KR20030036659A - 잘레플론의 동질이상체 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 잘레플론 (N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일]페닐)-N-에틸아세트아미드)의 결정성 동질이상체 형태, 이의 제조 방법 및 불안완화제, 항간질제 및 진정-최면제 및 골격근 이완제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
잘레플론은 화합물 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드을 나타내기 위하여 사용되는 일반적인 용어이다.
잘레플론 합성법은 미합중국 특허 제 5,626,538호 및 제 5,714,607호에 기재되어 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 참조 병합되어 있다. 잘레플론은 불안완화제, 항간질제, 및 진정-최면제 및 골격근 이완제로 유용하다.
본 출원은 미합중국 가출원 제 60/222,785호에 대한 권리를 주장한다.
본 발명은 신규한 잘레플론 (N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일]페닐)-N-에틸아세트아미드)의 결정성 동질이상체 형태, 이의 제조 방법 및 불안완화제, 항간질제 및 진정-최면제 및 골격근 이완제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
도 1은 잘레플론 I형의 특징적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이고,
도 2는 잘레플론 I형의13C 고상 핵자기공명(SSNMR) 스펙트럼이고,
도 3은 잘레플론 I형의 25℃에서의 수분 흡착/탈착 등온선이고,
도 4는 잘레플론 I형의 단일 결정 구조의 ORTEP 이고,
도 5는 잘레플론 I형의 계산된 XRPD 패턴이고,
도 6은 수분이 적은(약 20% 상대 습도) 환경에서의 잘레플론 II형의 특징적인 XRPD 패턴이고,
도 7은 수분이 많은(약 95% 상대 습도) 환경에서의 잘레플론 II형의 특징적인 XRPD 패턴이고,
도 8은 잘레플론 II형의 25℃에서의 수분 흡착/탈착 등온선이고,
도 9는 잘레플론 II형의 SSNMR 스펙트럼이고,
도 10은 잘레플론 III형의 25℃에서의 수분 흡착/탈착 등온선이고,
도 11은 잘레플론 III형의 특징적인 XRPD 패턴이고,
도 12는 잘레플론 III형의 SSNMR 스펙트럼이다.
본 발명의 발명자들은 잘레플론의 세가지 신규한 결정성 동질이상체를 찾아내었으며, 이하에서 이를 I형, II형 및 III형이라 한다. I 형은 무수 결정 형태이며, II형 및 III형은 무수 또는 수화물이 가능한 결정 형태이다. 이들 세가지 잘레플론 형태는 다른 형태의 화합물과 같이 불안 및 간질의 치료에 유용하고, 진정-최면 효과를 유도하며 골격근을 이완한다.
I형은 시차 주사 열계량법(DSC)으로 측정시 약 186 내지 약 189℃ 범위의 융점을 가지며, 도 1에 도시된 바와 같이 특징적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴과 10.4, 14.5, 16.7, 17.2, 18.0, 19.0, 20.1, 20.6, 21.2, 21.9, 22.6, 25.8, 26.6, 27.9 및 29.4에서 특징적인 피크(2θ±0.2°2θ도로 나타냄)를 갖는다. 특히, I형에 대해 10.4, 14.5 및 20.1에서의 피크(2θ±0.2°2θ도로 나타냄)는 독특하다.
II형은 도 6 및 7에 도시된 바와 같이 특징적인 XRPD 패턴 및 7.9-8.1, 10.6-11.0, 12.5, 14.8-15.0, 16.8, 17.5-17.6, 21.2-21.4, 24.1-24.5, 25.1-25.2, 25.5-25.7, 27.0-27.1, 27.4-27.7 및 28.2-28.3에서 특징적인 피크(2θ±0.2°2θ도로 나타냄)를 갖는다. II형에 대해 특히 12.5 및 21.2-21.4에서의 피크(2θ±0.2°2θ도로 나타냄)는 독특하다.
III형은 도 11에 도시된 바와 같이 특징적인 XRPD 패턴 및 8.0, 11.2, 16.2, 17.1, 17.6, 24.3 및 25.1에서 특징적인 피크(2θ±0.2°2θ도로 나타냄)를 갖는다. III형에 대해 특히 16.2에서의 피크(2θ±0.2°2θ도로 나타냄)는 독특하다.
다른 실시형태는 잘레플론의 I형, II형 및 III형 중 하나 이상 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물이다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 포유류와 같은 동물(예를 들어 인간)의 불안 또는 간질을 치료하거나 진정-최면 효과를 유도하거나 골격근을 완화하기에 유효한 양의 잘레플론의 I형, II형 및 III형 중 하나 이상 및, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하여 이루어진다. 한 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물의 잘레플론 총 100 중량%를 기준으로 잘레플론의 I형을 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9 중량% 이상 포함하여 이루어진다. 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물의 잘레플론 총 100 중량%를 기준으로 잘레플론의 II형을 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9 중량% 이상 포함하여 이루어진다. 또다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물의 잘레플론 총 100 중량%를 기준으로 잘레플론의 III형을 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9 중량% 이상 포함하여 이루어진다.
