CN108379587A - 一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物及其制备方法和应用，所述联用药物的成分以及各种成分的质量份数包括：VEGF受体抑制剂0.5‑10份和替莫唑胺1份。本发明通过将替莫唑胺和血管生成抑制剂Tivozanib联合应用，药物联用所产生的协同作用大大提高了单独药物作用时对脑胶质瘤的抑制或治疗效果，并且在一定程度上还能够显著降低替莫唑胺的毒副作用；而且，众所周知，癌症的治疗药物昂贵，本发明通过将二者联合起来能够显著提高治疗效果，便可大大降低患者的治疗费用，具有潜在的市场价值和深远的社会意义。

Description

一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物及其制备方法和应用。
背景技术
脑胶质瘤(脑胶质细胞瘤)约占顾内肿瘤的46％，脑胶质瘤占全身恶性肿瘤的1％～3％，是一种浸润性生长肿瘤，与正常脑组织无明显界限，多数不限于一个脑叶，向脑组织外呈指状深入破坏脑组织，偏良性者生长缓慢，病程较长，自出现症状至就诊时间平均两年，恶性者瘤体生长快，病程短，自出现症状到就诊时多数在3个月之内，70-80％多在半年之内。脑胶质瘤是颇内发病率最高的恶性肿瘤，手术难以切除干净，复发率、死亡率高，其中胶质母细胞瘤平均生存期只有10-12个月，手术后辅以放疗、化疗等综合治疗方案可以提高疗效。常规治疗癌症的化疗药物毒性大，复发率高，且大部分不能透过血脑屏障。寻找低毒、高效、廉价且能穿透血脑屏障并可用于治疗脑胶质瘤的药物具有重要价值。
替莫唑胺(Temozolomide)，化学名：3-甲基-4-氧代-8-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪甲酰胺，为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，它是在临床上治疗脑部肿瘤最有效的药物之一，在体内可自发和很快地降解产生活性代谢物MTIC，而产生抗肿瘤作用。它能通过血脑屏障，临床上治疗脑或鞘内瘤和晚期黑色素瘤脑转移，以及成人顽固性多形性成胶质细胞瘤等，其毒副作用小，耐受性好。本品用于治疗：新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联治疗，随后作为辅助治疗；常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤，主要用作成人恶性神经胶质瘤和恶性黑色素瘤的治疗药物。但临床治疗上，替莫唑胺对骨髓、淋巴系统、睾丸和胃肠道有显著的副作用。
Tivozanib(替沃扎尼)，又名AV-951，化学名为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲。Tivozanib是一个新型的口服喹啉脲类衍生物，为特异性的血管内皮生长因子VEGFR诺氨酸激酶抑制剂，对VEGFR-1、-2、-3均具有良好的抑制活性。Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效。2012年AVEO制药公司的Ⅲ期临床通过独立的审核委员会分析试验结果，证实无论患者之前是否接受过系统的抗肿瘤治疗，替沃扎尼治疗组的平均无疾病进展存活期都显著优于索拉非尼对照组。2015年12月，EUSA制药从AVEO公司手中获得了该药物的研发和销售授权，旨在将其开发成为治疗RCC的一线药物。2017年8月28日，欧洲药品管理局批准了Tivozanib的上市申请，用于一线治疗成人肾细胞癌(RCC)，主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。因此，被EMA认定为治疗肾细胞癌的罕见病药物，据预测，该药上市后必将成为重磅炸弹药物。目前该药物还没有上市，因此，该药物上市后将会产生具有巨大的社会效益和经济效益。
近年来，研究者提出了新的肿瘤药物治疗策略，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地杀死肿瘤细胞。与仅作用于肿瘤细胞增殖的化疗药物不同，通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用：使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。
