利CN114644681A制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型的显微镜图;
图6是实施例1奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型A的显微镜图;
图7是实施例7中,异丙醇溶剂化物晶体(YBC)放置于乙酸异丁酯氛围中,监测晶体于第0、3、7h时所测PXRD图谱的变化;
图8是实施例8中,乙酸异丁酯溶剂化物晶体和异丁醇晶体的吸附等温线。
图9是实施例1奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型A在放大100倍下的显微镜图;
图10是实施例4中按照专利CN114644681A制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型在放大100倍下的显微镜图;
图11是实施例10以92.84%纯度的奈玛特韦粗品按照专利CN114644681A制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型和奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物液相色谱杂质图;
图12是按照实施例10制备方法以纯度为95%奈玛特韦制备的奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物液相色谱图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
应当理解用不同类型的设备或不同的测量条件可能给出稍微不同的熔点读数。不同晶型的熔点正确值将样品重量、加热速率、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
应当理解用不同类型的设备或不同的测量条件可能给出稍微不同的XRPD的图谱和峰值。不同晶型的图谱、峰值和各衍射的相对强度受化合物的前处理、扫描速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
检测方法:
1.单晶X射线衍射
仪器:SMART APEX-II(德国Bruker)
波长:
靶:Cu-Kα辐射
探测器:Bruker APEX-II CCD
2.粉末X射线衍射
仪器:D8 Advance X射线衍射仪(德国Bruker)
波长:
靶:Cu-Kα辐射
管压:40kV
管流:40mA
步长:0.02°
扣描速度:16°/min
3.差示扫描量热法
仪器:TA Q2000差示扫描量热仪(美国TA)
温度范围:30~350℃
升温速度:10℃/min
4.热重分析法
仪器:TA Q500热重分析仪(美国TA)
温度范围:30~350℃
升温速度:10℃/min
5.核磁共振波谱仪
仪器:600MHz核磁共振波谱仪(德国Bruker)
溶液:DMSO-d6
6.高效液相色谱仪
仪器:U3000高效液相色谱仪(赛默飞)
色谱柱:XBridgTM Shield RP18 3.5μm
检测波长:220nm
流动相:水∶乙腈=67∶33
流速:1mL/min
7.动态水蒸汽吸附仪
仪器:Vsorp Enhanced型高通量水蒸气吸附仪(德国普优米德有限两合公司ProUmid GmbH&CO.KG)
载气:氮气
实施例1
奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型的制备
将5mg奈玛特韦(纯度95%)溶于0.4mL乙酸异丁酯,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,5天后出现白色块状晶体,即奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶体,晶体收率为96.5%,HPLC测量得纯度达98.58%。
实施例1得单晶样品经单晶X射线衍射测定所得样品为晶型A的单晶分子结构图,如图1所示。晶型A由1分子奈玛特韦和1分子乙酸异丁酯构成。其为单斜晶体,其空间群为P2(1),其晶胞参数为 α=90.00°、β=106.40(5)°和γ=90.00°,其晶胞体积为/>
实施例1的样品研磨过后经X-射线粉末衍射图谱测定,X-射线粉末衍射图如图2所示,其以2θ角表示的X-射线粉末衍射具体数据如表4所示。
表4实施例1所得样品粉末衍射数据表(单位高度)
/>
实施例1的样品测其氢谱如图4所示,氢谱的具体信息如下:
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.01(s,1H),7.66(s,1H),4.97(ddd,J=10.8,8.5,5.1Hz,1H),4.41(s,1H),4.15(s,1H),3.91(dd,J=10.4,5.5Hz,1H),3.79(s,2H),3.69(d,J=10.4Hz,1H),3.14(t,J=9.1Hz,1H),3.04(td,J=9.3,7.1Hz,1H),2.44-2.34(m,1H),2.19-2.04(m,2H),2.01(s,3H),1.85(s,1H),1.76-1.64(m,2H),1.57(dd,J=7.6,5.5Hz,1H),1.32(d,J=7.6Hz,1H),1.03(s,3H),0.98(s,9H),0.88(s,6H),0.85(s,3H).