또다른 실시형태는 항-불안 또는 항-간질 유효량의 잘레플론 I형, II형 또는 III형 또는 이의 혼합물을 투여하여 이를 필요로 하는 동물의 불안 또는 간질을 치료하는 방법이다. 잘레플론은 경구 투여되는 것이 바람직하다.
또다른 실시형태는 진정, 최면, 또는 진정 및 최면 유효량의 잘레플론 I형, II형 또는 III형 또는 이의 혼합물을 투여하여 이를 필요로 하는 동물에 진정-최면 효과를 유도하는 방법이다.
또다른 실시형태는 골격근 이완 유효량의 잘레플론 I형, II형 또는 III형 또는 이의 혼합물을 투여하여 이를 필요로 하는 동물의 하나 이상의 골격근을 이완하는 방법이다.
또다른 실시형태는, 잘레플론을 아세톤 및 아세토니트릴과 같은 비-수성 용매 중에 40℃ 이상의 온도로부터 냉각시켜 잘레플론 I형을 제조하는 방법이다.
잘레플론 I형의 또다른 제조방법은 유기 용매 중에 잘레플론을 공급하고 주변 온도에서 용매를 증발시키는 것이다.
잘레플론 I형의 또다른 제조방법은 잘레플론 II형 및 III형 중 하나 이상을 가열하는 것이다.
또다른 실시형태는 잘레플론을 물로 크래쉬 침전(crash precipitation)시켜 잘레플론 II형을 제조하는 방법이다. 유기 용매와 같은 비-수성 용매 중에 잘레플론을 용해시켜 용액을 제조하고 이 용액에 물을 첨가하여 크래쉬 침전을 실시할 수 있다.
또다른 실시형태는 수성 용매 중에 용해된 잘레플론 함유 용액을 제공하고, 이 용매를 증발시켜 잘레플론 III형을 제조하는 방법이다.
잘레플론의 결정성 동질이상체를 제조하는 상기 각 방법에 있어서, 생성된 결정은 본 기술분야에 공지된 어떤 방법으로 회수할 수 있다.
잘레플론의 세가지 신규한 결정성 동질이상체(이하 I형, II형 및 III형이라 함)를 찾아내었다.
잘레플론 I형
I형은 잘레플론의 무수 결정 형태이다. I형은 물 없이 대부분 안정하고, 일반적으로 II형 및 III형보다 더 안정하다. I형은 광범위한 수분 및 온도 조건 하에서 안정하다. 본 명세서에서 사용되는 "무수 결정 형태"라는 용어는, 결정 내 각 잘레플론 분자가 물과 결합되어 있지 않는 잘레플론의 결정 형태를 의미한다. I형은 투여 단위 형태로 쉽게 제조가능하다.
I형은 도 1 및 도 2에 각각 도시된 것과 같이 독특한 XRPD 패턴 및 SSNMR 스펙트럼을 갖는다. I형의 XRPD 패턴의 피크 위치 및 상대 세기는 하기 표 1에 제공한다. I형에 대해 10.4, 14.5 및 20.1에서의 피크(2θ±0.2°2θ도로 나타냄)는 독특하다. I형의 SSNMR 스펙터럼 선의 화학이동 및 δ값은 표 9에 제공한다. 본 명세서에 사용되는 "I형" 이라는 용어는 이러한 패턴 및 실질적으로 관련있는 XRPD 패턴을 갖는 잘레플론의 결정성 동질이상체를 나타낸다. 도 3은 I형의 수분 흡착/탈착 곡선을 나타낸다. 도 3에 도시된 바와 같이, 잘레플론 I형은 비-흡습성이다.
295K에서 I형의 결정 구조를 결정하였다. 단위 셀 파라미터를 표 2에 나타내고, 원자 위치 및 온도 인자를 표 3a, 3b, 4 및 5a, 5b에 나타낸다. ORTEP로 나타낸 잘레플론 I형의 구조는 도 4에 도시한다. 표 2-5의 데이타로부터 계산된 XRPD 패턴을 도 5에 도시한다. 바람직한 배향으로 인해 도 1(실험) 및 도 5(계산)간의 세기 차가 나타난다. I형, II형 및 III형은 모두 바람직한 배향 효과를 갖는 패턴을 보이는 것으로 관찰되었다.