然而，抗肿瘤血管生成治疗在其他肿瘤的临床研究中结果极佳，但在胶质瘤治疗方面的效果不甚满意；包括贝伐单抗阻断VEGF，西仑吉肽抑制整合素，舒尼替尼或西地尼布抑制VEGF受体，伊马替尼或达沙替尼抑制PDGFR，恩扎妥林(Enzastaurin)抑制蛋白激酶C和雷帕霉素、依维莫司或替西罗莫司抑制mTOR，目前对这种现象不能很好地解释。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物及其制备方法和应用，以克服现有技术中提到的不足。本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物，所述联用药物的成分以及各种成分的质量份数包括：VEGF受体抑制剂0.5-10份和替莫唑胺1份。
进一步地，所述VEGF受体抑制剂为Tivozanib。
进一步地，所述Tivozanib和替莫唑胺的质量比为(0.8～3):1。
一种所述的高效抑制脑胶质瘤的联用药物的制备方法，所述联用药物的成分以及各种成分的质量份数包括：VEGF受体抑制剂0.5-10份和替莫唑胺1份；该联用药物的制备方法为：按配方比例将VEGF受体抑制剂和替莫唑胺混合得到联用药物。
进一步地，所述制备方法为：将VEGF受体抑制剂和替莫唑胺溶解于有机溶剂中，充分溶解，然后再将有机溶剂除去。
进一步地，所述有机溶剂包括但不限于以下溶剂中的至少一种：乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三氯甲烷和二氯甲烷。
进一步地，所述Tivozanib和替莫唑胺的质量比为(0.8～3):1。
进一步地，所述联合用药的剂型为口服剂，所述口服剂包括但不限于以下种类：胶囊和片剂。
进一步地，所述VEGF受体抑制剂为Tivozanib。
一种联用药物在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物及其制备方法和应用，通过将替莫唑胺和血管生成抑制剂Tivozanib联合应用，产生了协同作用，其作用机制还需要进一步研究。总之，替莫唑胺和Tivozanib协同作用大大提高了单独作用时对脑胶质瘤的抑制或治疗效果，并且在一定程度上还能够显著降低替莫唑胺的毒副作用；而且，众所周知，癌症的治疗药物昂贵，本发明通过将二者联合起来能够显著提高治疗效果，便可大大降低患者的治疗费用，具有潜在的市场价值和深远的社会意义。
具体实施方式
下面以具体实验案例为例来说明具体实施方式，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物，所述联用药物的成分以及各种成分的质量比为：VEGF受体抑制剂和替莫唑胺(0.5-10):1，如0.5:1、1:1、2:1、3:1、5:1、7:1、8:1、10:1，优选(0.8～3):1，如1:1。
优选地，所述VEGF受体抑制剂为Tivozanib。
实施例2
一种所述的高效抑制脑胶质瘤的联用药物的制备方法，该联用药物的制备方法为：按实施例1中的配方比例将VEGF受体抑制剂和替莫唑胺混合得到联用药物，如二者均为固体粉末的话，按比例将两个药物粉末混合均匀，然后按照新药的规格进行重新制作剂型；让二者充分混合提升治疗效果。
更优选的实施方案，制备方法可为：将VEGF受体抑制剂和替莫唑胺均溶解于有机溶剂中，充分溶解，然后再将有机溶剂除去，可用减压蒸馏的方式除去，温度需要根据不同溶剂的沸点而定。则通过溶解再去溶解则可使两个药物分子之间的融合度更高，作用效果也更好，从而使得其治疗效果更好。
上述的VEGF受体抑制剂优选为Tivozanib。
上述的有机溶剂包括但不限于以下溶剂中的至少一种：乙醇、甲醇、乙酸、丙酮、乙酸乙酯、DMF、苯、甲苯、氯仿和二氯甲烷。
实施例3
实施例1或2中的联合用药可制成口服剂剂型或注射剂，若为口服剂，则包括但不限于以下种类：胶囊、片剂、冲剂和口服液。该联合用药能够大大提高治疗脑胶质瘤的效果。
实施例4
分别将Tivozanib和替莫唑胺的质量比为1:1和5:1作为实验组1和实验组2，以普通纯净水作为对比组。
实验对象：健康昆明小鼠9只，每组3只，平均体重22±2g，受试动物经体检合格。
一、将实验小鼠的腹部均剃毛，每只小鼠含有两个约1cm2的皮肤裸露处，分别将对比组、实验组1和实验组2涂抹在小鼠皮肤裸露处，每天涂抹7次，3天后均没有发现任何过敏或中毒现象，皮肤颜色基本没变，且小鼠的活力没变，具体参见表1。
表1涂抹抗癌制剂后的情况
腹部皮肤 小鼠活力
实验组1 无过敏，颜色无变化 无变化
实验组2 无过敏，颜色无变化 无变化
对比组 无过敏，颜色无变化 无变化
二、将对比组灌服纯净水，分别将实验组1和实验组2按每次3mL，每天3次灌服小鼠，连续观察10天，称其体重、观察活力情况，结果发现，体重和活力基本无变化，具体参见表2。