实施例1样品的差示扫描量热分析图如图3所示。由图3可知,晶型A为乙酸异丁酯溶剂化物。第一个吸热峰在104.09℃出现吸热峰,吸热峰的峰值出现在108.43℃。
实施例1样品的热重分析图如图3所示,晶型A在95.5℃处开始失重,在210℃处失重18.87%,于此处恰好失去晶型A中的全部溶剂乙酸异丁酯,同时表明晶型A中乙酸异丁酯和奈玛特韦的摩尔比为1∶1;在225℃处开始分解,在350℃处分解完全。
实施例2
奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型A的制备
将5mg奈玛特韦(纯度95%)溶于0.3mL乙酸异丁酯和0.4mL环己烷的混合溶剂中,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,5天后出现白色块状晶体,收率为95.3%,HPLC测量得纯度为96.2%。对所得晶体进行X-射线粉末衍射检测,X-射线粉末衍射图与图2结果基本一致,其特征峰位置如表3所示。
实施例3
奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型A的制备
将5mg奈玛特韦(纯度95%)溶于0.6mL乙酸异丁酯和0.2mL乙醇的混合溶剂中,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,5天后出现白色块状晶体,收率为93.6%,HPLC测量得纯度为95.4%。对所得晶体进行X-射线粉末衍射检测,X-射线粉末衍射图与图2结果基本一致,其特征峰位置如表3所示。
实施例4
本发明人对奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶体和奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶体的影响因素进行了研究,并作比较。
供试品:
奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶体,依照实施例1方法自制;通过PXRD确认为奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物的晶型A,由1分子奈玛特韦和1分子乙酸异丁酯构成;
奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶体,依照专利CN114644681A中制备方法自制,所用奈玛特韦原料的纯度为95%;通过PXRD确认为专利CN114644681A中制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶体。
考察条件:
高温条件将供试品置高温60℃条件下放置10天,于第5天、10天取样测定DSC、TGA、PXRD。
高湿条件将供试品置25℃温度下、相对湿度为90%±5%条件下放置,于第5天、第10天取样测定DSC、TGA、PXRD。
强光照射将供试品置光照度为4500Lx的光照箱内放置10天,于第5天、第10天取样测定DSC、TGA、PXRD。
考察指标:在高温、高湿、光照条件下放置10天后,比较两种晶体的溶剂失去比,试验结果如表5所示:
表5两种晶体在不同条件下的溶剂失去比
注:奈玛特韦和乙酸异丁酯按摩尔比1∶1结合,计算出溶剂总质量M,依据TGA计算损失的溶剂质量m,溶剂失去比为(%)=m/M。
实验结果和讨论:
在高温60℃的情况下,本发明第5天和第10天的溶剂失去比分别为-17.23%、-24.28%,相对于奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶体第5天和第10天的溶剂失去比-29.10%、-31.00%,本发明晶型A中溶剂明显损失较少,本发明晶型A具有更好地稳定性。
在高湿95%的情况下,本发明第5天和第10天的溶剂失去比分别为-14.42%、-14.42%,相对于奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶体第5天和第10天的溶剂失去比-12.08%、-29.05%,第5天时,二者溶剂失去比相当,待第10天时,本发明晶型A中溶剂明显损失不变,异丙醇溶剂化物晶体溶剂损失明显增多,可见,本发明晶型A具有更好地稳定性。
在光照45001x的情况下,本发明第5天和第10天的溶剂失去比分别为-1.49%、-4.61%,相对于奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶体第5天和第10天的溶剂失去比-9.04%、-12.14%,本发明晶型A中溶剂明显损失较少,本发明晶型A具有更好地稳定性。
从上述乙酸异丁酯的溶剂化物晶型与异丙醇的溶剂化物的晶型对比数据可知,奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶体具有更好的稳定性。
在相同拍摄条件下拍摄两种晶体的晶型显微镜图,如图5、6和图9、10所示。由二者的显微镜图可以看出,在相同条件下,放大100倍后,奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物大小均一平均尺寸为1.59微米,奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶体尺寸大小不一平均尺寸约为0.79微米。韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型在显微镜下观察其晶习,表面完整无裂痕且晶莹透亮、规格大而整齐,成棱柱状。这表明奈玛特韦乙酸异丁酯分子结合紧密,空间堆叠对称有序而晶体形貌的对称性是片剂直压工艺的必要条件。并且据有关文献报道晶习影响制剂稳定性和储存;如甲氧苄氨嘧啶悬浮液,相同晶型和筛分粒度下,不同晶习对制剂悬浮沉降性能影响巨大,从而影响悬浮制剂的稳定性。本奈玛特韦乙酸异丁酯固态晶型成棱柱状在制剂制备过程中具有流动性好,易于压片等优势。