| 파라미터 | I형 |
| 스페이스 그룹 | P21/c(No. 14) |
| 셀 크기a(Å)b(Å)c(Å)β(°) | 6.9760(5)25.0623(17)9.1369(5)100.92(4) |
| 부피(Å3) | 1568.5(5) |
| Z(분자/단위 셀) | 4 |
| 밀도(g/cm3) | 1.293 |
| 데이타 획득 온도 | 295K |
잘레플론 I형의 제조 방법 중 하나는 비-수성 용매 중에서 자펠론을 냉각시키는 것이다. 잘레플론은 느리게 냉각되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 잘레플론 I형은 비-수성 용매 중에 잘레플론을 용해시키고, 이를 약 40℃ 이상으로 가열하고, 이를 냉각시켜(예를 들어 주변 온도로) 형성시킬 수 있다. 적당한 비-수성 용매에는 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올 및 이소프로판올과 같은 유기 용매가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이 용액은 바람직하게는 약 50 내지 약 70℃, 더 바람직하게는 약 60℃로 가열한다. 일실시형태에 따르면, 약 4 내지 약 10시간동안 및 더 바람직하게는 약 6 시간동안 냉각시킨다.
잘레플론 I형은 본 기술분야에 공지되어 있는 저속 및 고속 증발 결정법과 같은 증발 결정법으로 제조할 수도 있다. 바람직한 고속 증발법 중 하나는, (i) 잘레플론을 비-수성 용매 중에 용해시키고, (ii) 용액으로부터 용매를 진공 등으로 신속하게 제거하는 것을 포함한다. 적당한 비-수성 용매에는 아세톤, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 이소프로판올 및 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
바람직한 저속 증발법 중 하나는, (i) 잘레플론을 실온에서 비-수성 용매 중에 용해시키고, (ii) 이 혼합물을 실온에서 배양하여 증발이 서서히 일어나도록 하는 것을 포함한다. 일반적으로, 약 12시간 내지 약 24시간 이상에 걸쳐 증발이 일어난다. 적당한 비-수성 용매에는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 및 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
잘레플론 II형 및 III형 중 하나 이상을 가열하여 내부에서 물을 제거하고 이를 재결정하여 I형을 제조할 수도 있다. 예를 들어, 잘레플론 II형 또는 III형을 60℃ 이상의 온도, 바람직하게는 약 75 또는 80℃ 이상의 온도로 가열하여 I형을 형성할 수 있다.
여과, 원심분리와 같은 본 기술분야에 공지된 방법, 또는 부흐너(Buchner) 형 필터, 로젠문트(Rosenmund) 필터 또는 플레이트 및 프레임 프레스를 사용하여 형성된 결정을 회수할 수 있다. 일반적으로, 결정은 고체로 회수된다.
잘레플론 II형
II형은 잘레플론의 가변-수(variable water) 수화물 결정 형태이다. 즉, 잘레플론의 각 분자와 결합되어 있는 물분자의 수가 다양할 수 있다. "수화물"이라는 용어는, 결정 내 잘레플론 중 하나 이상의 분자가 물과 결합되어 있는 잘레플론의 결정 형태를 의미한다. 잘레플론의 각 분자와 결합되어 있는 물 분자의 수는 0 내지 약 1로 다양할 수 있다. 즉, II형은 무수물 또는 수화물이 될 수 있다. "가변-수 수화물"이라는 용어는 동질이상체의 무수물 또는 수화물 형태를 모두 포함한다. 예를 들어, II형은 잘레플론의 단일수화물 또는 반수화물이 될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 "단일수화물"이라는 용어는, 물 한 분자가 잘레플론의 각 분자와 결합되는 수화물을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 "반수화물"이라는 용어는 물 한분자가 잘레플론 두 분자와 결합되는 수화물을 의미한다. 본 발명자는, II형이 약 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주간 안정하나, 약 60℃ 및 약 75% 상대습도에서 동일 기간동안 저장되는 경우에는 I형으로 전환된다는 것을 알아내었다. II형은 또한 약 80℃에서 가열되는 경우 I형으로 전환된다. 잘레플론 II형은 즉시 또는 신속 방출 조성물에서 특히 안정하다.
II형의 결정 구조는 150K에서 결정하였고, 하기 표 6에 나타낸다. 150K에서, 잘레플론의 II형은 반수화물이다. 잘레플론 II형의 XRPD 패턴은 이의 수분 함량에 따라 약간 변화한다. 상이한 상대 습도에서의 잘레플론 II형의 두가지 XRPD 패턴을 도 6(저수분, 약 20%의 상대 습도) 및 도 7(고수분, 약 95%의 상대 습도)에 도시한다. 도 6 및 도 7의 XRPD 패턴의 특징적인 피크 위치 및 상대 세기를 표 7a, 7b에 나타낸다. II형에 대해 약 20%의 상대 습도에서 12.5 및 21.4에서의 피크(2θ±0.2°θ도로 나타냄)는 독특하고, II형에 대해 약 95%의 상대 습도에서 12.5 및 21.2에서의 피크는 독특하다. 일반적으로, II형에 대해 12.5 및 21.2-21.4에서의 피크(2θ±0.2°θ도로 나타냄)는 독특하다. 본 명세서에서 사용되는 "II형"이라는 용어는, 이들 및 실질적으로 관련있는 XRPD 패턴을 갖는 잘레플론의 결정성 동질 이상체를 의미한다.
