CN102816163A - 扎来普隆的新晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了扎来普隆的一种新晶型及其制备方法，该晶型为无结晶水形式，以2θ（度）表示的X射线粉末衍射图样，在5.5，8.4，9.3，11.1，14.6，17.1，17.8，20.5，23.5，26.8，30.0，31.9，35.0，35.6，40.0，45.6，50.1，52.8具有特征峰。本发明还公开了制备该扎来普隆新晶型的方法，包括在搅拌下用混合溶剂将扎来普隆溶解，静置，室温减压蒸馏除去混合溶剂，析出扎来普隆晶体。本发明的晶体具有良好的再现性，制备方法简单，解决了现有扎来普隆在推广使用使用中疗效不佳，药效不稳定的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及扎来普隆(zaleplon)(N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺)一种新晶型及其制备方法。
背景技术
扎来普隆是化合物(N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺)的化学名，结构如下所示：
扎来普隆属于最新一代非依赖的安眠药，且在神经系统疾病的临床使用范围越来越广泛，包括抗焦虑、抗抑郁等治疗其他神经紊乱性疾病的应用都取得了显著的成果。但在国内临床推广和使用中常常发现其疗效不佳，药效不稳定甚至无效。后经过调研，已经证实该药具有显著的多晶型现象，这一技术难题和壁垒，严重影响了该药的临床疗效。由于多晶型研究的困难性极大，至今仍然是困扰国内几乎所有目前已取得该药生产批文的国内企业的重大技术障碍，直接影响了国产扎来普隆的推广应用和生产。
扎来普隆的合成描述于PCT专利WO 2005/023813 A1、U.S.专利Nos.4,626,538和5,714,607，这三篇文献在此引入作为参考。
发明内容
本发明公开了扎来普隆的一种新晶型及其制备方法，以下称这种晶型为Hs1。该晶型Hs1为无结晶水形式并且可用于焦虑和癫痫的治疗及具有诱导镇静催眠效果。
本发明的扎来普隆新晶型具有如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图样，其特征峰(2θ, 以度表示)在5.5，8.4，9.3，11.1，14.6，17.1，17.8，20.5，23.5，26.8，30.0，31.9，35.0，35.6，40.0，45.6，50.1，52.8。
本发明的扎来普隆新晶型的红外特征峰出现在3550.68，3453.05，3059.95，2976.03， 2359.99，2228.57，1260.15，1549.21，1482.74，1401.56，1303.56，1270.50，1222.72，1141.28，1096.74，996.05，800.45cm-1。
本发明的扎来普隆新晶型的熔程为：185-186.5℃
本发明的扎来普隆新晶型具有如附图2所示的DTA-TG图谱。
本发明还提供一种制备扎来普隆新晶型的方法，包括在搅拌下用混合溶剂将扎来普隆溶解，静置，室温减压蒸馏除去混合溶剂，析出扎来普隆晶体。
优选制备扎来普隆新晶型的方法为，将过量的扎来普隆溶于混合溶剂中，然后在搅拌下慢慢加入混合溶剂直到扎来普隆刚好完全溶解，然后再加入已加混合溶剂总量的5%混合溶剂，停止搅拌，静置20分钟后，在真空压为-0.08MPa并且室温下除去混合溶剂，直到扎来普隆Hs1完全析出来。
作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自N,N-二乙基甲酰胺和乙醇，体积比优选1：10；
作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自N,N-二乙基甲酰胺和甲醇，体积比优选1：12；
作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自N,N-二乙基甲酰胺和丙醇，体积比优选1：9；