实施例5
将5mg奈玛特韦(纯度95%)溶于2mL乙酸异丁酯和1mL丙酮的混合溶剂中,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,5天后仍未出现任何晶体。
将5mg奈玛特韦(纯度95%)溶于2mL乙酸异丁酯和1mL丁酮的混合溶剂中,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,5天后仍未出现任何晶体。
将5mg奈玛特韦溶(纯度95%)于2mL乙酸异丁酯和1mL乙腈的混合溶剂中,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,5天后仍未出现任何晶体。
将5mg奈玛特韦(纯度95%)溶于2mL乙酸异丁酯和1mL二氯甲烷的混合溶剂中,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,5天后仍未出现任何晶体。
将5mg奈玛特韦(纯度95%)溶于2mL乙酸异丁酯和1mL正丁醇的混合溶剂中,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,5天后仍未出现任何晶体。
将5mg奈玛特韦(纯度95%)溶于2mL乙酸异丁酯和1mL二甲基甲酰胺的混合溶剂中,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,15天后仍未出现任何晶体。
将5mg奈玛特韦(纯度95%)溶于2mL乙酸异丁酯和1mL四氢呋喃的混合溶剂中,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,5天后仍未出现任何晶体。
实施例6
将20mg奈玛特韦(纯度95%)溶于10mL乙酸异丁酯中,充分溶解,30℃水浴,转速200r/min,旋转60min。用旋转蒸发仪将溶剂挥发干净,得到油状物质,均未得到奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物。
将20mg奈玛特韦(纯度95%)溶于10mL乙酸异丁酯中,充分溶解,40℃水浴,转速200r/min,旋转60min。用旋转蒸发仪将溶剂挥发干净,得到油状物质,均未得到奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物。
将20mg奈玛特韦(纯度95%)溶于10mL乙酸异丁酯中,充分溶解,50℃水浴,转速200r/min,旋转60min。用旋转蒸发仪将溶剂挥发干净,得到油状物质,均未得到奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物。
实施例7
本发明人对实施例4中通过专利CN114644681A制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型进行相转变实验。将异丙醇溶剂化物晶型(YBC)放置于乙酸异丁酯氛围中,分别用PXRD监测晶型于第0、1、2、3、4、5、7、9h时的粉末图谱变化。
实验结果和讨论:
(1)从上述晶型的粉末衍射图中取最初的晶型、第3小时的晶型、第7小时的晶型为代表,如图7所示,异丙醇溶剂化物晶体在第7h已经完全转变为乙酸异丁酯溶剂化物晶型,转变之后的粉末图谱与实施例1制备的乙酸异丁酯溶剂化物晶体的PXRD图谱完全一致;从相转变实验可以看出异丙醇溶剂化物晶型容易转变成本发明的乙酸异丁酯溶剂化物。
(2)乙酸异丁酯溶剂化物晶体在第49h时,依旧未完全转变为异丙醇溶剂化物晶体,晶体的PXRD图中同时具有两种晶体的特征峰,即在9°和15°处还有乙酸异丁酯溶剂化物晶体的特征峰。
实施例8
对实施例1制备的奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶体和实施例4中通过专利CN114644681A制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型进行动态水蒸气吸附实验。分别取适量样品异丙醇溶剂化物晶型与乙酸异丁酯溶剂化物晶型各20mg左右,置于动态水分吸附仪的旋转自动进样盘内,以氮气为载气,以10%的相对湿度(RH)为步长,从0%逐渐增至RH90%;再以10%为步长,逐渐降至0%RH,每个步长停留不超过6h,质量变化下限为每60min内质量变化不得超过0.0%,每15min测量1次,同步考察样品在25℃、不同RH下的水分吸附情况,如图8所示。
结果与讨论:由吸附等温线可以看出异丙醇溶剂化物晶体在90%RH时含水率为2.8%,而乙酸异丁酯溶剂化物晶体在90%RH时含水率为0.85%,不及异丙醇溶剂化物晶型同等条件下含水量的1/3。可见,乙酸异丁酯溶剂化物晶型的引湿性明显弱于异丙醇溶剂化物晶型。表明乙酸异丁酯溶剂化物晶型在制备和储藏过程中更容易保存,更稳定。
实施例9
取实施例4中通过专利CN114644681A制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型5mg,将其溶于0.4mL乙酸异丁酯,40-50℃加热搅拌20min溶解,过滤,滤液于室温自然蒸发,5天后出现白色块状晶体,即奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶体,晶体收率为94.5%,HPLC测量得纯度达97.35%。对所得精制品进行PXRD测试,X-射线粉末衍射图与图2结果一致,其特征峰位置如表3所示。