도 8은 잘레플론 II형의 수분 흡착/탈착 곡선을 나타낸다. 도 8로부터 잘레플론 II형의 수분 함량은 환경의 상대 습도에 따라 결정되는 것이 명백하다. II형은 III형보다 더 수용성이며, 따라서 더 신속한 방출 속도를 원하는 경우에 투여 단위 형태로 보다 바람직하다. 도 9에 도시된 II형의 SSNMR 스펙트럼 선의 화학 이동 및 δ값을 표 9에 제공한다.
| 파라미터 | I형 |
| 스페이스 그룹 | P21/c(No. 14) |
| 셀 크기a(Å)b(Å)c(Å)β(°) | 11.1896(9)6.9236(5)20.986(2)99.089(3) |
| 부피(Å3) | 1605.4(4) |
| Z(분자/단위 셀) | 4 |
| 밀도(g/cm3) | 1.300 |
| 데이타 획득 온도 | 150K |
잘레플론 II형은 잘레플론의 크래쉬 침전으로 제조할 수 있다. 바람직한 일실시형태에 따르면, 크래쉬 침전은 잘레플론을 유기 용매와 같은 비-수성 용매 중에 실온에서 용해시키는 것을 포함한다. 적당한 유기 용매에는 아세톤 및 테트라하이드로퓨란이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 얻어진 용액은 물에 서서히 첨가하여 침전을 형성한다. 상기된 것을 포함하는 본 기술분야에 공지된 방법으로 결정을 회수할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일반적으로, 유기 용매 및 선택적으로 물을 함유하는 용매계 중에서 II형을 III형으로 전환한다. II형을 물 중에서 III형으로 전환시킬 수도 있다.
잘레플론 III형
III형도 잘레플론의 가변-수 수화물 결정 형태이다. III형은 일반적으로 II형보다 수성 및 비-수성 환경에서 더 안정하다. 잘레플론 각 분자와 결합되어 있는 물분자의 수는 0 내지 약 0.5로 다양할 수 있다. 즉, III형은 무수물 또는 수화물이 될 수 있다. 예를 들어, III형은 잘레플론의 반수화물일 수 있다. III형은 일반적으로 약 30%의 상대습도까지 무수물이다. 또한, III형의 수화물은 예를 들어 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 이를 저장함으로써 II형으로 전환될 수 있다. III형을 약 60℃ 및 약 75% 상대 습도에서 저장하거나 약 80℃로 가열하는 경우 I형으로 전환된다.
III형은 도 11 및 도 12에 각각 도시된 바와 같이 독특한 XRPD 패턴 및 SSNMR 스펙트럼을 가진다. 도 11의 XRPD 패턴의 특징적인 피크 위치 및 상대 세기를 표 8에 제공한다. III형의 SSNMR 스펙트럼 선의 화학이동 및 δ값을 표 9에제공한다.
잘레플론 III형은 수성 용매 중에 용해된 잘레플론 함유 용액을 형성하고, 이 용액으로부터 용매를 증발시켜 제조할 수 있다. 적당한 용매에는 물과 아세톤, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란(THF)의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 용매에는 물과 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF가 약 1:1 내지 약 1:2 부피비로 혼합된 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 얻어진 결정은 상기된 바와 같은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법으로 회수할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
III형은 II형을 유기 용매(상기한 바와 같은 것) 함유 용매계, 물 또는 이의 혼합물에 II형을 용해시켜 제조할 수도 있다.
상기 잘레플론의 결정성 동질이상체는 유용한 불안완화제, 항간질제 및 진정-최면제 및 골격근 이완제이다. 동물에 대한 적당한 투여량은 본 기술분야에서 공지된 방법으로 결정할 수 있다. 일반적으로, 원하는 목적에 대한 치료적 유효량을 투여한다. 본 명세서에 기재된 잘레플론의 결정성 동질이상체의 개별 투여량은 성인에 대해 약 5 내지 약 20mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 20mg이 가능하다.
이들 결정성 동질이상체를 약제학적 조성물로 조성할 수 있다. 약제학적 조성물은, 잘레플론 I형, II형 및 III형 중 하나 이상을 인간과 같은 동물에서 불안 또는 간질을 치료하거나, 진정-최면 효과를 유도하거나, 골격근을 이완하기에 유효한 양으로 포함하여 이루어지는 것이 바람직하다. "진정-최면 효과"라는 용어는 진정 효과, 최면 효과 및 진정 및 최면 효과를 의미한다. 바람직한 일실시형태에따르면, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물의 잘레플론 총 100 중량%를 기준으로 잘레플론의 I형을 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9 중량% 이상 포함하여 이루어진다. 바람직한 다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물의 잘레플론 총 100 중량%를 기준으로 잘레플론의 II형을 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9 중량% 이상 포함하여 이루어진다. 바람직한 또다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물의 잘레플론 총 100 중량%를 기준으로 잘레플론의 III형을 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9 중량% 이상 포함하여 이루어진다.