作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自乳酸甲酯和甲醇，体积比优选1：12；
作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自乳酸甲酯和乙醇，体积比优选1：14；
作为优选方案之一，上述方法中混合溶剂选自乳酸甲酯和丙醇，体积比优选1：10。
附图说明
图1是扎来普隆晶型Hs1的特征X射线粉末衍射（XRPD）图样。
图2是扎来普隆晶型Hs1的差热-热重法（DTA-TG）图样。
具体实施方式
已经研究和发现一种扎来普隆晶型Hs1的6种结晶方法。
制备扎来普隆晶型Hs1的一种方法就是通过减压除去溶解扎来普隆的有机溶剂，并且控制一定的真空压。优选，-0.08MPa真空压除溶剂。例如，可以在有机溶剂中或混合溶剂溶解扎来普隆，然后在室温和-0.08MPa真空压下除去溶剂而形成扎来普隆Hs1。理想的混合溶剂有N,N-二乙基甲酰胺和甲醇、N,N-二乙基甲酰胺和乙醇、N,N-二乙基甲酰胺和丙醇、乳酸甲酯和甲醇、乳酸甲酯和乙醇、乳酸甲酯和丙醇等。
以下对扎来普隆晶型Hs1的具体结晶方法作进一步的说明。
实施例1:扎来普隆晶型Hs1的制备
将过量的扎来普隆溶于N,N-二乙基甲酰胺和甲醇混合溶剂中，然后在搅拌下慢慢加入N,N-二乙基甲酰胺和甲醇混合溶剂直到扎来普隆刚好完全溶解，然后再加入已加混合溶剂总量的5%混合溶剂，停止搅拌，静置20分钟后，在真空压为-0.08MPa并且室温下除去溶剂，直到扎来普隆Hs1完全析出来。
实施例2:扎来普隆晶型Hs1的制备
将过量的扎来普隆溶于N,N-二乙基甲酰胺和乙醇混合溶剂中，然后在搅拌下慢慢加入N,N-二乙基甲酰胺和乙醇混合溶剂直到扎来普隆刚好完全溶解，然后再加入已加混合溶剂总量的5%混合溶剂，停止搅拌，静置20分钟后，在真空压为-0.08MPa并且室温下除去溶剂，直到扎来普隆Hs1完全析出来。
实施例3:扎来普隆晶型Hs1的制备
将过量的扎来普隆溶于N,N-二乙基甲酰胺和丙醇混合溶剂中，然后在搅拌下慢慢加入N,N-二乙基甲酰胺和丙醇混合溶剂直到扎来普隆刚好完全溶解，然后再加入已加混合溶剂总量的5%混合溶剂，停止搅拌，静置20分钟后，在真空压为-0.08MPa并且室温下除去溶剂，直到扎来普隆Hs1完全析出来。
实施例4:扎来普隆晶型Hs1的制备
将过量的扎来普隆溶于乳酸甲酯和甲醇混合溶剂中，然后在搅拌下慢慢加入乳酸甲酯和甲醇混合溶剂直到扎来普隆刚好完全溶解，然后再加入已加混合溶剂总量的5%混合溶剂，停止搅拌，静置20分钟后，在真空压为-0.08MPa并且室温下除去溶剂，直到扎来普隆Hs1完全析出来。
实施例5:扎来普隆晶型Hs1的制备
将过量的扎来普隆溶于乳酸甲酯和乙醇混合溶剂中，然后在搅拌下慢慢加入乳酸甲酯和乙醇混合溶剂直到扎来普隆刚好完全溶解，然后再加入已加混合溶剂总量的5%混合溶剂，停止搅拌，静置20分钟后，在真空压为-0.08MPa并且室温下除去溶剂，直到扎来普隆Hs1完全析出来。
实施例6:扎来普隆晶型Hs1的制备
将过量的扎来普隆溶于乳酸甲酯和丙醇混合溶剂中，然后在搅拌下慢慢加入乳酸甲酯和丙醇混合溶剂直到扎来普隆刚好完全溶解，然后再加入已加混合溶剂总量的5%混合溶剂，停止搅拌，静置20分钟后，在真空压为-0.08MPa并且室温下除去溶剂，直到扎来普隆Hs1完全析出来。
晶型Hs1使用Cu-Ka辐射具有如图1所示的XRPD图样。在下表1中提供晶型Hs1的XPRD图样中横坐标代表2θ（峰位置）， 纵坐标代表谱线强度。
表1
扎来普隆晶型Hs1的衍射线的特征XPRD峰（2θ，以度表示）和相对强度（>10）
| 度2θ | d(??) | I/I0 |
| 9.32 | 11.00 | 100.00 |
| 12.46 | 8.24 | 12.16 |
| 14.58 | 7.05 | 11.59 |
| 16.78 | 6.13 | 10.10 |
| 17.17 | 5.99 | 12.40 |
| 18.81 | 5.47 | 10.25 |