表2灌服抗癌制剂后的情况
体重变化 小鼠活力
实验组1 基本无变化 无变化
实验组2 基本无变化 无变化
对比组 基本无变化 无变化
其中，体重基本无变化指的是均在正常生长差异范围内。
实施例5：测定Tivozanib(替沃扎尼)与替莫唑胺单用与联用对C6脑胶质瘤细胞的抑制作用
实验试剂：RPMI 1640培养基购自美国GIBC0公司；胎牛血清购自美国GIBCO公司，噻唑蓝(MTT)和DMS0均购自美国SIGMA公司。
主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Forma公司)；酶标仪(美国Bio-Rad公司)；无菌操作台(美国Forma公司)。
细胞株及细胞培养：SD大鼠脑胶质瘤细胞株C6用含10％胎牛血清的RPMI1640细胞培养基于37℃，5％CO2恒温培养箱中常规培养。
实验药物：Tivozanib(武汉迈德森医药科技股份有限公司提供)：10mg，替莫唑胺(江苏天士力帝益药业有限公司)：10mg。
试验方法：四甲基偶氮唑盐法(MTT法)
C6细胞，调整细胞悬液为1×105个/ml。取三个96孔板，在细胞板的外周各孔均加入200μl的生理盐水，其它各孔每孔用移液器加入细胞浓度为1×105个/ml的细胞悬液200μl，使每孔细胞数2.0×104个，其中设置空白对照组1个包括6个复孔、实验组9个。在此后的实验中，Tivozanib和替莫唑胺单独使用药物组依次用于加入不同浓度的相应的药液(2.0、1.0、0.5、0.25、0.125、0.063μg/ml)，Tivozanib与替莫唑胺联合用药物组依次用于加入同等剂量的混合药液(1.0+1.0、0.5+0.5、0.25+0.25、0.125+0.125、0.063+0.063、0.036+0.036μg/ml)，每个浓度的药物组均设6个复孔，置37℃、5％CO2培养箱中培养24h；取出96孔板，用移液器小也吸去上清液，实验组每孔分别加入用完全培养液配制的相应浓度的药物溶液200μl，每个浓度6个复孔。空白对照组加200μl的完全培养液，置37℃、5％CO2培养箱中分别培养24h、48h、72h：称取10mg MTT溶于2ml PBS中，过滤，取滤液2ml与15ml完全培养基混匀；取出已培养到相应时间的培养板，用注射器吸干孔内的液体，每孔加入200μl MTT溶液，放入培养箱内继续赔育化，去除MTT，每孔加入200μl DMSO，暗处振荡30min，450型ELISA-Reader酶标仪(Bio-Rad公司)检测吸光度，Tivozanib的检测波长为254nm，替莫唑胺的检测波长为490nm。以对照组细胞活力为100％，按公式计算不同浓度药物对C6细胞增殖的抑制率；细胞抑制率(％)＝(1-药物组吸光度/对照组吸光度)×100％。
实验结果：替莫唑胺单独用药比Tivozanib单独用药对C6细胞的抑制率高；两种联合用药时，对C6细胞的抑制率比单独用药有显著性提高，而且随着药物浓度增加对细胞抑制率也增加，见表3。
表3不同浓度的药物单用及联合用药对脑胶质瘤细胞的抑制率(％)
实施例6：Tivozanib与替莫唑胺联用对大鼠C6原位脑胶质瘤协同抑制作用的研究
实验动物：成年SD大鼠，体重250±30g，48只，雄性(由武汉大学动物实验中心提供，批准文号：SCXK(鄂)2016-1996)。
实验仪器：无菌操作台(美国Forma公司购买)；脑部立体定位仪(深圳市瑞沃德生命科技有限公司购买)。
实验药物：Tivozanib(武汉迈德森医药科技股份有限公司提供)，30mg；替莫唑胺：(江苏天士力帝益药业有限公司购买)，30mg。
实验方法：
SD大鼠原位C6脑胶质瘤模型：取成年SD大鼠，体重250±30g，48只，雄性，随机分为4组，即对照组(生理盐水组)、单用Tivozanib组、单用替莫唑胺组、Tivozanib与替莫唑胺联用组，每组12只。10％戊己比妥那腹腔注射麻醉(0.2ml/100g体重)；将麻醉后的大鼠头部固定在脑立体定向仪上，常规备皮，消毒，铺巾；内舰连线与头部正中矢状面交点向后纵向切开头皮约1cm，分离暴露颇骨。以牙科电钻(转速2000r/min)在颇骨上钻一小孔，注射位点为冠状缝前1mm，中线右旁开3mm，深5mm；用微量注射器实验组抽取C6细胞悬液10μl(1×106)而对照组抽取同体积的0.9％生理盐水，注射速度为2.5μl/min，共注射5min，注射完毕后留针5-6min，缓慢拔针。骨孔用明胶海绵填充后，骨蜡封闭。