바람직한 또다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물의 결정성 잘레플론 총 100 중량%를 기준으로 잘레플론의 I형을 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9 중량% 이상 포함하여 이루어진다. 바람직한 또다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물의 잘레플론 총 100 중량%를 기준으로 결정성 잘레플론의 II형을 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9 중량% 이상 포함하여 이루어진다. 바람직한 또다른 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물의 결정성 잘레플론 총 100 중량%를 기준으로 잘레플론의 III형을 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4,99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9 중량% 이상 포함하여 이루어진다.
약제학적 조성물은, I형, II형 및 III형 중 하나 이상을 함유하기만 한다면, 잘레플론 I형, II형 및 III형 중 하나 또는 두가지가 실질적으로 없거나 완전히 없는 것도 가능하다. "실질적으로 없는" 이라는 용어는, 약제학적 조성물 총 중량을 기준으로(또는 선택적으로, 약제학적 조성물의 잘레플론 총 중량 기준으로) I형, II형 및 III형 중 하나 이상을 0.01, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1 또는 2 중량% 이하로 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
약제학적 조성물은 광범위하게는 잘레플론 I형, II형 및 III형 중 하나 이상을 약 1 내지 약 40mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 20mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 10mg 함유한다.
일반적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 부형제를 포함할 수도 있다. "부형제"라는 용어는, 녹말, 전호화분녹말, 락토오스, 만니톨, 메틸 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 고분산 실크산, 실리콘 디옥사이드, 고분자량 지방산(스테아르산 등), 젤라틴 아가아가, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 동물 및 식물성 지방 및 고형 고분자량 중합체(폴리에틸렌 글리콜 등), 감미료 및 또는 향미제를 포함하는(이에 제한되지 않음), 약제학적 조성물에 사용하기에 허용가능하고, 조성물에 첨가되어 조성물의 안정성 및 활력을 촉진하는 결합제, 증량제, 정화제, 완충제, 습윤제, 윤활제와 같은 물질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적당한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제에는 본 명세서에 참조 병합되어 있는 문헌(Remington's, TheScience and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., ed., 19thedition, 1995, Mack Pub.Co.))에 기재된 것도 포함된다. "약제학적으로 허용가능한" 이라는 용어는, 생리학적으로 허용가능하고, 포유류(예를 들어 인간)와 같은 동물에 투여되는 경우에 일반적으로 위뒤집힘, 현기증 등과 같은 알러지 또는 유사한 불리한 반응을 일으키지 않는 첨가제 또는 조성물을 의미한다.
약제학적 조성물은 액체(예를 들어 잘레플론 II형 및/또는 III형 함유 수용액 또는 잘레플론 I형 함유 비-수성 용액), 캅셀, 환제 또는 정제와 같은 투여 형태가 될 수 있다. 잘레플론의 결정성 동질이상체 및 약제학적 조성물은 포유류(예를 들어 인간)를 포함하되 이에 제한되지 않는 동물에 경구, 정맥내, 비경구, 근육내 또는 피하로 투여 가능하다. 조성물을 경구 투여하는 것이 바람직하다.
특징화 방법
1.X-선 분말 회절
CuKα방사선을 이용하여 시마쮸 사이언티픽 인스트루먼트사(Cloumbia, MD)제 Shimadzu XRD-6000 X-선 분말 회절기 상에서 X-선 분말 회절 분석을 실시하였다. 이 장치에 정밀-초점(fine-focus) X-선 튜브를 장착하였다. 튜브 분말을 40kV 및 40mA로 설정하였다. 발산(divergence) 및 산란 슬릿을 1°로 설정하고, 수용 슬릿을 0.15mm로 설정하였다. 회절된 방사선을 NaI 신틸레이션 검출기로 검출하였다. 2.5 로부터 40°2θ까지 3°/분(0.4초/0.02°단계)으로 한 θ-두 θ 연속 스캔을 사용하였다. 날마다 실리콘 표준을 분석하여 장치 정렬을 조사하였다. 저배경 석영 또는 실리콘 시료 홀더를 채워 분석을 위해 각 시료를 준비하였다.