| 19.52 | 5.28 | 47.76 |
| 20.06 | 5.14 | 27.53 |
| 20.51 | 5.02 | 22.89 |
| 21.17 | 4.87 | 13.53 |
| 22.39 | 4.61 | 10.05 |
| 24.74 | 4.17 | 15.09 |
| 28.13 | 3.68 | 21.72 |
| 29.98 | 3.46 | 10.05 |
| 30.81 | 3.37 | 11.95 |
| 31.42 | 3.30 | 12.22 |
| 31.89 | 3.26 | 11.07 |
实施例7：生物活性实验
一、实验材料
（1）扎来普隆晶型Hs1，不溶于水。扎来普隆晶型Hs1用0.05%CMC（羧甲基纤维素钠）液配制成1%浓度混悬液供实验用。地西泮注射液：10mg/2mL，由天津药业焦作有限公司生产，用生理盐水配制成0.05%浓度供用。
（2）动物：昆明种小鼠，体重18~22g，雌雄各半，由四川大学实验动物中心提供，动物使用许可证号：第10号，动物级别：一级。
（3）仪器：XZ-4小鼠自由活动计数器，由中国医学科学院药物研究所生产。电子天平：Sartorius BS210s。
二、实验方法
取健康昆明种小鼠18只，按性别、体重随机分为3组，每组6只，雌雄各半。给药前将各组小鼠分别放置于自发活动记录装置的盒内，使其适应环境5min，然后开始记录时间，观察并记录5min数码管上显示的数字，作为给药前小鼠自发活动次数的对照值。全部小鼠测定完成后，分组给药。阴性组每鼠灌胃给予0.05%CMC 0.4mL/20g，安定组（阳性对照组）以0.05%安定溶液给小鼠腹腔注射0.4mL/20g，其余各组小鼠均按扎来普隆晶型Hs1用0.05%CMC（羧甲基纤维素钠）液配制成的1.0%混悬液给予小鼠灌胃0.4mL/20g。各组各鼠给药一次，给药后35min、45min、50min及60min，同法测定各组小鼠5min的自发活动次数，所得数据用spss.13软件进行统计处理，并比较组间的显著差异。
三、实验结果 见表2
本发明并不限于在此描述的具体实施方案的范围，而且本发明的操作简单，操作的改进对于本领域技术人员是显然的。进一步应该理解的是数值是初步的并且是提供用于描述的。
Claims (8)
1.一种扎来普隆的新晶型，其特征在于，具有如附图1所示的XRPD图谱。
2.如权利要求1所述的扎来普隆的新晶型，其特征在于，红外特征峰出现在3550.68，3453.05，3059.95，2976.03，2359.99，2228.57，1260.15，1549.21，1482.74，1401.56，1303.56，1270.50，1222.72，1141.28，1096.74，996.05，800.45cm-1。
3.如权利要求1或2所述的扎来普隆新晶型，其特征在于，具有如附图2所示的DTA-TG图谱。
4.如权利要求1或2所述的扎来普隆新晶型，其特征在于，所述晶型熔程为185-186.5℃。
5.一种制备如权利要求1-4中任意一项扎来普隆新晶型的方法，包括在搅拌下用混合溶剂将扎来普隆溶解，静置，室温减压蒸馏除去混合溶剂，析出扎来普隆晶体，所述混合溶剂选自：
N，N-二乙基甲酰胺和乙醇；N，N-二乙基甲酰胺和丙醇；乳酸甲酯和甲醇；乳酸甲酯和乙醇或乳酸甲酯和丙醇。
6.如权利要求5所述制备扎来普隆新晶型的方法，其特征在于包括如下步骤：将过量的扎来普隆溶于混合溶剂中，然后在搅拌下慢慢加入混合溶剂直到扎来普隆刚好完全溶解，然后再加入已加混合溶剂总量的5％混合溶剂，停止搅拌，静置20分钟后，在真空压为-0.08MPa并且室温下除去混合溶剂，直到扎来普隆晶体完全析出来。
7.如权利要求1-4中任意一项权利要求所述的扎来普隆新晶型在制备用于治疗焦虑、癫痫或用于诱导镇静催眠的药物中的用途。
8.一种药物组合物，包含如权利要求1-4中任意一项权利要求所述的扎来普隆新晶型及药学上可接受载体。
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