实验给药及实验：对照组(生理盐水0.4ml/20g/日)、Tivozanib单用组(2.0mg/kg/日)、替莫唑胺单用组(2.0mg/kg/日)及Tivozanib与替莫唑胺联用组(等剂量联用)。各组于接种后的第10天解剖，按大鼠的表面接种穿刺点做冠状切口，按垂直和水平方向测量肿瘤大小，肿瘤体积＝a2bΠ/6(a为肿瘤的短径，b为肿瘤的长径)。肿瘤生长的抑制率＝[(对照组肿瘤平均体积-实验组肿瘤平均体积/对照组肿瘤平均体积)×100％来表示。
采用统计学分析软件SPSS13.0进行统计学分析，观察各组之间肿瘤体积及血管内皮生长因子(VEGF)阳性表达率有无统计学差异。
实验结果：
1、两药单用与联用对SD大鼠肿瘤体积的影响
按大鼠的表面接种穿刺点做冠状切口，按垂直和水平方向测量肿瘤大小，按照公式计算肿瘤体积及各用药组的抑瘤率，得到各组肿瘤体积大小，见表4。实验结果提示，对照组肿瘤体积与Tivozanib单用组、替莫唑胺单用组及Tivozanib与替莫唑胺联用组比较，均有统计学差异(**P<0.01，***P<0.0011)。两药联用组肿瘤体积非常显著性比对照组肿瘤体积小，而且与Tivozanib和替莫唑胺单用组有显著性差异。
表4各组肿瘤体积
注：与对照组比较：**P<0.01，***P<0.001
2、两药单用与联合用药对SD大鼠原位C6脑胶质瘤的抑制作用
表5结果分析显示：Tivozanib单用组、替莫唑胺单用组、Tivozanib与替莫唑胺联用组均对SD大鼠原位C6脑胶质瘤有一定的抑制作用，而且比较Tivozanib单用组和替莫唑胺单用组，Tivozanib与替莫唑胺联用组对SD大鼠原位C6脑胶质瘤的抑制作用有显著性差异性。
表5各实验组对SD大鼠原位C6脑胶质瘤的抑瘤率(％)
注：与Tivozanib单用组和替莫唑胺单用组比较(**P<0.01)
本申请人将Tivozanib与替莫唑胺联合使用，结果发现其对脑胶质瘤细胞和SD大鼠原位C6脑胶质瘤均有较好的抑制作用，抑制率均大于92％，并且其抑制作用对比药物分别单独使用有显著性差异，由此可说明，将Tivozanib与替莫唑胺联合使用具有明显的协同增效作用。
实施例7
在患者及其家属同意的情况下，为13名脑胶质瘤患者服用本发明中的联用药物；并为另外9名脑胶质瘤患者服用替莫唑胺，服用剂量一致，连续服用30天。患者反馈，结果汇总如表6所示。
表6患者的症状
由该实施例可知，本发明的联用药物在很大程度上抑制了替莫唑胺的副作用，因此，联用药物具有降低替莫唑胺药物毒副作用的作用。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种高效抑制脑胶质瘤的联用药物，其特征在于：所述联用药物的成分以及各种成分的质量份数包括：VEGF受体抑制剂0.5-10份和替莫唑胺1份。
2.根据权利要求1所述的高效抑制脑胶质瘤的联用药物，其特征在于：所述VEGF受体抑制剂为Tivozanib。
3.根据权利要求2所述的高效抑制脑胶质瘤的联用药物，其特征在于：所述Tivozanib和替莫唑胺的质量比为(0.8～3):1。
4.一种所述的高效抑制脑胶质瘤的联用药物的制备方法，其特征在于，所述联用药物的成分以及各种成分的质量份数包括：VEGF受体抑制剂0.5-10份和替莫唑胺1份；该联用药物的制备方法为：按配方比例将VEGF受体抑制剂和替莫唑胺混合得到联用药物。
5.根据权利要求4所述的高效抑制脑胶质瘤的联用药物的制备方法，其特征在于：所述制备方法为：将VEGF受体抑制剂和替莫唑胺溶解于有机溶剂中，充分溶解，然后再将有机溶剂除去。
6.根据权利要求5所述的高效抑制脑胶质瘤的联用药物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括但不限于以下溶剂中的至少一种：：乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、NMP、三氯甲烷和二氯甲烷。
7.根据权利要求4所述的高效抑制脑胶质瘤的联用药物的制备方法，其特征在于：所述Tivozanib和替莫唑胺的质量比为(0.8～3):1。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的高效抑制脑胶质瘤的联用药物的制备方法，其特征在于：所述联合用药的剂型为口服剂，所述口服剂包括胶囊或片剂。
9.根据权利要求4-7中任一项所述的高效抑制脑胶质瘤的联用药物的制备方法，其特征在于所述VEGF受体抑制剂为Tivozanib。
10.一种联用药物在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用。
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