2. 13 C 고상 NMR(SSNMR) 분광분석법
텍매그사(Houston, TX) 제 360MHz Tecmag 분광계를 사용하여 고상13C NMR 데이타를 얻었다. 약 4 내지 5kHz에서 요술각 스피닝과 함께 고출력 양성자 디커플링 및 교차 편파의 고해상도 스펙트럼을 얻었다. 각 시료 약 150 내지 200mg을 지르코니아 로터 중에서 패킹하였다. 91.369 MHz의13C 공명 주기, 30kHz 스위프 폭/필터, 1K 데이타 포인트 및 700 내지 800 포착(acquisitions)으로 데이터를 수집하였다. 추가 파라미터에 7μs1H 펄스 폭 및 20초 펄스 지연을 포함시켰다. 4K 데이타 포인트로 영충전 및 푸리에 전환 전에 20 Hz 지수선 넓힘으로 증대(multiflying)시켜 FID 데이터를 처리하였다. 화학 이동은 아다만탄을 외부 참조하였다.
3.수분 밸런스
VTI 사(Hialeah, FL) 제 VTI SGA-100 수분 밸런스 시스템 상에서 수분 흡착/탈착 데이타를 수집하였다. 흡착 등온선에서, 10% 상대 습도 증가시 5 내지 95% 상대 습도의 흡착 범위 및 95 내지 5% 상대 습도의 탈착 범위를 분석을 위해 사용하였다. 시료를 분석 전에 건조시키지 않았다. 분석에 사용되는 평형 기준은 5분 안에 0.0100 중량% 변화 이하였고, 중량 기준에 만족되지 않는 경우, 최대 평형 시간은 3시간이었다. 데이터를 시료의 초기 수분 함량에 대하여 보정하지 않았다.
4.X-선 단일 결정 구조 결정
잘레플론 I 형 및 II형의 단일 결정을 유리 섬유 상에 임의의 배향으로 놓았다. Cu 또는 Mo Kα 방사선을 사용하여 브루커 노니어스 B.V.사(Delft, 네덜란드) 제 엔라프-노니어스(Enraf-Nonius) CAD4 또는 노니어스 κCCD 상에서 예비 시험 및 데이터 수집을 실시하였다. 프로그램 ORTEP를 사용하여 결정의 도면을 얻었다. 프로그램 ABSEN을 사용하여 스페이스 그룹을 결정하였다. 직접적인 방법으로 구조를 알아내었다. 이어서 차 푸리에 합성(difference Fourier synthesess)으로 잔류 원자를 위치시켰다. 정제시 수소 원자가 포함되었으나, 구속을 통하여 이들이 결합되어 있는 원자 상에 두었다.
하기 실시예는 청구되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다. 하기 실시예의 잘레플론은 미합중국 특허 제 4,626,538호 및 제 5,714,607호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 1
잘레플론 I형의 제조
과량의 잘레플론을 아세톤 중에 용해시킨다. 이 혼합물을 가열 플레이트 상에서 60℃에서 교반하면서 가열하고, 0.2 미크론 테플론 필터를 통해 60℃의 수조 중의 에렌마이어 플라스크로 여과하였다. 플라스크를 실온에서 24시간동안 배양하였다. 결정을 여과하여 회수하고 24시간동안 실온에서 건조시켰다.
실시예 2
잘레플론 I형의 제조
아세톤을 아세토니트릴로 대체하여 실시예 1의 방법을 반복하였다.
실시예 3
잘레플론 II형의 제조
약 5g의 I형 잘레플론을 초음파 처리와 함께 10㎖ 분취량으로 테트라하이드로퓨란(THF) 125㎖ 중에 용해시켰다. 약 3℃에서 교반하면서 0.2 미크론 나일론 필터를 통해 700㎖의 물 중에 맑은 용액을 여과하였다. 침전이 즉시 형성되었다. 침전을 여과하고 주변 온도에서 공기 중에서 건조시켰다.
실시예 4
잘레플론 II형 제조
I형 잘레플론을 아세톤 또는 THF에 용해시켜 포화 용액을 만들었다. 이 용액을 천천히 드라이 아이스 냉각된 물 슬러리에 부어 아세톤 대 물 또는 THF 의 부피비가 약 2.9:1인 용액을 얻었다. 이 공정동안 침전이 생겼다. 이 고체를 갖는 용액을 주변온도에서 약 2 시간동안 방치하였다. 고체를 흡인 여과하여 수집하고 실온에서 공기 건조시켰다.
실시예 5
잘레플론 II형 제조
약 30mg의 I형 잘레플론을 약 1.2㎖의 아세톤 중에 초음파 처리하면서 용해시켰다. 용액을 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 주변 조건 하에 증발시켜 고체를 생성시켰다.
실시예 6
잘레플론 III형 제조
약 5.5g의 I형 잘레플론을 초음파처리하면서 약 145㎖의 THF 중에 10㎖ 분취량으로 용해시켰다. 이 용액을 0.2 미크론 나일론 필터를 통해 여과시켜 맑은 용액을 얻었다. 약 290㎖의 물을 실온에서 교반하면서 용액에 천천히 첨가하였다. 이 용액을 주변 조건 하에 증발시켰다. 약 6일 후, 소량의 용액 및 다량의 고체가 남았다. 이 용액을 여과하여 회수된 고체를 주변 온도에서 공기중에 건조시켰다.
실시예 7
잘레플론 III형 제조
약 0.5g의 잘레플론을 초음파처리하면서 부피비가 약 1:2(THF:물)인 3.6㎖의 THF 및 물 용액 중에 용해시켰다. 슬러리를 14일동안 주변 온도에서 교반하였다. 남은 고체를 여과하여 주변온도에서 공기 중에 건조시켰다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시형태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로 당업자는 상기 상세한 설명 및 첨부 도면으로부터 상기 기재된 것에 부가적으로 본 발명을 다양하게 변경할 수 있다. 이러한 변경은 첨부된 특허청구범위에 속하는 것으로 보아야 한다.
또한, 값들은 대략적이고 설명을 위해 제공되는 것으로 이해해야 한다.
특허, 특허출원, 공개, 방법 등은 본 출원의 전반에 걸쳐 인용되고 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 전체적으로 참조 병합되어 있다. 명세서 및 참조문헌 간에 불일치하는 것에 대해서는, 본 명세서에서 개시내용의 용어를 조정하였다.
Claims (61)
- N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 결정성 동질이상체 I 형.
- 약 14.5 및 20.1 ± 0.2°2θ에서 2θ도로 표시하는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 결정성 동질이상체.
- 제 2항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 10.4 ± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 추가로 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 3항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 10.4, 14.5, 16.7, 17.2, 18.0, 19.0, 20.1, 20.6, 21.2, 21.9, 22.6, 25.8, 26.6, 27.9 및 29.4 ± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 2항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 X-선 분말회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 약 14.3 ± 0.2ppm 에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 화학이동을 나타내는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 결정성 동질이상체.
- 제 6항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 21.9±0.2ppm에서 추가적으로 화학이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 6항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 167.8±0.2ppm에서 추가적으로 화학이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 7항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 167.8±0.2ppm에서 추가적으로 화학이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 약 21.9 ± 0.2ppm 에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 화학이동을 나타내는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 결정성 동질이상체.
- 제 10항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 167.8±0.2ppm에서 추가적으로 화학이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 약 167.8 ± 0.2ppm 에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 화학이동을 나타내는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 결정성 동질이상체.
- 제 6항에 있어서,약 14.3, 21.9, 44.2, 83.5, 113.3, 132.2, 143.9, 146.6, 152.7 및 167.8±0.2ppm에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 화학 이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 약 7.6, 29.9, 69.2, 99.0, 117.9, 129.6, 132.3, 138.4 및 153.5에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 δ값을 나타내는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 결정성 동질이상체.
- 제 14항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 실질적으로 도 2에 도시된 것과 같은13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 하기와 대략적으로 동일한 결정 파라미터를 가지는 295K 에서 단일 결정 X-선 결정 분석을 나타내는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 결정성 동질이상체.
파라미터 I형 스페이스 그룹 P21/c(No. 14) 셀 크기a(Å)b(Å)c(Å)β(°) 6.9760(5)25.0623(17)9.1369(5)100.92(4) 부피(Å3) 1568.5(5) Z(분자/단위 셀) 4 밀도(g/cm3) 1.293 - N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 결정성 동질이상체 II형.
- N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 가변-수(variable-water) 수화물 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 동질이상체는 수화물인 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 12.5 및 21.4 ± 0.2°2θ에서 2θ도로 표시하는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 12.5 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 2θ도로 나타내는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 8.1, 11.0, 12.5, 13.3, 15.0, 16.8, 17.5, 18.0, 21.4, 22.2, 24.5, 25.1, 25.3, 25.7, 26.7, 27.1, 27.7, 28.2 및 30.3 ± 0.2°2θ에서 2θ도로 나타내는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 7.9, 10.6, 12.5, 14.8, 16.4, 16.8, 17.6, 21.2, 23.9, 24.1, 25.2, 25.5, 26.4, 27.0, 27.2, 27.4 및 28.3 ± 0.2°2θ에서 2θ도로 나타내는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 실질적으로 도 6에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 실질적으로 도 7에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 13.1 및 23.6±0.2ppm에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 화학 이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 26항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 13.2, 23.6, 44.9, 79.0, 111.3, 130.7,142.7, 145.3, 149.3, 153.1, 171.7 및 173.8±0.2ppm에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 화학 이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 10.4ppm의13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼에서 최저 ppm 피크 및 다른 피크 간에 차이를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 28항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 10.4, 31.7, 65.8, 98.1, 117.5, 129.5, 132.1, 136.1, 139.9, 158.5 및 160.6ppm의13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 δ값을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 실질적으로 도 9에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 하기와 대략적으로 동일한 결정 파라미터를 가지는 150K 에서 단일 결정 X-선 결정 분석을 나타내는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 결정성 동질이상체.