实施例10
(1)取50mg奈玛特韦粗品(纯度为92.84%)加入2mL乙酸异丁酯溶剂使其过饱和60℃加热搅拌4h使其完全溶解,降至室温继续搅拌2h完全析晶后进行过滤处理,晶型晶体收率为96.5%,HPLC测量,纯度为99.93%。
以奈玛特韦粗品(纯度为92.84%)通过专利CN114644681A制备的奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型,HPLC测量,纯度96.73%。
取奈玛特韦粗品(纯度为92.84%)、制备的奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型(纯度为99.93%)、奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型(纯度96.73%)各3mg左右,进行色谱实验。三种晶体的液相图谱见图11,数据见表6。
(2)取50mg纯度为95%的奈玛特韦,加入2mL乙酸异丁酯溶剂使其过饱和60℃加热搅拌4h使其完全溶解,降至室温继续搅拌2h完全析晶后进行过滤处理,晶型晶体收率为98%。取制备的3mg左右奈玛特韦乙酸异丁酯溶剂化物晶型进行色谱实验。纯度为99.99%,所得晶体的液相色谱图见图12。
表6积分结果
/>
Claims (10)
1.一种如式I所示的化合物的乙酸异丁酯溶剂化物,
2.如权利要求1所述的溶剂化物,其特征在于,其结构如下所示,由一分子如式I所示的化合物与一分子乙酸异丁酯构成,
3.如权利要求1或2所述的溶剂化物,其特征在于,所述溶剂化物为晶型A,所述晶型A使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图,在11.93±0.2°、12.58±0.2°、13.51±0.2°、15.92±0.2°、16.89±0.2°、19.00±0.2°、19.42±0.2°、20.014±0.2°、23.79±0.2°、6.28±0.2°和6.89±0.2°处有衍射峰。
4.如权利要求3所述的溶剂化物,其特征在于,所述晶型A满足以下条件中的一种或多种:
①所述晶型A为单斜晶体,其空间群为P2(1),其晶胞参数为 α=90.00°、β=106.40(5)°和γ=90.00°,其晶胞体积为/>
②所述晶型A使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图,在如下的一个或多个位置有衍射峰:10.55±0.2°、11.54±0.2°、13.85±0.2°、14.38±0.2°、18.27±0.2°、18.72±0.2°、20.66±0.2°、21.33±0.2°、22.21±0.2°、23.27±0.2°、25.327±0.2°和25.84±0.2°;
③所述晶型A的差示扫描量热法分析图在104.09℃出现第一个吸热峰,吸热峰的峰值出现在108.43℃;
④所述晶型A的热重分析图中在95.5℃处开始失重;
⑤所述晶型A的热重分析图中在210℃处失重18.87%;
⑥所述晶型A的热重分析图中在225℃处开始分解,在350℃处分解完全;
⑦所述晶型A由一分子如式I所示的化合物与一分子乙酸异丁酯构成。
5.如权利要求4所述的溶剂化物,其特征在于,所述晶型A使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图,还在如下的一个或多个位置有衍射峰:7.97±0.2°、24.04±0.2°、26.85±0.2°、27.26±0.2°、28.10±0.2°、28.92±0.2°、30.08±0.2°、30.76±0.2°、31.352±0.2°、32.16±0.2°、32.61±0.2°、33.64±0.2°、34.45±0.2°、35.26±0.2°、36.55±0.2°、38.66±0.2°和41.03±0.2。
6.如权利要求5所述的溶剂化物,其特征在于,所述晶型A使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图,其衍射峰位置和相对强度如表1所示:
表1
7.如权利要求4所述的溶剂化物,其特征在于,所述晶型A满足以下条件中的一种或多种:
①其使用Cu-Kα辐射、以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示;
②其差示扫描量热法分析图基本上如图3所示;
③其热重分析图基本上如图3所示。
8.一种如权利要求3-7中任一项所述的溶剂化物的制备方法,其特征在于,将如式I所示的化合物溶液进行析晶,得到式I所示的化合物的乙酸异丁酯溶剂化物晶型A;其中,所述溶液为乙酸异丁酯溶液,乙酸异丁酯和环己烷混合溶液,或,乙酸异丁酯和乙醇混合溶液。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述晶型A的制备方法满足以下条件的一种或多种:
①所述如式I所示的化合物的质量与乙酸异丁酯体积的比值为5-30mg/mL,优选8.3mg/mL、16.7mg/mL或25mg/mL;
②所述乙酸异丁酯和环己烷混合溶液中,乙酸异丁酯与环乙烷的体积比为(1~5)∶(2~6),优选为3∶4;
③所述乙酸异丁酯和乙醇混合溶液中,乙酸异丁酯与乙醇的体积比为(2~5)∶(2~3),优选为3∶1;
④所述制备方法中,所述如式I所示的化合物的质量与所述溶液的体积的比值为5-30mg/mL,优选6.25mg/mL、7.1mg/mL、8.3mg/mL、12.5mg/mL、16.7mg/mL或25mg/mL;