파라미터 I형 스페이스 그룹 P21/c(No. 14) 셀 크기a(Å)b(Å)c(Å)β(°) 11.1896(9)6.9236(5)20.986(2)99.089(3) 부피(Å3) 1605.4(4) Z(분자/단위 셀) 4 밀도(g/cm3) 1.300 - N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드의 결정성 동질이상체 III형.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 8.0 및 16.2 ± 0.2°2θ에서 2θ도로 나타내는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 33항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 8.0, 11.2, 16.2, 17.1, 17.6, 24.3 및 25.1 ± 0.2°2θ에서 2θ도로 나타내는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 34항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 실질적으로 도 11에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 12.1 및 12.4±0.2ppm에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 화학 이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 22.8 및 25.8±0.2ppm에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 화학 이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 13.7ppm의13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼에서 최저 ppm 피크 및 다른 피크 간의 차이를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 171.6±0.2ppm에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 화학 이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 39항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 12.1, 12.4, 22.8, 25.8, 44.1, 45.5, 79.0, 81.1, 111.0, 113.4, 131.4, 143.3, 145.7, 149.0, 150.1, 153.0, 155.5 및 171.6±0.2ppm에서13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼의 화학 이동을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 159.5ppm의13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼에서 최저 ppm 피크 및 다른 피크 간의 차이를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 41항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 약 0.3, 10.7, 13.7, 32.0, 33.4, 66.9, 69.0, 98.9, 101.3, 119.3, 131.2, 133.6, 136.9, 138.0, 140.9, 143.4 및 159.5ppm의13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼에서 δ값을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 실질적으로 도 11에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 제 18항에 있어서,상기 결정성 동질이상체는 실질적으로 도 12에 도시된 것과 같은13C 고상 핵자기 공명 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 동질이상체.
- 치료적 유효량의 잘레플론 무수 결정성 동질이상체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
- 제 45항에 있어서,상기 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물 중 잘레플론 총 100 중량% 기준으로 잘레플론 I형을 약 90 중량% 이상 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 46항에 있어서,상기 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물 중 잘레플론 총 100 중량% 기준으로 잘레플론 I형을 약 95 중량% 이상 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 치료적 유효량의 잘레플론 수화물 결정성 동질이상체 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
- 제 48항에 있어서,상기 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물 중 잘레플론 총 100 중량% 기준으로 잘레플론 II형을 약 90 중량% 이상 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 49항에 있어서,상기 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물 중 잘레플론 총 100 중량% 기준으로 잘레플론 II형을 약 95 중량% 이상 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제 48항에 있어서,상기 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물 중 잘레플론 총 100 중량% 기준으로 잘레플론 III형을 약 90 중량% 이상 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는약제학적 조성물.
- 제 51항에 있어서,상기 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물 중 잘레플론 총 100 중량% 기준으로 잘레플론 III형을 약 95 중량% 이상 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 잘레플론 I형, II형 또는 III형 또는 이의 혼합물을 항-불안 유효량으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 이를 필요로 하는 동물의 불안 치료 방법.
- 잘레플론 I형, II형 또는 III형 또는 이의 혼합물을 항-간질 유효량으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 이를 필요로 하는 동물의 간질 치료 방법.
- 잘레플론 I형, II형 또는 III형 또는 이의 혼합물을 진정-최면 유효량으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 이를 필요로 하는 동물의 진정-최면 효과 유도 방법.
- 잘레플론 I형, II형 또는 III형 또는 이의 혼합물을 골격근 이완 유효량으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 이를 필요로 하는 동물의 골격근 이완 유도 방법.
- (i) 잘레플론 비-수성 용액을 제공하고;(ii) 상기 용액을 약 40℃ 이상으로 가열하고; 및(iii) 상기 용액을 냉각시키는 것을 포함하여 이루어지는 잘레플론 I형의 제조 방법.
- (i) 잘레플론 비-수성 용액을 제공하고; 및(ii) 상기 용액 중의 용매를 증발시켜 잘레플론 I형을 얻는 것을 포함하여 이루어지는 잘레플론 I형의 제조 방법.
- 잘레플론 II형 및 III형 중 하나 이상을 유효 온도에서 가열하여 잘레플론 I형을 얻는 것을 포함하여 이루어지는 잘레플론 I형의 제조 방법.
- (i) 비-수성 용매 중에 잘레플론을 용해시켜 용액을 제조하고; 및(ii) 상기 용액에 물을 첨가하는 것을 포함하여 이루어지는 잘레플론 II형의 제조 방법.
- (i) 수성 용매 중에 용해된 잘레플론 함유 용액을 제공하고; 및(ii) 상기 용매를 증발시키는 것을 포함하여 이루어지는 잘레플론 II형의 제조 방법.
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