⑤所述如式I所示的化合物溶液通过加热溶解制得,所述加热的温度优选为40-60℃;
⑥所述析晶的方式为自然蒸发析晶或降温析晶;所述自然蒸发析晶的方式可为所述加热溶解后自然冷却至室温析晶;所述降温析晶可为所述加热溶解后冷却至室温析晶;
⑦所述制备方法中,所述析晶后还包括以下后处理步骤:过滤和干燥,优选常温常压过滤和常温常压干燥。
10.一种如权利要求1-7中任一项所述溶剂化物在制备抗新冠病毒药物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2022113524476 | 2022-10-31 | ||
CN202211352447 | 2022-10-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116462735A true CN116462735A (zh) | 2023-07-21 |
Family
ID=87180241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310416963.9A Pending CN116462735A (zh) | 2022-10-31 | 2023-04-18 | 奈玛特韦溶剂化物、晶型a、其制备方法及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116462735A (zh) |
-
2023
- 2023-04-18 CN CN202310416963.9A patent/CN116462735A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7220154B2 (ja) | アミノ脂質の結晶形態 | |
US20100256212A1 (en) | Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof | |
EP2517700A1 (en) | Pharmaceutically acceptable cocrystals of N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl]acetamide and methods of their preparation | |
EP1919893A2 (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha | |
Wu et al. | Synthesis, crystallization and characterization of diastereomeric salts formed by ephedrine and malic acid in water | |
CN114746412A (zh) | Kd-025的新晶型及其制备方法 | |
CN116462735A (zh) | 奈玛特韦溶剂化物、晶型a、其制备方法及其应用 | |
KR20030036659A (ko) | 잘레플론의 동질이상체 및 이의 제조 방법 | |
US7531551B2 (en) | Polymorphs of cabergoline | |
EP3476831B1 (en) | Crystal form of 9-aminomethyl substituted tetracycline compounds and preparation method therefor | |
CN115160186A (zh) | 氨基甲酸苯酯晶型及其制备方法 | |
CN114008023B (zh) | 索吡溴铵的晶型及其制备方法 | |
WO2020147852A1 (zh) | 抗抑郁药物sage-217的晶型及其制备方法 | |
EP3272734A1 (en) | Ahu377 crystal form, preparation method and use thereof | |
EP3473623B1 (en) | Crystal forms of nbi-98854, preparation method therefor and use thereof | |
AU2019365166A1 (en) | Crystal form of maleate of tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
CN117069695B (zh) | 一种钾离子竞争性酸阻滞剂固体游离形态及其制备方法 | |
CN114644681B (zh) | 一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法 | |
CN114057643B (zh) | 一种罗沙司他共晶及其制备方法 | |
CN115611921B (zh) | 一种苯唑西林酸胺盐及相关晶型 | |
CN115448895A (zh) | 一种沃替西汀前药的晶型、其制备方法和应用 | |
CN117327066A (zh) | 一种新多晶型、其制备方法及其用于制备药物的用途 | |
CN116178277A (zh) | 氯比普兰甲磺酸盐晶型及其制备方法 | |
CN115746004A (zh) | 一种阿普唑仑一水合物晶型及其制备方法 | |
WO2017093773A1 (en) | New polymorphic and solvate form of idelalisib |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |